FISIOPATOLOGIA DE PREDIABETES Ele Ferrannini, MD, Amalia Gastaldelli, PhD , Patricia Iozzo, MD

TRADUCIDO POR: Mara Estefani Laura Aguilar Palabras claves: -Prediabetes -Resistencia a la insulina -Disfuncion de clulas beta -Disglicemia -Hiperinsulinemia

Cualquiera que sea la definicin de prediabetes puede ser, en la actualidad o en el futuro, su fisiopatologa es una extensin directa de la fisiologa del control de la glucosa. De hecho, toda la evidencia indica que la progresin de la diabetes se produce a lo largo de la continuidad, no necesariamente lineal con el tiempo, de la concentracin de la glucosa y los mecanismos; los umbrales de glucosa en plasma, por otra parte, son construcciones clnicas prcticas, generalmente utilizados para el diagnstico y el tratamiento. Por lo tanto, es apropiado, y equivalente, para describir la fisiopatologa de la prediabetes, tanto en trminos de los continuos cambios en los parmetros de glucosa y como los cambios en la categora de tolerancia a la glucosa. El sistema de la glucosa es altamente homeosttico, balancendose en las concentraciones de glucosa en plasma rara vez superior a 3 mmol / L (54 mg / dl) en las personas normales. En cualquier momento dado, la concentracin de glucosa en plasma representa un equilibrio entre la entrada de la glucosa y de salida de la circulacin a travs de la excrecin o metabolismo celular, la liberacin excesiva o defectuosa de eliminacin (o combinaciones de los dos) resulta en el aumento de los niveles de glucosa. La entrada y salida de la glucosa son objeto de mltiples mecanismos de regulacin, con la insulina y el glucagn principalmente controlando la entrada y salida de insulina correctamente. Por tanto, la fisiopatologa de la prediabetes puede reducirse a las siguientes preguntas: Es la liberacin de glucosa anormal? Si es as, se debe a los cambios en las clulas B o la funcin de clulas A o a la sensibilidad heptica a estas hormonas? Es la utilizacin de glucosa anormal? Si es as, es causada por una disfuncin de las clulas B o cambios en la sensibilidad de los tejidos perifricos a la insulina? Hay relacin entre la liberacin de glucosa y la eliminacin? Un examen preliminar es la nica organizacin del sistema de la insulina / glucagn. Para muchas protenas y las hormonas no proteicas, la accin es modulada por al menos 1, a menudo 2, jerrquica va de retroalimentacin hormonal (por ejemplo, hormona liberadora de corticotropina y la hormona adrenocorticotrpica para el cortisol, la hormona y gonadotropinas para esteroides sexuales liberadora de gonadotropina).En estos casos, la sensibilidad es proporcionada por las concentraciones de hormonas circulantes que actan

sobre los receptores de hormonas especficas localizadas en tejidos diana, as como en la glndula maestra del bucle de realimentacin (por ejemplo, la pituitaria). En el caso de la insulina y el glucagn, no hay gran rel de la pituitaria o del hipotlamo; los tejidos diana controlan la secrecin directamente. Por lo tanto, las concentraciones circulantes de sustratos (principalmente glucosa, sino tambin los aminocidos, los cidos grasos libres [AGL], y los cuerpos cetnicos), que resultan de la accin de la insulina en el metabolismo intermediario en diferentes tejidos, seales de alimentacin de nuevo a la clula b y la clula a. La sensibilidad es proporcionada por receptores de insulina y glucagn en los tejidos diana. Un nivel adicional de regulacin paracrina es en la naturaleza, es decir, receptores de insulina en las clulas B y la A-clula. LIBERACION DE GLUCOSA En circunstancias normales de un corto tiempo(10-14 horas) durante la noche rpido, ms glucosa es producida por el hgado,1 con el rin hace una contribucin marginal2. En el hgado, la glucosa es a la vez sintetizado, en partes aproximadamente iguales de la glucogenolisis y la gluconeognesis3, y se recoge4, de tal manera que lo que se libera finalmente en el torrente sanguneo es la netsum de estos procesos simultneos. Con el uso de glucosa marcada, la cantidad de glucosa liberada en el estado de ayuno (produccin de glucosa endgena, EGP) se puede medir con una precisin aceptable. En los hombres sanos no diabticos y mujeres con tolerancia normal a la glucosa (NGT) y en individuos con cualquier cantidad de glucosa en ayunas (IFG, la glucosa en ayunas entre 110-126 mg / dl [6,11 a 7,00 mmol / L]) y un nivel de glucosa 2 horas menos de 200 mg / dl (<11,1 mmol / l en una prueba de tolerancia oral a la glucosa estndar [SOG]) o deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT, la glucosa en ayunas <126 mg / dl [<7,0 mmol / l]) y un nivel de glucosa de 2 horas entre 140 y 199 mg / dl (7.8 a 11.1 mmol / L), EGP es directa y linealmente relacionada con la masa libre de grasa y la glucosa plasmtica en ayunas (FPG) concentracin (FIGURA 01).

