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Heparinas

La heparina es el anticoagulante de eleccin cuando se requiere un efecto rpido, ya que su accin es inmediata cuando se administra por va intravenosa (IV). La heparina no fraccionada se ha utilizado en dosis bajas para la profilaxis primaria y en dosis altas para el tratamiento de la trombosis. Cuando la heparina no fraccionada se usa en dosis teraputicas, su efecto anticoagulante debe ser monitorizado y la dosis ajustada frecuentemente. La heparina es efectiva y est indicada para la prevencin y tratamiento del tromboembolismo venoso, tratamiento precoz de la angina inestable e infarto agudo del miocardio, en ciruga cardaca con circulacin extracorprea, hemodilisis, ciruga vascular, durante y despus de la angioplasta coronaria y en casos seleccionados de coagulacin intravascular diseminada, entre otras indicaciones. Estructura y mecanismos de accin de la heparina La heparina es un glicosaminoglicano compuesto de cadenas, en las que se alternan residuos de D-glucosamina y cido urnico. Su efecto anticoagulante est determinado por un pentasacrido nico con alta afinidad por la antitrombina III (ATIII), que est presente en slo un tercio de las molculas de heparina. La interaccin de la heparina con la ATIII induce un cambio conformacional en esta ltima, acelerando en forma importante su capacidad para inactivar la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa; de stos, la trombina y el factor Xa son los ms sensibles a la inhibicin. La heparina no fraccionada es heterognea con respecto a su tamao molecular, actividad anticoagulante y propiedades farmacocinticas. El peso molecular de la heparina vara entre 5.000 y 30.000 daltons, con un promedio de 15.000. La actividad anticoagulante de la heparina es heterognea porque: 1. 2. 3. Slo 1/3 de las molculas de heparina administradas tiene actividad anticoagulante mediada por ATIII. La propiedad anticoagulante est fuertemente influenciada por el largo de las cadenas de la molcula. Su excrecin depende del tamao molecular.

Administracin, farmacocintica y farmacodinamia La heparina se puede administrar por va IV o subcutnea. Existe evidencia de que la heparina usada en forma intermitente por va IV se asocia con mayor frecuencia a complicaciones hemorrgicas, por lo que actualmente se prefiere su administracin por va IV continua. La eficacia y seguridad de la heparina utilizada por va subcutnea o IV son equivalentes, siempre y cuando las dosis usadas sean las adecuadas. Sin embargo, si se elige la va subcutnea, la dosis inicial debe ser lo suficientemente alta para contrarrestar su menor biodisponibilidad. La heparina en la circulacin se une a varias protenas plasmticas, clulas endoteliales y macrfagos, lo que contribuye a su complicada farmacocintica. La heparina es aclarada desde el plasma a travs de un mecanismo rpido saturable y otro ms lento de primer orden. La fase saturable se debe a la unin de la heparina a los receptores en las clulas endoteliales y macrfagos, donde es internalizada y depolimerizada; el aclaramiento lento es principalmente renal. En dosis teraputicas, una proporcin considerable de la heparina administrada es removida de la circulacin

por el mecanismo rpido saturable. Debido a esta cintica, la respuesta anticoagulante de la heparina no es lineal, por lo que a medida que se aumenta la dosis, crece en forma desproporcionada tanto la intensidad como la duracin de su efecto. Por ejemplo, la vida media biolgica aparente de la heparina aumenta de aproximadamente 30 minutos con un bolo IV de 25 U/kg a 60 minutos con un bolo de 100 U/kg. Control de laboratorio y relacin dosis respuesta de la heparina El efecto anticoagulante de la heparina es comnmente controlado mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), prueba sensible al efecto inhibitorio de la heparina sobre la trombina, factor Xa y factor IXa. El rango teraputico recomendado en el tratamiento de los pacientes con trombosis venosa se basa en estudios hechos en conejos, en los que se demostr que la extensin del trombo se previene con una prolongacin del TTPA de 1,5 a 2 veces el valor basal. Desgraciadamente, los diferentes reactivos comerciales para la determinacin del TTPA varan mucho en su respuesta a la heparina. Por esta razn, se recomienda que los rangos teraputicos sean establecidos por cada laboratorio midiendo simultneamente los niveles plasmticos de heparina y TTPA en pacientes tratados con heparina. Variables tcnicas que afectan la respuesta del TTPA a la heparina son el sistema utilizado para la deteccin del cogulo, tipo de activador de contacto y la composicin fosfolipdica del reactivo. La respuesta del TTPA a la accin anticoagulante de la heparina se reduce en el embarazo, neoplasias, trombosis aguda y ciruga mayor, situaciones que se asocian a aumento de factores procoagulantes. La reconocida eficacia de la heparina en el tratamiento de la trombosis venosa depende de alcanzar un adecuado nivel anticoagulante, efecto que se puede monitorizar tanto con el TTPA como con la medicin del nivel de heparina. Los resultados de diferentes estudios aleatorios han mostrado que para ser efectiva, la heparina debe administrarse en una dosis inicial de 5.000 U seguida por al menos 30.000 U en 24 horas, ajustando la dosis segn el rango teraputico del TTPA. Durante las primeras 24 horas se debera controlar un TTPA 6 horas despus del bolo inicial y cada 24 horas despus de estabilizar la dosis. El ajuste de la dosis ha demostrado ser muy variable y se han propuesto nomogramas para tratar de optimizar los ajustes, ejemplo de uno de ellos se muestra en la Tabla 1. Este nomograma no es aplicable de la misma forma para todos los reactivos de TTPA utilizados y debera evaluarse localmente; sin embargo, permite uniformar los criterios para ajustes de dosis. Efectos adversos Sangrado. La complicacin ms importante. Puede producir sangrado anormal por inhibicin de la coagulacin sangunea, disfuncin plaquetaria y aumento de la permeabilidad capilar; sin embargo, su accin anticoagulante es probablemente responsable de la mayora de los accidentes hemorrgicos. El riesgo de hemorragia durante el tratamiento con heparina est influenciado por: dosis de heparina y respuesta anticoagulante del paciente; forma de administracin de la heparina; condicin clnica del paciente; uso concomitante de drogas antiplaquetarias o agentes fibrinolticos.

