Anda di halaman 1dari 9

PENDAHULUAN Minimnya literatur tentang penggunaan penyerapan enhancer.

Di sini, penyerapan yang paling penting enhancer untuk topikal, obat transdermal dan mukosa pengiriman ditelaah.

Topikal dan transdermal Hal ini umumnya diterima bahwa ketersediaan hayati yang paling obat dioleskan masih rendah. Berbagai metode untuk meningkatkan ketersediaan hayati ini telah digunakan.Satu satu pendekatan adalah penggunaan enhancer penyerapan, dan selama bertahun-tahun, telah ada minat yang besar dalam penyerapan kimia enhancer baru. Sebuah penyerapan penambah harus farmakologis lembam, tidak beracun, memiliki onset yang cepat dan reversibel tindakan, secara kimia dan fisik yang kompatibel dengan formulasi lain senyawa, dan menjadi diterima secara kosmetika. [1] Tentu Tentu saja tidak semua peningkat penyerapan memiliki semua karakteristik, dan evaluasi manfaat-untuk-risiko akan menentukan pilihan molekul sebagai sebuah penyerapan enhancer. Kisaran peningkat penyerapan yang telah diteliti besar. Dengan demikian, gambaran dari senyawa yang paling diteliti disajikan.

Alkohol dan Polyols Beberapa pelarut dapat menghapus lipid dari stratum korneum, dan beberapa preparat topikal (misalnya, gel) dan sistem reservoir transdermal mengandung tinggi konsentrasi etanol mampu memodifikasi lipid isi dari kulit [2]. Pelarut, seperti etanol, tetapi juga lain seperti propilen glikol, N-methylpyrrolidone, dan TranscutolTM, juga dapat meningkatkan fluks obat melalui kulit dengan meningkatkan kelarutan permeant yang di kulit. Ini juga telah menyarankan bahwa kegiatan hasil propilen glikol dari solvatation dari sebuah keratin dalam stratumcorneum, dengan ini mempromosikan permeasi dengan mengurangi obat-jaringan yang mengikat.

Amina dan amida Beberapa eksipien mungkin intercalate ke dalam struktur lipid kulit dan mengganggu kemasan memerintahkan sehingga membuat struktur lebih cair dan mempengaruhi positif koefisien difusi. Azone? dan perusahaan analog telah dipelajari secara luas dalam hal ini, dan telah menunjukkan bahwa ikatan hidrogen antara kelompok kepala kutub di Azone? mungkin

berinteraksi dengan ceramides kulit [3] Godwin et al.. [4] dibandingkan kemampuan-meningkatkan penetrasi dari luas berbagai senyawa pirolidon, termasuk dengan berbeda rantai panjang dan kelompok fungsional. Menggunakan hidrokortison sebagai model obat, para penulis menyarankan bahwa N-dodesil-2-pirolidon dan asetat yang analog adalah dua penetrasi yang paling efektif enhancer menggunakan model tikus di kulit berbulu vitro. Beberapa studi juga diperdagangkan dengan mekanisme aksi Azone? dan yang analog. Senyawa dengan pendek alkil rantai, seperti N-methylpyrrolidone, tampaknya tidak berpengaruh pada fase transisi suhu dan mungkin bekerja melalui aksinya dari solvabilitas bukan melalui perubahan struktur fungsi barier kulit. Menggunakan DDPE multilamilar liposom, Hadgraft dkk [3]. menunjukkan bahwa mereka fase suhu transisi diturunkan oleh Azone dan yang analog dalam urutan peringkat yang sama seperti meningkatkan mereka kemampuan. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas pengubah mungkin berkaitan dengan efek fluidising pada lipid lamel. Studi yang melibatkan hubungan aktivitas struktur dari beberapa kelompok peningkat menunjukkan bahwa kehadiran struktur siklik dalam molekul memainkan peran penting dalam penentuan aktivitas enhancer. Selain itu, gangguan terbesar penghalang aktivitas tercatat untuk senyawa dengan panjang alkil rantai antara C8-C16 [5] Sayangnya., molekul-molekul menunjukkan juga potensi menjengkelkan [6] Baru., Hadgraft [7] dijelaskan beberapa molekul baru dengan sama struktur tetapi dengan potensi irritance rendah. Urea mempromosikan permeasi transdermal dengan memfasilitasi hidrasi stratum korneum dan formasi saluran hidrofilik [8].