FIGURA 1: Relacin entre EGP y concentracin de masa libre de grasa (superior) y concentracin FPG (abajo). Los valores medios de las personas con IFG / IGT cada a la derecha de los individuos con TNG, pero en la misma lnea de regresin. Estas relaciones tienen importantes implicaciones. En primer lugar, EGP parece estar orientada a la masa de los tejidos metablicamente activos: cuanto mayor sea la masa, el EGP ser superior. Lo que impulsa esta asociacin no se conoce. Es posible que, a medida que aumenta la masa libre de grasa en paralelo con la masa grasa (por ejemplo, durante las fases de aumento de peso, el consumo de glucosa aumenta proporcionalmente y mnimamente), reducciones crnicas en los niveles de glucosa en la sangre sealan el hgado para acelerar la liberacin de glucosa por autorregulacin5; otros factores metablicos, por ejemplo, cidos grasos libres circulantes, pueden estar en el trabajo (vase ms adelante). En segundo lugar, como individuos con IFG / IGT con frecuencia tienen mayor ndice de masa corporal (IMC, calculado como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado) que los con NGT (28,4 frente a 25,8 kg/m2, p <0,001, para los sujetos en la FIGURA 1) y la masa libre de grasa por lo tanto mayor como parte de su fenotipo (ver seccin anterior), el EGP tiende a ser mayor, sobre todo en personas con IFG. Como consecuencia de ello, expresando EGP en unidades (mmol / min) normalizado de masa libre de grasa elimina las diferencias entre los grupos (15.7 vs 16.2 mmol.min-1 .kgffm-1, P 5 .67). En tercer lugar, si los cambios adaptativos en EGP eran perfectas, FPG sera idntica en personas con IFG / IGT y en los individuos con NGT. Como este no es el caso de la glucemia en ayunas es significativamente, aunque ligeramente, mayor en los individuos con IFG/IGT que en los individuos con NGT (97 frente a 90 mg / dl [5,4 vs 5,0 mmol / l], P <0,0001)-la respuesta EGP es desadaptativa. La razn para esta respuesta es resistencia a la insulina. De hecho, en condiciones de ayuno las concentraciones de insulina en plasma son significativamente ms altas en los individuos con IFG/IGT que en los individuos con NGT (9 frente a 6 mU / ml (55 frente a 36 pmol / l), P <0,0001), lo que indica que la capacidad de la hormona para restringir EGP se deteriora. Al utilizar el producto de EGP (normalizada por kilogramo de masa libre de grasa) y la insulina en ayunas, un ndice emprico que se ha denominado ndice de resistencia a la insulina y utilizado en varios estudios6, uno ahora encuentra una relativamente fuerte relacin general entre la produccin de glucosa y la glucemia en ayunas (independiente de la masa corporal), por el que el grupo con IFG / IGT se separan claramente de que con NGT (895 vs 574 mmol.min-1 -1 .kgffm pM, P<.001) (FIGURA 2). Una vez que la diabetes se manifiesta se produce, nuevos aumentos de EGP, incluso en trminos absolutos, sobre todo en pacientes mal controlados7,8. Durante la absorcin de una carga de glucosa o una comida mixta, EGP se suprime sustancialmente en individuos con NGT,9 significativamente menor en los pacientes con diabetes.10 La situacin en la prediabetes es intermedio en el que se suprime EGP a los niveles absolutos normales, pero a concentraciones de insulina en plasma ms altas que prevalecen; clculo de un ndice de resistencia a la insulina heptica en estas circunstancias indica un deterioro en la capacidad de una respuesta de insulina estimulada adecuadamente para bloquear la produccin de glucosa posprandial . En pacientes con diabetes, los niveles circulantes de glucagn no estn suficientemente inhibidos por la hiperglucemia y la hiperinsulinemia que siguen la glucosa o la ingesta de alimentos que, de hecho, pueden aumentar paradjicamente11,12. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que los niveles elevados de glucagn en ayunas se asocian de forma independiente con la resistencia a la insulina en los individuos no diabticos13. Este hallazgo puede ser interpretado como evidencia de que la clula-a, que est ricamente equipado con receptores de insulina, es menos sensible a la influencia inhibidora de la hormona en estados de resistencia generalizada a la insulina tales como la prediabetes14.