Osteoporosis. Existe evidencia de que el uso de heparina por largo tiempo produce osteoporosis. La gran mayora de los estudios que demuestran osteoporosis se han realizado en pacientes que

fueron tratados con al menos 20.000 U/da por al menos 3 meses. Por lo tanto, pacientes que reciben heparina por un tiempo mayor a este lapso se deben considerar en riesgo de desarrollar osteopenia. Trombocitopenia. La disminucin del recuento de plaquetas es una complicacin reconocida del tratamiento con heparina. Existen dos formas de trombocitopenia inducida por heparina (TIH): una forma precoz, benigna, no inmune y reversible y una forma ms tarda, grave, mediada por anticuerpos. El mecanismo que determina la forma precoz se desconoce, aunque probablemente est asociado a la interaccin de la heparina con las plaquetas. Por otra parte, la forma inmune de TIH se caracteriza por activacin de las plaquetas mediada por anticuerpos y trombosis. La incidencia de esta forma de TIH es de alrededor de 1-3% en Estados Unidos y Europa. En Chile no se dispone de estudios sobre incidencia de TIH, aunque pareciera ser una complicacin relativamente rara de la terapia con heparina. Tpicamente la TIH se manifiesta por trombocitopenia que aparece 5-15 das despus de iniciado el tratamiento con heparina (media, 10 das), que en la mayora de los casos progresa a niveles muy bajos de recuento de plaquetas. La TIH se asocia frecuentemente a trombosis venosa y arterial, siendo esta ltima la forma ms grave del cuadro. Otros efectos adversos. La heparina puede producir lesiones cutneas urticariales y necrosis. La necrosis cutnea ocurre en los sitios de inyeccin subutnea, con una forma menos grave caracterizada slo por enrojecimiento y ppulas dolorosas. Se han comunicado algunos casos de hipoaldosteronismo y priapismo asociados al uso de heparina. Heparinas de bajo peso molecular Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son una nueva clase de anticoagulantes que estn reemplazando a la heparina no fraccionada en muchas indicaciones. El desarrollo de las HBPM fue estimulado por la demostracin experimental que, con un efecto antitrombtico equivalente, las HBPM producan menor sangrado que la heparina estndar de la cual derivan. Estudios clnicos han demostrado que las HBPM son agentes antitrombticos seguros y efectivos para la prevencin y tratamiento de la trombosis venosa. Las HBPM derivan de la heparina no fraccionada por depolimerizacin qumica o enzimtica, que produce fragmentos de un tercio el tamao de la heparina, con un peso molecular promedio de 4.000-5.000 daltons. Esta modificacin de la molcula produce: 1. 2. 3. Cambio en el perfil anticoagulante con prdida progresiva de su capacidad de inhibir la trombina. Reduccin de la capacidad de unirse a protenas. Menor unin a las plaquetas.

Uso clnico de las HBPM. En la prevencin de la trombosis venosa en pacientes sometidos a ciruga general, ensayos aleatorios han demostrado que las HBPM son tanto o ms eficaces que la heparina no fraccionada. En cuanto al tratamiento de la trombosis venosa, estudios recientes muestran que las HBPM administradas en dosis subcutnea fija son al menos tan efectivas como la heparina no fraccionada, con una tasa comparable de complicaciones hemorrgicas y con una tendencia creciente a su uso en forma ambulatoria. En la Tabla 3 se muestran algunos de los esquemas que utilizan HBPM para profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa. HBPM y embarazo.