Asam Lemak Para perturbasi dari bilayers lipid antar sel di stratum korneum tampaknya menjadi yang paling penting alasan untuk kegiatan meningkatkan asam lemak seperti sebagai asam oleat. Asam oleat telah digambarkan untuk mengurangi suhu transisi fase lipid kulit dengan peningkatan resultan dalam kebebasan-atau motational fluiditas-lipid [9].

Terpene Mono-dan seskuiterpen diketahui meningkatkan perkutan resorpsi dengan meningkatkan difusi dalam

lapisan korneum dan / atau gangguan dari antar lipid penghalang. [10,11] Telah ditunjukkan bahwa ada perbedaan besar antara berbagai jenis senyawa terpen: misalnya, itu menunjukkan bahwa d-limonene tidak mengganggu bilayers antar sel, sedangkan 1-8-cineole tampak lipid mengganggu pada suhu fisiologis [12]. Menthol juga telah digambarkan sebagai potensi penetrasi karena adanya pembagian preferensinya penambah ke dalam ruang antar sel dari stratum korneum dan gangguan yang mungkin reversibel yang dari domain lipid antar sel [13].

Ester Sebuah contoh khas ester bertindak sebagai sebuah penetrasi penambah adalah isopropil miristat. Isopropil miristat mungkin menunjukkan double action: pengaruh pada partisi antara kendaraan dan kulit dengan solubilisasi dan gangguan kemasan lipid, sehingga meningkatkan fluiditas lipid. [14,15] Sulfoxides Dimetilsulfoksida (DMSO) telah ditemukan menjadi kuat penambah, tapi sayangnya tinggi konsentrasi yang menghasilkan kerusakan kulit permanen, eritema, dan bercak, diharuskan untuk mendapatkan yang diinginkan efek. Baru-baru ini, molekul baru diproduksi oleh memodifikasi DMSO, dengan mengganti atom oksigen dengan atom nitrogen yang digantikan dengan sebuah arylsulfonyl, aroyl, atau kelompok aril. S, S,-dimetil-N(4-bromobenzoyl) iminosulfurane diproduksi tertinggi kegiatan. Tapi senyawa ini memerlukan lebih banyak aktivitas dan toksisitas studi, khususnya di model lebih permeabel seperti kulit manusia [16].

Siklodekstrin Siklodekstrin dapat membentuk senyawa inklusi dengan peningkatan kelarutan senyawa lipofilik, tetapi mereka sepertinya kurang efektif saja dari dalam kombinasi dengan asam lemak dan propilenglikol [17].

Permukaan Agen Aktif Efek dari agen aktif permukaan pada penghalang kulit fungsi tergantung pada struktur kimia agen. Secara umum, surfaktan anionik cenderung lebih efektif dari yang kationik, sedangkan non-ionik yang jauh kurang efektif. Kebanyakan anionik surfaktan dapat menyebabkan pembengkakan pada stratum korneum, serta uncoiling dan peregangan a-heliks keratin, sehingga

membuka jalur protein kutub dikontrol [18]. Dampak dari surfaktan anionik adalah fungsi dari panjang alkil rantai molekul. Sebuah maksimum diamati untuk surfaktan memiliki rantai alkil linier dari 12 atom karbon (misalnya, sodiumlauryl sulfat). Sayangnya, surfaktan anionik dilaporkan menjadi iritasi. Non-ionik dapat meningkatkan membran fluiditas daerah antar sel dari stratum korneum (Misalnya, Brij?) Dan dapat mengekstrak komponen lipid dan tambahan, meskipun kurang penting, mereka mungkin mengganggu filamen keratin dan menciptakan gangguan dalam corneocytes [19]. Harus ditekankan bahwa bentuk misel surfaktan yang jika digunakan di atas mereka CMC, negatif dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat. Lain Enhancer Lain peningkat penetrasi potensial juga telah dijelaskan, seperti N-acetylprolineesters [20] dan gliseril monocaprylate / caprate [21]. Harus ditekankan bahwa aktivitas dari setiap penambah harus dievaluasi dalam hal fungsi kendaraan yang digunakan dan bahwa pemilihan kombinasi penambah kendaraan adalah fungsi dari final terapeutik tujuan.