FIGURA 2: Relacin entre la resistencia heptica a la insulina (IR) de ndice (calculado como el producto de EGP y la insulina plasmtica en ayunas a partir de los datos en la FIG 1) y concentracin de FPG. La sensibilidad heptica a glucagn, por otra parte, se ha informado de que se conserva en los pacientes con diabetes tipo 2 y, presumiblemente, es intacta similarmente en la prediabetes, aunque la contribucin relativa de la glucogenolisis y la gluconeognesis a EGP puede ser desplazado en favor de esta ltima como una fuente de glucosa circulante15. Con respecto a la captacin de glucosa, el hgado toma la glucosa circulante (al igual que el intestino), pero su contribucin a la disposicin general de la glucosa, segn la evaluacin de la tcnica de cateterizacin de la vena heptica y, ms recientemente, la tomografa por emisin de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (18 FDG -PET)16 es limitada en humanos. Aunque sensibles a la insulina17, el hgado responde principalmente a la hiperglucemia por un efecto de accin de masas4, 18. Los estudios que utilizan 18 FDG-PET han demostrado que la insulina mediada por la captacin de glucosa por el hgado se ve afectada en pacientes con diabetes tipo 2, en proporcin con la gravedad de la hiperglucemia19; presumiblemente, en menor grado de deterioro est presente en la prediabetes, aunque esto no se ha determinado directamente en estos pacientes. En contraste con la glucosa, el hgado extrae 2 a 3 veces ms FFA circulantes 20(especialmente cidos grasos libres de cadena ms corta) que el msculo en reposo (tal como se mide por el PET [tomografa por emisin de positrones] y cido 18F-6-tiaheptadecanoico21). Aunque en el hgado la absorcin de cidos grasos libres se reduce ligeramente en pacientes con intolerancia a la glucosa22, la oxidacin heptica de este sustrato se incrementa en los pacientes obesos23. Dado que los individuos prediabticos son a menudo con sobrepeso u obesidad, es mayor la oxidacin de la grasa del hgado probablemente otra caracterstica metablica de prediabetes. FFAs no contribuyen neta de carbono a la sntesis de glucosa de novo, pero su oxidacin estimula la actividad de las enzimas gluconeognicas clave (piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, glucosa-6-fosfatasa)24, as como proporciona la energa para el proceso. Adems, FFA inhibir la gluclisis hgado, completando de este modo un ciclo de competicin por el sustrato intraheptica anloga a la descrita por Randle en el msculo esqueltico aislado25. La prediccin de que una disponibilidad aumentada de los resultados de FFA en una reduccin en la absorcin de glucosa en el hgado tiene de hecho ha sido verificada en los estudios de PET utilizando una infusin de lpidos exgenos para aumentar la entrega de FFA en el hgado26, 27. En resumen, en el hgado de los pacientes prediabticos, la resistencia a la insulina se manifiesta como una disminucin de la capacidad de la insulina para impedir la liberacin de glucosa, especialmente de la gluconeognesis, y para estimular la captacin de glucosa28.

