REUMATOLOGA

TEMA 20
AMILOIDOSIS
1. DEFINICIN
Es una enfermedad sistmica caracterizada por el depsito de una sustancia fibrilar en los tejidos que se conoce con el nombre de amiloide. En realidad, es un grupo heterogneo de trastornos que tienen en comn la aparicin de amiloide. En el siglo XIX, Virchow y Rokitansky observaron en algunas autopsias la presencia de un depsito de una sustancia amorfa en diversos rganos, esta sustancia adquira una coloracin azul semejante al almidn cuando se tea con yodo. Tambin presentaban una degeneracin lardacea, (del latn, Laridumsemejante a la manteca). Se acu el trmino Amilosis o Amiloidosis (del griego Amylon, almidn. Eidos, forma).

2. PATOFISIOLOGIA
Actualmente en el hombre se conocen al menos 23 diferentes protenas que pueden formar amiloide in vivo. La sustancia amiloide independientemente del origen comparte ciertas propiedades clnicas, fisiopatolgicas, bioqumicas y fsicas. Material eosinfilo en la tincin de hematoxilina y eosina. Rojo congo positivo, que muestra refringencia del material de color verde manzana cuando se observa al microscopio de luz polarizada. Estructura fibrilar en el microscopio electrnico. Estructura beta plegada en el microscopio de difraccin de rayos X. Todos los depsitos de amiloide comparten un componente constante, llamado componente P, es una protena plasmtica que se conoce como SAP (serum amiloide P). Esta SAP es una protena de sntesis heptica y de la familia de las pentraxinas (dentro de ellas est la PCR) que son sustancias que forman parte de los llamados reactantes de fase aguda, es decir se elevan en situaciones de inflamacin. Posteriormente, segn el tipo de sustancia amiloide que se est formando, se le une una determinada protena anmala. Existe un precursor plasmtico soluble que, por distintas circunstancias, se convierte en un polmero insoluble que precipita (por exceso de produccin, por defecto en el proceso de eliminacin por los macrfagos o de aclaracin de la circulacin). De estos precursores se han logrado identificar en la actualidad a 23 diferentes. Finalmente, a este agregado proteico insoluble se les aade un glucosaminoglicano o un proteoglicano, que probablemente le aada estabilidad y haga que el depsito sea permanente. Este glucosaminoglicano es el que le da la caracterstica tincin a la sustancia amiloide.

CURSO 2011/2012

TEMA 20

REUMATOLOGA

3. CLASIFICACIN
Antes de los aos 70, se clasificaban sencillamente las Amiloidosis en Primarias y Secundarias (secundarias a enfermedades inflamatorias, como la Artritis reumatoide, o infecciosas, como la Tuberculosis, Osteomielitis crnica, Lepra). Posteriormente se fueron conociendo distintas formas hereditarias, que desarrollaban enfermedades con afectacin neurolgica familiar, cardiopata, etc. Poco a poco se fueron conociendo y describiendo distintas protenas que presentaban alguna mutacin o alteracin que las haca responsable del depsito de amiloide. Tambin se pueden clasificar en Localizadas y Difusas, siendo la mayora de veces difusas. En la actualidad, la clasificacin se hace de forma bioqumica, segn la protena implicada. Para la nomenclatura se usa siempre en el inicio la letra A (Amiloide) seguida de una abreviacin de la protena fibrilar que est interviniendo en cada caso. En la siguiente Tabla mostramos las molculas ms frecuentes y representativas (destacadas en negrita), y algunos ejemplos de otras familiares/hereditarias: Protena amiloide AA Precursor SAA Clnica Secundaria: AR, tuberculosis, osteomielitis, etc. Fiebre mediterrnea familiar Sndrome de Muckle-Wells AL AH ATTR Cadenas ligeras Cadena pesada Ig Transtiretina Primaria, asociada a mieloma o Macroglobulinemia Muy rara Polineuropata amiloidea familiar, portuguesa. Cardiomiopata amiloidea familiar danesa. Amiloidosis sistmica senil AApo Al A Gel AApo A Cys A PP A2M APrP A Cal AANF AIAPP Apolipoproteina A! Gelsolina A2 Apolipoproteina A2 Cystatina C Precursor protena beta Beta-2-microglobulina Protena de prion Calcitonina Factor natriurtico atrial Polipptido amiloide de los islotes Polineuropata amiloidea familiar Amiloidosis familiar finlandesa Nefropata familiar Hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis Enfermedad de Alzheimer Asociada a hemodilisis Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Carcinoma medular tiroides Amiloidosis atrial aislada Amiloidosis senil de pncreas, Diabetes tipo II, insulinoma TEMA 20 2