La heparina es el anticoagulante de eleccin en el embarazo debido a que no cruza la placenta y por lo tanto no afecta la hemostasia del feto. Estudios recientes han demostrado que el uso de HBPM en el embarazo es de riesgo y eficacia equivalentes a la heparina no fraccionada; sin embargo, se requiere de ms estudios para establecer la dosis adecuada para cada situacin, especialmente en embarazadas con dficit de protenas anticoagulantes naturales. Cumarinicos Los cumarnicos son compuestos orgnicos derivados de la 4-hidroxicumarina, ncleo con estructura similar a la vitamina K. Los anticoagulantes orales (ACO) producen su efecto anticoagulante por interferencia con la interconversin cclica de la vitamina K y su 2,3 epxido (Figura 1). La vitamina K es un cofactor para la carboxilacin postranslacional de los residuos de cido glutmico de los factores de la coagulacin II, VII, IX, X y las protenas C y S. Los factores decarboxilados son biolgicamente inactivos en la coagulacin. Anticoagulantes de uso clnico Acenocumarol. Este es el ACO ms ampliamente utilizado en Chile. Se absorbe por el tracto gastrointestinal y la mxima concentracin plasmtica se alcanza a las 7 horas. Su efecto empieza a las 36-48 horas de iniciado el tratamiento y su vida media es relativamente corta (9-12 horas), siendo excretado principalmente por va renal. Warfarina. Es el ACO de uso regular en Estados Unidos y Europa, aunque est disponible actualmente en nuestro pas. La principal diferencia con el acenocumarol es su vida media prolongada (36-42 horas), por lo que cualquier cambio de dosis se manifiesta recin al tercer o cuarto da. Con ambas drogas el efecto anticoagulante pleno no se alcanza antes de las 36-48 horas de iniciada su administracin. Este efecto se va desarrollando gradualmente segn caen los diferentes factores de la coagulacin de acuerdo con su vida media. El factor VII y la protena C tiene una vida media de 6-8 horas y los factores II, IX y X se sitan entre 1 y 3 das. La eficacia antitrombtica se debe fundamentalmente a la depresin de los factores II y X. El alargamiento inicial del tiempo de protrombina obedece a la cada de factor VII. Por estas razones los anticoagulantes orales no protegen contra la trombosis hasta el cuarto o quinto da de tratamiento. Control de laboratorio El tiempo de protrombina (TP) es el mtodo de eleccin para controlar el tratamiento anticoagulante (TAC) oral. El TP es sensible a la disminucin de 3 de los 4 factores dependientes de vitamina K (II, VII y X). El TP se realiza agregando calcio y tromboplastina al plasma citratado. El trmino "tromboplastina" se refiere a un extracto que contiene factor tisular y fosfolpidos obtenidos de diferentes fuentes. Las distintas tromboplastinas disponibles varan marcadamente en su respuesta a la reduccin de factores provocada por los ACO. Por esta razn todas las tromboplastinas deben ser calibradas con respecto a una tromboplastina estndar. Esta calibracin se traduce en un "ndice de sensibilidad internacional" (ISI), que todo fabricante debe proveer con el reactivo. Utilizando este ndice se calcula en cada paciente la "razn normalizada internacional" (INR) de acuerdo con: INR= (TP del paciente/TP del plasma control)

FISIOPATOLOGA DE LA LESIN POR ISQUEMIA/ REPERFUSIN


Mediadores inflamatorios: el papel de las citoquinas Las citoquinas son un grupo de protenas de bajo peso molecular (usualmente 16-25kDa) producidas por numerosos tipos de clulas, encargadas de mediar los procesos de comunicacin celular. Cada citoquina tiene una nica estructura proteica y un diferente rango de actividad farmacolgica. La asociacin de las citoquinas proinflamatorias con sndromes como la sepsis, el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) y la falla orgnica mltiple ha sido firmemente establecida en los ltimos aos. Igualmente, la evidencia creciente que relaciona a estas molculas con el sndrome de reperfusin y, en particular con el que se presenta en el posoperatorio del trasplante de rganos, como el hgado y el rin, ha permitido avanzar en el conocimiento y tratamiento de los desenlaces adversos relacionados como la no funcin primaria del injerto y los rechazos. Las citoquinas inician y mantienen la respuesta inflamatoria resultante de la lesin por reperfusin a travs de diferentes formas de accin a nivel autocrino, endocrino y paracrino, y por su capacidad para producir un nmero considerable de mediadores inflamatorios, incluidas otras citoquinas y eicosanoides. Son especialmente importantes en la fisiopatologa de la lesin por reperfusin la IL-1 y el FNT, como mediadores de la respuesta en el husped, siendo responsables de las manifestaciones locales y sistmicas de este sndrome, incluyendo la produccin de protenas de fase aguda, fiebre, caquexia, hipotensin, coagulacin intravascular diseminada (CID), shock, sndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) e incluso la muerte. Adems, la IL-1 y el FNT son inductores de otras citoquinas como la IL6 e IL8. El FNT y la IL-1 tienen potentes acciones proinflamatorias. Ambas inducen la sntesis de IL-8 y regulan la sntesis de molculas de adhesin como las selectinas y las integrinas y juegan un papel importante en el posoperatorio del trasplante heptico mediando parte de la severidad de la lesin por isquemia-reperfusin. Estos hechos han sido corroborados mediante la deteccin de niveles elevados en plasma de ambas citoquinas, IL-1 y FNT, usando tcnicas inmunohistoqumicas y mediante la neutralizacin de su potencial deletreo con el uso de anticuerpos monoclonales y antagonistas de sus receptores. El FNT adems induce la generacin local de la quimiocina epitelial-78 para el neutrfilo (QQE78), la cual tiene un importante papel en la activacin y quimiotaxis y en la induccin de radicales superxido[33]. A nivel heptico est asociado a varios estados patolgicos, como quimiorreactante para neutrfilos, aumentando la expresin de molculas como el ICAM-1 a nivel del sinusoide heptico, induciendo la liberacin de radicales libres de oxgeno (RLO) por las clulas de Kupffer, e induciendo seales de transduccin a nivel nuclear que resultan en apoptosis de los hepatocitos. Por otra parte, durante el sndrome de isquemia/ reperfusin, ha sido demostrada la disminucin en la actividad de la IL-10, una citoquina antiinflamatoria que vigila la respuesta inmunolgica al ejercer un efecto inhibitorio sobre el factor nuclear transcripcional Kappa-B, el cual regula la produccin de las dems citoquinas y la produccin de molculas de adhesin, limita el reclutamiento local de neutrfilos, disminuye el edema y el dao celular. Entre las citoquinas liberadas durante el proceso de isquemia/reperfusin, tambin tienen un papel importante la IL-6, an cuando algunos estudios han sugerido que puede conferir un efecto protector a travs de la regeneracin celular en los tejidos sometidos a isquemia, particularmente durante el trasplante heptico, y el factor activador de plaquetas (FAP), el cual se ha demostrado