Mejorada del flujo de FFA, la captacin, la oxidacin y compiten con la gluclisis y estimulan la gluconeognesis, lo que aade un componente puramente metablica a los defectos celulares en accin de la insulina29. En los ltimos aos, se ha hecho evidente que la distribucin de grasa corporal es un factor adicional en el control de EGP (y, en general, de la funcin heptica). Independiente de la masa total de grasa corporal, la acumulacin de tejido adiposo dentro de la regin visceral / abdominal y el hgado est asociada con una acentuacin de resistencia a la insulina de la gluconeognesis. Los cambios inflamatorios en los depsitos adiposos y la consiguiente liberacin de citoquinas inflamatorias son posibles mecanismos para este efecto30. ELIMINACION DE GLUCOSA Cuando se evalu por la tcnica de clamp euglucmico (y se expresa como la cantidad total de glucosa utilizado normalizada por la masa libre de grasa, as como las concentraciones de insulina abrazadera de estado estable [M / I]), la sensibilidad a la insulina se encuentra en situacin irregular progresivamente de NGT IFG a IGT a diabetes tipo 2 manifiesta (FIGURA 3). Para destacar el carcter continuo de la relacin entre la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa, la FIGURA 4 muestra la regresin de la concentracin de glucosa plasmtica a las 2 horas M / I en la PTOG ajustado por sexo, edad, y el IMC; todo lo dems igual, M / I se reduce en aproximadamente 11 unidades por cada aumento mmol / L en 2horas las concentraciones de glucosa en plasma.

FIGURA 3: Sensibilidad a la insulina (como diagramas de caja de la M / I) en los individuos con NGT, alteracin de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 (DM2). Por lo tanto, la resistencia perifrica a la insulina es una caracterstica metablica central de la prediabetes independientes de factores, tales como el gnero, la edad, y la obesidad, que a su vez afectan a la accin de insulina. Incluso dentro del mbito de la NGT, los individuos con incrementos ms altos de glucosa durante una prueba dinmica estndar tal como el OGTT son ms resistentes a la insulina que aquellos cuyos excursiones de glucosa son ms bajos. El origen tnico puede contribuir a la resistencia a la insulina independiente de tolerancia a la glucosa y otros determinantes. En un estudio con la tcnica de fijacin de la insulina, los mexicano-americanos demostraron ser ms resistentes a la insulina que los blancos no hispanos, sin importar si estaban con NGT, intolerancia a la glucosa o diabetes31.

Con respecto a los tejidos responsables de la alteracin de la captacin de glucosa mediada por la insulina, el msculo esqueltico domina, ya que normalmente representa aproximadamente el 40% del peso corporal32. Sin embargo, el tejido adiposo hace una contribucin significativa al conjunto de eliminacin de la glucosa del cuerpo, como se ha demostrado por un estudio de 18 FDG-TEP33, especialmente en un fenotipo de exceso de peso como el individuo prediabtico. Por otra parte, en el adipocito, la resistencia a la insulina de la captacin de glucosa limita la disponibilidad de a-glicerofosfato, que es necesaria para FFA reesterificacin, lo que resulta en exceso de liberacin neta de FFA en el torrente sanguneo. A su vez, la entrega aumentada de cidos grasos libres a los tejidos diana de insulina hace que su absorcin preferencial sobre la de la glucosa circulante, realizando as el ciclo de Randle clsica26.

FIGURA 4: Asociacin recproca entre la sensibilidad a la insulina (como el M/I) y concentracin de glucosa en plasma 2 horas en una OGTT estndar. De hecho, estudios que combinan calorimetra indirecta con la tcnica de la pinza han demostrado que las tasas de oxidacin de lpidos se incrementan y las tasas de oxidacin de la glucosa se disminuy correspondientemente en individuos resistentes a la insulina tanto en el estado de ayuno y durante insulinizacin (clamp o OGTT)34, un fenmeno que ha sido ms tarde llamado inflexibilidad metablica.35 En el corazn, este cambio crnica en uso sustrato impone un uso preferencial de los cidos grasos libres, que son ms oxgeno costosa que la glucosa como combustible, 36una demanda que puede ser indeseable bajo condiciones de isquemia37. Otra consecuencia de la resistencia a la insulina en la oxidacin de la glucosa es un aumento en la acumulacin de lactato en la circulacin, un sello distintivo de la isquemia, y la reduccin de la acumulacin de glucgeno34. Es de destacar que la resistencia perifrica a la insulina se ve influida por la distribucin de grasa en la misma direccin negativa como resistencia a la insulina heptica. Por lo tanto, no es sorprendente que las resistencias perifrica a la insulina heptica y33, cuando se expresan en unidades apropiadas, se encuentran para ser cuantitativamente relacionados entre s (FIGURA