CURSO 2011/2012

REUMATOLOGA Del cuadro destacamos las cuatro formas ms representativas de las formas sistmicas, y destacaremos algunas localizadas, por ejemplo la demencia senil de Alzheimer, la enfermedad de Creurfelt-Jacob, carcinoma medular de tiroides, etc.

Amiloidosis AL:
Es la forma ms frecuente probablemente hoy en da, corresponde la forma de Amiloidosis primaria y tambin a la asociada a Mieloma Mltiple (alrededor del 20%). Hay una produccin elevada de cadenas ligeras, fundamentalmente cadenas ligeras de tipo Lambda en la proporcin 2:1 sobre las Kappa. Se produce una sobreproduccin de cadenas ligeras o inmunoglobulinas por un clon de clulas plasmticas. A veces podemos demostrar el pico monoclonal de cadenas ligeras en sangre, y a veces corresponde a una verdadera discrasia, mieloma mltiple. Es muy raro pero tambin se ha descrito con cadenas pesadas, amiloidosis AH. En ocasiones, se puede detectar en orina, causando la proteinuria de Bence-Jones. Puede deberse a un exceso de produccin, una alteracin de procesamiento, una fragmentacin anmala

AA: Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida

Era la forma ms frecuente antes de que existieran tratamientos efectivos de las enfermedades crnicas que la producen. Se observa como complicacin de una enfermedad crnica de base, infecciosa (TBC, Bronquiectasias, Osteomielitis, Lepra) o inflamatoria1 (Artritis Reumatoide, Espondiloartritis, LES). La amiloidosis AA est formada por la protena fibrilar AA: ApoAA srica, de sntesis heptica. ste forma parte de un grupo de protenas que son reactantes de fase aguda, con incrementos marcados en caso de estmulos inflamatorios o necrosis tisular, en donde juega tambin un papel importante el factor de necrosis tumoral (TNF). En esta forma de amiloidosis, el tratamiento de la enfermedad de base puede enlentecer o frenar la progresin de la enfermedad. Existe otra forma de amiloidosis AA, la que aparece en los sndromes de fiebre peridica familiares: Fiebre Mediterrnea Familiar (FMF), sndrome de Muckle-Wells, urticaria al fro familiar y TRAPS (TNF receptor associated periodic sndrome). Aunque son enfermedades hereditarias producen una amiloidosis secundaria, no confundir con las formas hereditarias que describiremos en el apartado siguiente 2. La FMF es una enfermedad autosmica recesiva que no tratada puede desarrollar una amiloidosis. La colchicina no solo mejora la calidad de vida, evitando los ataques, sino que ha demostrado reducir la incidencia de amiloidosis en estos enfermos.

Amiloidosis Familiar o Hereditaria:

ATTR AApoA1 AApoA2 AGel ALyS AFib

1 2

Tambin se llamaba amiloidosis por enfermedad inflamatoria mantenida. El profesor dijo que esto era importante, que no hay que confundir la amiloidosis secundaria que aparece con estas enfermedades hereditarias con las amiloidosis hereditarias.

CURSO 2011/2012

TEMA 20

REUMATOLOGA La nica forma que vamos a estudiar es ATTR. Es la forma ms frecuente de este grupo. Se encuentra asociada con la presencia de una protena prealbmina que en condiciones normales cumple la funcin de transportar tiroxina y la protena fijadora de retinol, es la Transtiretina. Descrita inicialmente en familias portuguesas y suecas, tambin hay familias en Espaa, Baleares y Albacete. Los depsitos de amiloide se dan a nivel de los nervios perifricos (produciendo polineuropatas) causasdos una DISOCIACIN TERMOALGSICA3, que es capaz de generar una artropata neuroptica 4. Otras dan miocardiopata amiloidea familiar. Las polineuropatas amiloidticas familiares (PAF), son enfermedades que se heredan de manera dominante.