que incrementa de manera significativa 12 horas despus de la reperfusin de rganos trasplantados como el hgado, alcanzando un pico mximo de accin a las 24 horas, y media procesos relacionados con el dao endotelial, la migracin de neutrfilos y la produccin de RLO. Neutrfilos, molculas de adhesin celular y mediadores vasoactivos La isquemia-reperfusin permite la activacin, quimiotaxis, adhesin y la transmigracin leucocitaria en el endotelio. Los leucocitos interactan con el endotelio vascular a travs de varios modelos que se pueden caracterizar en tres grandes grupos. Inicialmente, mediante un proceso de interaccin inter- mitente del leucocito con el endotelio, mediada por la expresin a nivel de la superficie celular de las P- selectinas (glucoprotenas transmembrana almacenadas en plaquetas y en clulas endoteliales) y el ICAM-1, se adhieren a la superfi- cie de las clulas endoteliales causan dao celular por liberacin de sustancias proinflamatorias, como elastasa, cido araquidnico y RLO[1] y mantienen, de manera ocasional, un contacto lesivo con la superficie endotelial. Posteriormente en un segundo paso, a medida que progresa la lesin, aparecen una serie de nuevas molculas que garantizan una unin constante del leucocito con la pared endotelial a travs de integrinas leucocitarias de tipo 2, como el CD11a/CD18 o el MaC-1, resultando en una firme y prolongada adherencia celular que ocasiona alteraciones en la funcin de membrana y en el movimiento celular de manera sostenida. En un estado final, la transmigracin leucocitaria, mediada por el factor activador de plaquetas (FAP) permite el paso del leucocito al intersticio, en donde se producen los efectos generales del sndrome isquemia-reperfusin a nivel extravascular y se perpeta el disbalance entre prostaglandina I2, xido ntrico (ON) como vasodilatadores y del tromboxano A2 y endotelina como vasoconstrictores. Esta ltima, inducida adems por la presencia de citoquinas proinflamatorias, ha sido asociada con un potente efecto vasoconstrictor que contribuye en los cambios de isquemia-reperfusin en el hgado tras- plantado. MANIFESTACIONES CLNICAS Dao vascular y el fenmeno de no re-flujo Una observacin clnica cotidiana es que el flujo sanguneo de un rgano sometido a isquemia no es completamente restaurado luego de liberar la oclusin vascular. Los mecanismos de la isquemia reperfusin asociados con el fenmeno de no re-flujo incluyen un aumento en la adhesin leucocitaria al endotelio, agregacin de plaquetas, edema intersticial, disminucin de la vasodilatacin dependiente del endotelio; fenmenos que resultan en una obstruccin de tipo mecnico al flujo. Sistema cardiopulmonar El sndrome de isquemia/repercusin favorece la presencia de arritmias posreperfusin, en particular luego de la terapia tromboltica en el infarto agudo del miocardio (IAM), tpica- mente la taquicardia ventricular (TV), la fibrilacin ventricular (FV) y el ritmo idioventricular acelerado (RIA), especialmente si se produce una restauracin sbita del flujo luego de perodos superiores a los 30 minutos de isquemia[9].A nivel pulmonar la lesin por reperfusin media procesos asociados con hipoxemia, hipertensin pulmonar (HTP) e injuria pulmonar aguda (ALI)/SDRA. Sistema nervioso central (SNC) Luego de procedimientos quirrgicos como la endarterectoma carotdea, la correccin de aneurismas, del arresto circulatorio hipotrmico profundo, o durante los eventos relacionados con el trauma craneoenceflico (TCE) o la enfermedad cerebrovascular, las manifestaciones de la isquemia-reperfusin se caracterizan por alteraciones en la barrera hematoenceflica que resultan en la transmigracin de leucocitos al tejido cerebral con la posterior liberacin de enzimas