(TRANS) permeasi mukosa

Enhancer Pada semua situs mukosa, yang pemberian bersamaan penyerapan enhancer biasanya diperlukan untuk mencapai terapi relevan tingkat plasma (besar) hidrofilik molekul seperti peptida atau protein. Tabel 1 memberikan gambaran dari penyerapan yang paling banyak digunakan dan diteliti enhancer dan mekanisme yang mungkin mereka tindakan. Selanjutnya, gambaran umum diberikan dari transmucosal paling banyak digunakan rute pemberian obat dan penggunaan permeasi enhancer di masing-masing.

Lisan dan mukosa bukal Ada perbedaan yang jelas antara mukosa mulut membran dan membran epitel lain dari usus, hidung rongga dan rektum. Para mukosa membran mulut kurang dari keratin selaput kulit dan menunjukkan lipid antar sel lebih longgar dikemas domain. Dalam hal fungsi penyerapan peningkatan melalui membran mukosa mulut, dapat dikatakan bahwa itu terjadi terutama melalui lipid penuh antar spasi. Orang bisa

menunjukkan bahwa mekanisme fluiditas lemak meningkatnya antar lipid, seperti ditunjukkan sebelumnya untuk kulit, sebaiknya juga berlaku untuk membran mukosa mulut. [22] Sebagai telah dilaporkan dalam kasus kulit, mekanisme lain dapat diterapkan di sini. Sebagai contoh, natrium deoxycholate muncul mengubah sifat protein dan ekstrak dari kelinci bukal dan membran mukosa yang terkena dampak lipid dan menghambat protease. Hanya ada sejumlah studi yang membandingkan sistematis perubahan dalam struktur peningkat dan pengaruh mereka pada membran mukosa mulut. Sebagai contoh, untuk penyerapan insulin pada tikus, itu menunjukkan bahwa natrium glycocholate, laureth-9, natrium laurat, dan natrium lauril sulfat adalah sekitar equipotent. Beberapa non-ionik memiliki ekor hidrofobik C12 jauh lebih kecil efektif. [23,24] Sebuah studi yang berkaitan dengan ketersediaan hayati bukal testosteron menunjukkan efek penyerapan meningkatkan dari hidroksipropil-b-cyclodextrine dengan ketersediaan hayati relatif dari 165% dibandingkan administrasi tanpa penyerapan enhancer. Efek ini mungkin karena ke kelarutan peningkatan testosteron, meskipun siklodekstrin mungkin juga ekstrak lipid dari interselular matriks [25] Dalam studi yang sama., natrium TauroDeoxycholate 24,25-dihydrofusidate dan sodium melakukan tidak menunjukkan meningkatkan properti.

Mukosa hidung Banyak makalah telah dipublikasikan pada penggunaan dan khasiat peningkat penyerapan untuk hidung peptida dan protein pengiriman. Efek meningkatkan garam empedu sepertinya tergantung pada lipofilisitas nya: Ketersediaan hayati dari gentamisin meningkat dengan meningkatkan lipofilisitas garam empedu trihidroksi (kolat> glycocholate> taurocholate), dan peningkatan ketersediaan hayati insulin hidung mengikuti urutan peringkat dari deoxycholate, chenodeoxycholate, dan kolat. Namun, sebagian besar studi melaporkan kerusakan parah garam empedu pada mukosa. Deoxycholate memiliki pengaruh yang paling ciliotoxic, sedangkan taurocholate memiliki efek paling ciliotoxic. [26] Dalam kasus dihydrofusidates, meningkat tergantung dosis dalam bioavailabilitas dilaporkan untuk peptida seperti insulin. Sejumlah turunan dihydrofusidate memiliki disintesis dalam rangka untuk mengevaluasi stuctureenhancement yang