5), como es tambin el caso entre los msculos esquelticos y el infarto. IFG e IGT difieren en cierta medida de la gravedad relativa de la heptica frente a la sensibilidad perifrica a la insulina, de la sensibilidad heptica a la insulina es peor en IFG36, la sensibilidad perifrica a la insulina en IGT. Sin embargo, esta distincin es ms bien tenue porque IFG se asocia con intolerancia a la glucosa en ms de 60% de los casos38; IFG aislada es rara en la poblacin y tiene poco riesgo atribuible oblacin para la diabetes39. FUNCION DE LAS CELULAS B Las concentraciones plasmticas de glucosa aumentan mnimamente incluso en la presencia de una profunda resistencia a la insulina, siempre y cuando la respuesta de las clulas B sea adecuada; la hiperglucemia que define la prediabetes se produce cuando algn aspecto crtico de la funcin de las clulas B se vuelve defectuoso. La respuesta adaptativa de las clulas B normales de resistencia a la insulina es una regulacin al alza de su punto de ajuste: en cada uno de concentracin de glucosa en plasma absolutos tasas de secrecin de insulina, tanto en el estado de ayuno y durante un OGTT, son ms altos en los individuos resistentes a la insulina que en sensible a la insulina individuos. En los individuos prediabticos, la relacin entre la secrecin de insulina y la sensibilidad a la insulina es una funcin curvilnea similar a la de los individuos con NGT, slo desplazado hacia arriba como resultado de sus niveles de glucosa en plasma ms altas (FIGURA 6).

FIGURA 5: Registro grfico de la relacin entre la resistencia heptica a la insulina (IR) la sensibilidad a la insulina y el ndice (como el M / I) de los sujetos en la FIGURA 1. Los niveles altos de glucosa en plasma, por lo tanto, no se explican por una deficiencia en la cantidad absoluta de insulina secretada. La causa de la hiperglucemia es la disminucin de la capacidad de la clula B para responder al aumento de los niveles de glucosa en una manera oportuna durante la estimulacin, el cual se muestra claramente al trazar las tasas de secrecin de insulina en contra de los niveles de glucosa concomitantes: para cada incremento en la concentracin de glucosa durante una insulina OGTT la secrecin es menor en los estados prediabticos que en los estados NGT (FIGURA 7). Anlogo al concepto de resistencia a la insulina, la pendiente de la relacin entre la secrecin de insulina y la concentracin de glucosa

es una expresin de b-celular sensibilidad a la glucosa40. Una vez ms, el mecanismo representa un continuo, desde NGT a la diabetes a travs de la prediabetes41. Este aspecto dinmico de la funcin de las clulas b es crucial por 2 razones: (1) es en gran medida independiente de la sensibilidad a la insulina y (2) que est estrechamente vinculado con la tolerancia a la glucosa (FIGURA 8)42.

FIGURA 6: Relacin entre la produccin total de la insulina sobre las 2 horas despus de la ingestin de glucosa y la sensibilidad a la insulina (como el M / I).