proteolticas, dao de las membranas celulares y liberacin de RLO particularmente en las reas de penumbra isqumica. Las consecuencias reales son la presencia de edema cerebral y aumento de la presin intracraneana (PIC) manifestadas por el deterioro de las funciones moto- ras, sensitivas y cognitivas. Tracto gastrointestinal La isquemia/reperfusin en el tracto gastrointestinal se asocia a una variada gama de patologas y procedimientos quirrgicos entre los cuales figuran la isquemia mesentrica, la ciruga vascular, el shock hemorrgico y luego de la decompresin del sndrome de compartimiento abdominal (SHA). Los mecanismos fisiopatolgicos anotados, adems de la presencia de alteraciones en la motilidad, absorcin y permeabilidad de la mucosa intestinal permiten el desarrollo de translocacin bacteriana y el desarrollo ulterior de SRIS y sepsis. Hgado Durante el posoperatorio de trasplante heptico, el sndrome por reperfusin ha sido definido como una cada en el 30% de la presin arterial media (PAM) persistiendo por ms de 1 minuto, 5 minutos luego de la colocacin del injerto, estimndose su incidencia entre el 4-30% de los procedimientos. Esta respuesta parece ser modificada por el uso del bypass veno-venoso, el prelavado del rgano por va portal para liberarlo de cualquier toxina y mediante el control de los electrlitos y de la parte hemodinmica previa a la reperfusin. Msculo esqueltico La interrupcin del flujo sanguneo en una extremidad causa edema posisqumico de los tejidos el cual ocurre como con- secuencia de la transudacin de lquido a travs de la membrana basal de los capilares. Una vez la presin aumenta en los compartimientos musculares a causa del edema, los capilares son comprimidos, resultando en un empeoramiento de la isquemia del tejido, con el cambio adicional del metabolismo aerbico por anaerbico. A medida que el cido lctico se aumenta, el funcionamiento de las bombas celulares como la Na-K dependientes de ATP fallan y la membrana celular comienza a ser incapaz de mantener un gradiente osmolar. La compresin de los capilares exacerba an ms la anoxia, induce peroxidacin de las membranas celulares, activa neutrfilos y genera hipoxantina, un producto normal del metabolismo pero potencialmente peligroso como ya ha sido anotado. Adicionalmente la reperfusin resultante de la libe- racin de los compartimientos musculares comprometidos condiciona la presencia de mioglobinuria y falla renal, anemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, trombocitopenia, uremia y acidosis metablica. Sndrome de falla orgnica mltiple (FOM) Una de las consecuencias finales del sndrome de isquemia/ reperfusin luego de la resucitacin de pacientes con shock hemorrgico o de isquemias viscerales es el desarrollo de FOM, agravado en muchas ocasiones por la coexistencia de patologas como las quemaduras, pancreatitis, trauma mayor y sepsis. Adems, el incremento en la produccin de xido ntrico ha sido subsecuentemente asociado con el desarrollo de hipotensin, disminucin de la respuesta a agentes vasopresores, mala distribucin del flujo sanguneo, aumento de la permeabilidad microvascular y disoxia tisular. TRATAMIENTO Inmunonutricin