hubungan. Turunan asam dicapai perangkat tambahan lebih tinggi dari derivatif dasar, tetapi keselamatan dihydrofusidates tetap merupakan masalah kontradiktif dan beberapa kerusakan struktural pada mukosa telah dilaporkan. [27] Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian berkonsentrasi pada penggunaan siklodekstrin untuk meningkatkan bioavailabilitas peptida dan protein terutama karena ringan dan efek reversibel pada clearance mukosiliar hidung [28]. Di antara siklodekstrin, penggunaan DMbCD adalah terbukti memiliki efek tertinggi pada transnasal bioavailabilitas insulin pada tikus. Beberapa studi melaporkan tergantung konsentrasi pengaruhnya. Selain untuk peptida, yang alkohol b-siklodekstrin telah terbukti berguna dalam pemberian nasal lipofilik obat-obatan. Profil toksikologi dimetil b-siklodekstrin dan secara acak alkohol b-siklodekstrin muncul sangat baik. Perhatian harus dibayar, jika mungkin, onbioavailability perbedaan antara hewan dan model manusia.

Vagina mukosa Laureth-9, lysophosphatidylcholine dan palmitylcarnitine klorida yang ditemukan menjadi penyerapan yang sangat efektif enhancer, tapi semua kerusakan epitel diinduksi [29]. Insulin juga diberikan kepada tikus diovariektomi, dan dengan pemberian bersamaan taurodihydrofusidate natrium, laureth-9, lysophosphatidylcholine, dan-gliserol secara signifikan meningkat hipoglikemia. Lysophosphatidylglycerol menunjukkan kerusakan hanya kecil dari vagina epitel, berbeda dengan peningkat penyerapan lain digunakan [30]. Kombinasi lysophosphatidylcholine dan pati mikrosfer menunjukkan bioavailabilitas insulin menjanjikan hasil [31]. Deoxycholate dan quillajasaponins dilaporkan memiliki efek positif pada penyerapan vagina kalsitonin. [32]

Dubur mukosa Karena kombinasi permeabilitas membran miskin dan metabolisme pada tempat penyerapan, bioavailabilitas dubur peptida dan protein rendah. Seperti di lain pengujian bioavailabilitas mukosa, insulin adalah yang paling belajar polipeptida terhadap penyerapan dubur. Natrium salisilat dan 5-methoxysalicylate meningkat penyerapan insulin [33]. Natrium glycocholate adalah

lebih efektif daripada sodium taurocholate tetapi kurang efektif dari sodium-deoxycholate dan PE-9-laurylether di meningkatkan penyerapan insulin rektal pada kelinci. [34] peran dinatrium EDTA dalam peningkatan dubur penyerapan obat, bersama dengan efek yang merusak pada dubur mukosa, telah dijelaskan untuk beberapa obat [35,36]. Garam empedu juga digunakan untuk peningkatan penyerapan obat, tetapi beberapa studi menunjukkan berat kerusakan karena penggunaannya dalam pemberian obat dubur [37]. Natrium Tauro-24, 25-dihydrofusidate (STDHF) memiliki efek positif pada ketersediaan Cefoxitin, vasopressine, dan insulin pada tikus [38]. Kemungkinan penggunaan misel campuran (misalnya, terbuat dari asam lemak tak jenuh dan monogliserida) telah ditampilkan untuk penyerapan dubur disempurnakan beberapa senyawa, termasuk interferon a dan b dan insulin.

Paru Penyerapan Enhancer Hanya beberapa studi yang tersedia berkaitan dengan efek dari dikenal penyerapan enhancer pada paru penyerapan buruk obat diserap, termasuk peptida dan protein. Dilaporkan bahwa asam oleat, alkohol oleyl, dan Span 85 dapat meningkatkan transfer rate dinatrium fluorescein di paru-paru tikus terisolasi. [39] insulin paru penyerapan dilaporkan ditingkatkan di hadapan dari glycocholate dan Span 85 [40]. Fluorescein isotiosianat, insuline, dan analog kalsitonin yang lebih baik diserap bila dipakai bersamaan dengan n-lauril BD-maltopyranoside, glycocholate natrium, dan asam linoleat misel campuran [41]. Para penulis yang sama, Namun, melaporkan toksisitas n-lauril BD-maltopyranoride. Sejumlah besar pertanyaan masih tersisa, seperti mengapa caprate natrium meningkatkan bioavailabilitas merah fenol dan isotiosianat berlabel dextran tetapi tidak insulin dan analog kalsitonin. Hidroksipropil-b-siklodekstrin dan terutama dimetil-b-siklodekstrin telah ditunjukkan untuk meningkatkan ketersediaan hayati paru insulin pada tikus, dan indikasi ditemukan dari akut relatif rendah mucotoxicity [42].