FIGURA 7: Las tasas de secrecin de insulina en contra de las concentraciones de glucosa en plasma concomitantes durante un OGTT estndar. Si numricamente no relacionados, los dos principales defectos fisiopatolgicos responsables de la prdida de tolerancia a la glucosa, es decir, resistencia a la insulina y la glucosa de clulas B insensibilidad, tienden a ocurrir juntos en la prediabetes, as como la diabetes manifiesta y para consenso con el tiempo44. Por ello, ha sido natural para hacer la pregunta, si existe un vnculo estructural o de la relacin de causa y efecto entre ellos. Llaman a cabo de forma

selectiva los receptores de insulina en las B-clulas afecta la glucosa de deteccin del pncreas perfundido aislado de estos ratones47. Estudios ms recientes han indicado que la insulina estimulada por la glucosa potencia la secrecin de insulina in vivo en seres humanos sanos48. Los mecanismos celulares precisos enlazan sealizacin de la insulina a la glucosa en la deteccin de clulas B an no se han aclarado, como lo hacen la en circunstancias in vivo en las que esta interaccin se convierte en importante.

FIGURA 8: Asociacin reciproca entre la sensibilidad de la clula-b a la glucosa y la media de nivel de glucosa en plasma durante un OGTT.

EL FENOTIPO CLINICO Las anomalas de las concentraciones de glucosa y sus determinantes son parte de una constelacin de anormalidades subclnicas que constantemente se producen juntos en individuos prediabticos. Como esta compilado en la FIGURA 9, en comparacin con los controles NGT, los pacientes con IFG /IGT tienen un mayor historia familiar de diabetes, son un poco ms a menudo los hombres que en las mujeres, son un poco mayores, son definitivamente ms pesado, y tienen una distribucin ms central de la grasa corporal; valores de corazn ritmo y la presin arterial sistlica y diastlica son ms altos que son los niveles de lpidos sricos (colesterol de lipoprotenas de baja densidad, triglicridos y cidos grasos libres), mientras que las

concentraciones de colesterol de lipoprotenas de alta densidad son ms bajos, y la hiperinsulinemia est presente tanto en ayunas y 2 horas despus la ingestin de glucosa. Es importante destacar que, la fuerte asociacin entre resistencia a la insulina y la glucosa de clulas B insensibilidad con prediabetes resiste el ajuste estadstico de los lpidos y anormalidades hemodinmicas, as como la diabetes familiar. Este hallazgo apoya la idea de que la huella gentica transmitida por diabetes familiar se especifica fenotpicamente como los mecanismos fisiopatolgicos de la hiperglucemia. De hecho, varios genes variantes comunes de la diabetes tipo 2 estn asociadas con defectos en la funcin de las clulas b49, 50. La agrupacin tambin sugiere que la resistencia a la insulina / hiperinsulinemia pueden ligarse con la diabetes y la hipertensin clnica dislipidemia ya sea mecnicamente o por ligamiento gentico (o ambos). Trabajos recientes han hecho hincapi en que el fenotipo de la FIGURA 9 es muy predictivo de la enfermedad de hgado graso no alcohlico51. Un meta-anlisis de la evidencia disponible ha llegado a la conclusin de que la prediabetes per se (IFG, IGT, o ambos combinados) se asocia con un aumento modesto pero significativo en el riesgo de enfermedad cardiovascular52.

FIGURA 9: Caractersticas clnicas y metablicas de NGT e individuos IFG / IGT. RESUMEN La prediabetes abarca las categoras de diagnstico convencionales de IFG e IGT (o, en el futuro, la HbA1c53) con umbrales sujetas a cambio, pero actualmente es una banda de concentraciones de glucosa y una fase temporal sobre un continuo que se extiende desde NGT convencional para la diabetes de tipo 2. Resistencia a la insulina, a nivel del hgado y los tejidos perifricos, y la glucosa defectuosa de deteccin en la clula-b son los determinantes fisiopatolgicos centrales que en conjunto producen y predicen la hiperglucemia definitiva. Independientemente del origen celular de la resistencia a la insulina, la utilizacin de grasa

excesiva de los tejidos es un mecanismo metablico consistente. A pesar de las influencias genticas que afectan a la funcin de clulas-b, el exceso de peso es el principal desafo que se adquiere para cambiar la accin de la insulina54.El fenotipo de prediabetes incluye dislipemia y mayor presin arterial, lo cual representa un terreno comn de riesgo aterognico. TRADUCIDO POR: Mara Estefani Laura Aguilar REFERENCIAS
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