La imnumonutricin puede modificar los efectos de la infla- macin en la enfermedad por reperfusin de manera positiva al modular la respuesta inmunolgica, especialmente mediante la regulacin que ejercen las grasas de la dieta sobre los eicosanoides, y stos a su vez sobre el sistema inmunolgico, mediante el uso de glutatin y arginina y a travs de la utilizacin de elementos traza y vitaminas antioxidantes Dentro de la lesin por isquemia/reperfusin ha sido reconocido el papel inmunodepresor de la prostaglandina E2 (PgE2), la cual depende de la disponibilidad de cido araquidnico en los fosfolpidos de los macrfagos, linfocitos y PMN. Mltiples estudios especialmente en pacientes con quemaduras severas, spticos, politraumatizados e inmunodeprimidos han demostrado que la disponibilidad de cido araquidnico es dependiente de la ingesta de cido linoleco (cido graso poliinsaturado Omega 6) y que las die- tas altas en este ltimo se asocian con una produccin elevada de PGe2, la cual suprime las reacciones mediadas por macrfagos y linfocitos, suprime la proliferacin de linfocitos B y T, suprime la migracin leucocitaria, la actividad de las clulas asesinas, la histolisis mediada por clulas, la produccin de IL1-IL2, IgG, la actividad oxidativa de los macrfagos y la inhibicin de la liberacin de enzimas lisosmicas por los granulocitos. An cuando estos efectos pueden ser benficos en pacientes con lesin por reperfusin se acepta que el riesgo inmunodepresor sobrepasa el beneficio de la modulacin de la respuesta inmunolgica y que dichas dietas deben ser en lo posible evitadas. Por el contrario, el uso de cidos grasos como los Omega 3, en particular el cido eicosa- pentanoico y el cido insaturado gamma-linoleico reducen especficamente la actividad de las citoquinas proinflamatorias y la produccin de eicosanoides sin alterar la respuesta inmunolgica global de defensa e igualmente mejoran el intercambio gaseoso, reducen las alteraciones de la permeabilidad capilar y la resistencia vascular pulmonar. El uso de la arginina y la glutamina tambin producen mejora en la funcin de los linfocitos, y la arginina sola mejora la funcin de los monocitos, an cuando ha sido reconocido su papel en el aumento de la produccin de ON y en el aumento de la produccin de radicales libres mediado por la optimizacin de las defensas antibacterianas. Finalmente los ya tradicionalmente conocidos sistemas antioxidantes mayores a nivel celular incluyen la glutamina, alfa tocoferol (vitamina E), cido ascrbico (vitamina C), - caroteno (vitamina A) y numerosas enzimas y sus cofactores, especialmente los minerales traza. Una importante estrategia para alterar de manera indirecta el balance antioxidante es la replecin del elemento traza selenium, el cual es un cofactor crtico para la funcin de la enzima GP, la cual como se ha visto est implicada en la oxidacin del glutatin. Adems con el uso de selenium se ha demostrado particular- mente una menor progresin a falla renal aguda en pacientes crticamente enfermos, y en aquellos con FOM instaurada una rpida resolucin de su condicin que en grupos con- troles[34]. Estos micronutrientes son todos reguladores del estrs oxidativo y en consecuencia de los RLO y participan en importantes procesos titulares que incluyen la inmuno- modulacin, la restauracin de las superficies mucosas a bloquear la peroxidacin de los lpidos y la inhibicin de los procesos de apoptosis. N-acetilcistena, inhibidores de la lisofosfatil-acil transferasa (LAT), superxido dismutasa y elementos lazaroides El uso concomitante de N-acetilcistena (NAC) y de la procistena (L-2-oxotiazolidina-4carboxilato), han demostrado aumentar los niveles de glutatin a nivel de los eritrocitos, neutrfilos y clulas endoteliales[27]. La N- acetilcistena es convertida in vivo a L-cistena, la cual es usada para repletar los depsitos intracelulares de glutatin. El grupo Tiol de la NAC ofrece adems un efecto directo antioxidante. Los estudios experimentales han demostrado que la NAC es efectiva en reducir la peroxidacin de los lpidos a nivel pulmonar luego de la administracin experimental de endotoxinas, lipopolisacridos o de IL-1 en modelos animales, e incluso ha sido demostrado que la

NAC puede ser encapsulada por los lisosomas, lo cual lleva a un efecto protector de la clula de manera prolongada luego de la inju- ria por isquemia/reperfusin. Adicionalmente, los cidos fosfatdicos son liberados en respuesta a los estmulos inflamatorios por la lisofosfatil-acil- transferasa (LAT) y, como el cido araquidnico (AA), son fuente importante de mediadores de la inflamacin. La pentoxifilina es el ms potente inhibidor de la LAT y de su metabolito principal la lisofilina. Estos compuestos reducen los cidos grasos sricos libres en humanos y disminuyen la produccin de citoquinas, la activacin de neutrfilos, el secuestro pulmonar de PMN y reducen globalmente la respuesta inflamatoria. Su uso principal ha estado encaminado al tratamiento de pacientes con SDRA. Por otra parte, el uso de enzimas como la superxido dismutasa y la catalasa y de elementos lazaroides, los cuales son 21-aminoesteroides, no glucocorticoides, anlogos de la metilprednisolona, tienen acciones experimentales importan- tes a nivel de la captacin de RLO, la atenuacin de la infla- macin, la estabilizacin de las membranas celulares y la inhibicin de la produccin de citoquinas. Prostaglandinas, protena C activada recombinante humana (RHAPC) e inhibidores de la xido- ntrico sintetasa (ONS) La prostacliclina (PgI2), es una prostaglandina derivada del endotelio que inhibe la agregacin plaquetaria y la adhesin de los neutrfilos produciendo vasodilatacin a travs de un aumento en el AMPc a nivel citoplasmtico y modulando parte de la respuesta de la lesin por isquemia/reperfusin. An cuando sus efectos por va endovenosa se han asociado con un aumento en el cortocircuito intrapulmonar, una dismi- nucin en la resistencia vascular pulmonar (RVP) e hipotensin sistmica, su uso por va inhalatoria ha demostrado efectos equivalentes al ON inhalado dentro de las estrategias no ventilatorias del manejo de pacientes con SDRA. Igual- mente, la prostaglandina E (PgE1) produce vasodilatacin sistmica y pulmonar en pacientes crticamente enfermos y mejora el gasto cardiaco y la entrega de oxgeno, al igual que el uso de los inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa y la tromboxano-sintetasa. Los inhibidores de la xido-ntrico sintetasa (ONS) como la Ng-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) han pro- movido la resolucin del choque en pacientes con sepsis se- vera, al mejorar la respuesta hemodinmica y el requerimiento de vasopresores durante perodos de infusin de 72 horas en pacientes severamente comprometidos. Sin embargo, algunos de estos estudios han mostrado resultados contradic- torios caracterizados por un aumento en el tono vascular y por una reduccin en el ndice cardiaco y en la entrega de O e incluso un aumento en la mortalidad. Igualmente, la protena C activada recombinante humana (rhAPC), ha demostrado ser til en la sepsis severa, dada la gran respuesta inflamatoria asociada y la activacin endotelial secundaria. Actualmente en el contexto de la sepsis y dentro de ella de las implicaciones fisiopatolgicas que en parte pueden ser atribuidas a la injuria por reperfusin, est indica- da en pacientes spticos con alto riesgo de muerte (APACHE II>25, FOM inducida por sepsis, SDRA) y contraindicada en los pacientes con coagulopatas. Anti-citoquinas, anticuerpos monoclonales y terapia gentica Aunque experimentalmente un buen nmero de medicamentos anti-citoquinas ha sido evaluado, slo dos han tenido importantes aplicaciones prcticas, especialmente en el escenario de los pacientes con pancreatitis aguda (PA), el primero es el LEXIPAFANT, un antagonista del