Usus Penyerapan Enhancer Optimalisasi bioavailabilitas oral yang umum bunga karena bioavailabilitas rendah sering menjadi penyebab variabel dan kurang terkontrol klinis dan beracun

efek. Ini adalah sangat penting untuk molekul polar seperti peptida dan protein. [43] Tabel 2 menelaah senyawa yang paling umum digambarkan untuk meningkatkan penyerapan usus dan menunjukkan beberapa contoh. [44] Harus ditekankan bahwa penyerapan enhancer mungkin bertindak selektif pada beberapa bagian saluran pencernaan, dan fakta ini berimplikasi bahwa formulasi akan memainkan peran utama dalam pengiriman obat dan optimal

penyerapan enhancer. Garam empedu telah terbukti bertindak sangat berbeda pada usus penyerapan obat. Dalam beberapa kasus, obat penyerapan berkurang karena pembentukan misel, sedangkan dalam kasus lain, penyerapan ditingkatkan karena gangguan membran usus yang disebabkan oleh yang solubilisasi fosfolipid atau dengan Ca2 kompleksasi [45-47]. Non-ionik dan surfaktan anionik surga telah ditunjukkan untuk dapat meningkatkan penyerapan usus obat. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa di daerah non-ionik surfaktan eter weremore efektif daripada ester, tapi ini fenomena tidak selalu dikonfirmasi. Ada indikasi bahwa surfaktan menyebabkan kerusakan membran, yang dapat dikorelasikan dengan aktivitas peningkatan mereka. [ 48] Telah terbukti bahwa beberapa agen tensioactive mungkin mempengaruhi permeabilitas persimpangan ketat [49]. Asam lemak Asam lemak meningkatkan penyerapan usus melalui mereka pengaruh terhadap transportasi paracellular dan transelular rute. Hasil yang paling menarik diperoleh dengan laurat, asam palmitat, asam capylic, dan asam oleat atau garamnya. Efek sitotoksik asam lemak konsentrasi tergantung rantai panjang asam lemak tak jenuh terutama dapat menyebabkan kerusakan sel epitel [50-52]. Gliserida Menengah rantai gliserida (terutama C8-C10) diketahui untuk meningkatkan penyerapan usus kurang permeabel obat-obatan, mono-dan digliserida, terutama, meningkatkan bioavailabilitas, dan diyakini bahwa terutama transelular permeasi meningkat. Harus ditekankan bahwa formulasi memainkan peranan penting dalam dampak dari gliserida (Emulsifikasi, lapisan enterik, dll) Keuntungan utama dari produk ini adalah penerimaan umum mereka untuk digunakan dalam pemberian obat oral. [53,54] Akhirnya, perlu dicatat bahwa selama terakhir

dekade kedua lemah silang poli (asam akrilat) derivatif dan turunan kitosan digambarkan sebagai aman penetrasi enhancer untuk senyawa hidrofilik terutama karena mereka dapat memicu mekanisme dari persimpangan ketat pembukaan jaringan mukosa dan tidak menunjukkan akut toksisitas. Poli (asam akrilat) derivatif yang ditampilkan untuk memiliki sifat mukoadhesif sangat baik dan dapat menghambat aktivitas enzim usus, seperti tripsin, chymotrypsin, dan carboxypepsidases [55,56]. Chitosan garam dan N1-trimethylchitosan klorida diturunkan menjadi potensi penyerapan enhancer untuk penyerapan hidung kalsitonin dan insulin dan untuk penyerapan usus dari buserilin [57].