receptor del FAP, derivado del imidazol, que ha demostrado in vivo ser siete veces ms afn a este receptor que el mismo FAP y que ha permitido reducir los niveles de IL-8 y la progresin hacia FOM. El otro agente es el CNI-1493, una pequea molcula que inhibe la liberacin de macrfagos y citoquinas inflamatoria, en particular la IL-1 y el FNT. Igualmente, de manera experimental el uso de anticuerpos anti ICAM-1, Anti P-selectina, prostaglandina E1(1), de inhibidores de estearasa antes de la reperfusin en modelos de isquemia miocrdica[6], la terapia gentica para la modificacin del Bcl-2[1] y el uso de los antioxidantes como el ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC) para bloquear la accin del FNT y la IL 1, los cuales inducen la expresin de genes relacionados con en V-CAM-1, han sido tratamientos adyuvantes en el sndrome de isquemia/reperfusin. Manitol, alopurinol y anticlcicos El alopurinol y los anticlcicos han demostrado su efecto protector al bloquear la produccin de RLO en rganos como el hgado luego de trasplante, especialmente mediante la disminucin a nivel heptico la produccin de FAP. Por otra parte, el manitol ha sido utilizado para prevenir no slo el sndrome compartimental sino tambin como un elemento valioso para reducir los RLO.

SINDROME COMPARTIMENTAL
FISOPATOLOGlA El sndrome compartimental agudo puede ser causado principalmente por trauma penetrante, contuso, infeccin, quemaduras o trauma vascular. La causa ms frecuente de sndrome compartimental son las fracturas. El edema de los tejidos dentro del compartimiento disminuye la presin transmural en los capilares y las vnulas, disminuye el flujo sanguneo local y causa hipoxia tisular llevando finalmente a muerte celular. El dao endotelial sostenido a su vez lleva a dao celular y a permeabilidad capilar incrementada con fuga de plasma en el intersticio. Esto inicia el crculo vicioso de edema, presin alta, isquemia, muerte celular y aun ms edema, etc. La disminucin de la presin capilar lleva a isquemia muscular y nerviosa. Si el mecanismo persiste se traducir en necrosis nerviosa y muscular. Debido a la necrosis nerviosa se produce: parestesias que conducirn a una anestesia total; paresias que llevaran a parlisis; la necrosis muscular provocara una degeneracin de las fibras musculares que sern sustituidas por tejido fibroso inelstico que ocasionara una contractura. CAUSAS DE SlNDROME COMPARTIMENTAL

POR DISMINUCIN DEL COMPARTIMIENTO Vendaje o yeso compresivo Quemaduras y congelaciones Cierre con excesiva tension de los compartimientos Aplastamiento POR AUMENTO DEL CONTENIDO DEL COMPARTIMIENTO Edema postisquemia (lesion arterial, tromboembolismo arterial, cateterismo arterial) Hematoma primitivo (hemofilia, tratamiento anticoagulante) Hemorragias intracompartimentales (fracturas, osteotomias) Envenenamiento por mordedura de serpiente

Como resultado final se producir una contractura isqumica como la descrita contractura isqumica de Volkman secundaria a un sndrome compartimental y caracterizada por contractura en flexin de los msculos, parlisis, anestesia cutnea y alteraciones trficas de la piel. En la etiologa vascular se pueden mencionar varios mecanismos: asociado con lesiones isqumicas y por reperfusin, luego de tratamientos para revascularizar una extremidad (postoperatorio), en lesiones hemorrgicas y en alteraciones como la flegmasia cerlea dolens. En forma iatrognica se puede generar por realizar una puncin vascular en un paciente anticoagulado o por colocacin de medicamentos via arterial/venosa o drogadiccin.

El tratamiento del problema esta enfocado a crear espacio para el tejido edematizado, en liberar esa presin y esto se consigue a travs de rigurosas fasciotomas descompresivas que deben incluir la apertura de todos y cada uno de los compartimientos. En general hay consenso en que la el msculo presenta tolerancia a la isquemia sin que ocurra dao irreversible hasta por 4 a 6 horas mximo.

PRESENTACIN CLlNICA Tal vez el aspecto ms importante es pensar en el sndrome compartimental y adelantarse a los hechos por considerar las situaciones que ponen a la extremidad en riesgo de sufrir un sndrome compartimental aun antes de que este se presente. Esto incluye las fasciotomas profilcticas cuando esta indicado y cuando no, la vigilancia permanente enfocada a la deteccin temprana de signos y sntomas. El cuadro clnico se presenta con dolor y dolor desproporcionado para el trauma sufrido y tensin del compartimiento afectado a la palpacin. El dolor es el sntoma fundamental y debe alertar si el paciente se queja en forma excesiva o mas de lo que cabria esperar. El dolor se incrementa con el estiramiento pasivo de los msculos afectados. Con frecuencia hay parestesias en el pie, la articulacin del tobillo y sensibilidad y dolor al estiramiento pasivo. Los pulsos distales estn presentes cuando se inicia el sndrome compartimental y el rango de movimiento de la articulacin tibio- tarsiana esta disminuido (ver tabla 4). Al examen se puede observar cianosis, pulsos disminuidos y alteracin en la discriminacin de dos puntos. SINTOMATOLOGlA DEL SlNDROME COMPARTIMENTAL Dolor que aumenta con la extensin pasiva Tensin y edema Alteraciones sensitivas Disminucin de la motilidad Cianosis Disminucin del pulso arterial Principal (signo tardo)

En miembros superiores se presenta principalmente en los compartimientos volares y dorsales del antebrazo y en los intrnsecos de la mano. En los miembros inferiores el compartimiento mas afectado es el anterior de la pierna seguido por el lateral, posterior profundo y superficial. Las fracturas mas frecuentemente asociadas son las del antebrazo, supracondileas humerales y difisis tibiales. Las consecuencias de un sndrome compartimental no tratado son desastrosas incluyendo: dao neurolgico permanente, necrosis muscular, infeccin secundaria, contractura isqumica y falla renal aguda cuando la mioglobina se precipita en los riones. Como resulta obvio estas complicaciones pueden fcilmente llevar al paciente a perder la extremidad afectada o incluso la vida. DIAGNSTICO El diagnostico se basa en la clnica, los hallazgos al examen fsico y la medicin de la presin intracompartimental. La presin normal de un compartimiento en reposo es de 0-8 mmHg. Una presin intracompartimental inferior a 10 mmHg todava se considera normal; una presin intracompartimental mayor de 35-40 mmHg es indicacin de fasciotoma porque si se mantiene por 8 horas se producen lesiones irreversibles. Las parestesias comienzan a aparecer entre los 20 y 30 mm de Hg y 30 mmHg es posiblemente el lmite para realizar fasciotoma. Un signo aceptado y

considerado patognomnico de sndrome compartimental es la medicin del delta o presin diferencial, es decir, la diferencia entre la presin intracompartimental y la presin sangunea diastlica; Una presin diferencial menor de 30 mmHg es considerada como confirmatoria de sndrome compartimental. Sin embargo, el monitoreo de rutina en los pacientes en riesgo no esta aceptado ampliamente y se prefiere realizar fasciotomas profilcticas; por ejemplo, victimas de traumas de alta energa con fracturas conminutas de la pierna y extenso dao tisular quienes ademas estn comatosos, politraumatizados o sedados. Es preferible realizar fasciotomas profilcticas o fasciotomas ante los primeros signos de sndrome compartimental que dejar pasar el tiempo y permitir que el sndrome se establezca; si las fasciotomas se realizan en forma tarda cuando el sndrome compartimental se ha establecido completamente, el dao por isquemia es irreversible. TRATAMIENTO En el caso de las fracturas con yesos circulares hay que retirar el yeso o bivalvearlo o si hay un vendaje apretado hay que retirar el vendaje. Si persisten los sntomas se debe realizar fasciotoma que consiste en descomprimir un compartimiento practicando la apertura quirrgica total del mismo; a menudo es necesario abrir todos los compartimientos de una regin de una extremidad. La herida en piel y fascia se deja abierta y se cubre con un apsito estril. A los 3-5 das el paciente puede ser llevado nuevamente a ciruga para iniciar la sutura de la piel si el edema ha disminuido, no hay tensin y la ausencia de tensin permite aproximar fcilmente los bordes de la herida.