A2M: Amiloidosis asociada a hemodilisis

Se produce a largo plazo, por el depsito de una beta2-microglobulina, produciendo una enfermedad sea y articular grave. No se conoce la causa, pero es posible que tenga que ver con el tipo de membrana empleada como filtro, ms frecuente en las basadas en celulosa que en las ms actuales de acrilonitrilo y polisulfona. Cada vez se ven menos, debido a los sistemas ms modernos de hemodilisis.

Amiloidosis Localizadas
Tejidos tumorales: o Hormonas polipeptdicas Carcinoma medular de tiroides. Amiloide corneal circunscrito. Enf. De Alzheimer. Protenas prinicas: o Enf. De Creutzfeldt-Jacob.

4. CLNICA
Los signos y sntomas son inespecficos, determinados por el rgano o el sistema afectado, y en algunos casos pueden estar enmascarados por la enfermedad subyacente o la medicacin.

Manifestaciones renales:
El compromiso renal es prcticamente constante (90%). La afeccin glomerular es la ms frecuente, con desarrollo de sndrome nefrtico5 y deterioro de la funcin renal progresiva hasta llegar a insuficiencia renal crnica. En casos excepcionales, los depsitos de sustancia amiloide son predominantemente tubulares, produciendo diversos sndromes: acidosis tubular renal. Tambin puede aparecer trombosis de la vena renal, como en todos los pacientes con sndrome nefrtico 6.

3 4

Otra enfermedad que puede causarla es la lepra. Por esta polineuropata la ATTR tambin se denomina Mal dos pezinhos del portugus pies pequeos. 5 Como ya sabemos, el sndrome nefrtico es la aparicin de proteinuria en un rango superior a 3g de protenas al da. 6 Por lo que habr que anticoagular a estos pacientes.

CURSO 2011/2012

TEMA 20

REUMATOLOGA

Manifestaciones Neurolgicas
Son especialmente frecuentes en las formas hereditarias, por ejemplo en la Transtiretina (ATTR). -Sistema nervioso central: Ms frecuente en las formas localizadas. Los depsitos de amiloide generan tres tipos de lesiones: placas seniles o neurticas, ovillos de degeneracin neurofibrilar y lesiones vasculares; que estn relacionadas con la demencia tipo Alzheimer. As mismo, se demostr que las mutaciones de la protena precursora del amiloide Beta (ABPP) estaran asociadas con la produccin de hemorragias cerebrales hereditarias. -Sistema nervioso perifrico: Es frecuente encontrar Polineuropata de predominio distal sensitivo motora, Neuropata del sistema nervioso autnomo, Disestesias, Disociacin termoalgsica (sobretodo en la forma familiar), Hipotensin ortosttica, Sndrome de tnel del carpo7, atrapamiento del nervio mediano por ocupacion de espacio, Biopsia de nervio sural.

Manifestaciones oculares
Estn representadas por la opacidad amiloide corneales y en el cuerpo vtreo.

Manifestaciones cardiovasculares
Son frecuentes (ms en las formas hereditarias) y pueden presentarse bajo cuatro formas clnicas: Miocardiopata restrictiva, Insuficiencia cardiaca congestiva, Hipotensin ortosttica y Arritmias con trastornos en la formacin y conduccin del impulso nervioso. En la ecocardiografa puede observarse un engrosamiento simtrico de las paredes del ventrculo izquierdo y del tabique interventricular con hipocinesia, adems hay una imagen que es casi patognomnica consistente en un granulado brillante en la pared del ventrculo izquierdo y septum interventricular que corresponde al depsito del material amiloide.

Alteraciones Respiratorias
Se puede producir alteracin del habla, por afectacin infiltrativa de la laringe o cuerdas vocales. El depsito de amiloide puede llevar a obstruccin de la va area alta y baja, senos paranasales, laringe, traquea, por ejemplo puede producir una atelectasia.. Tambin pueden aparecer en la radiografa de trax los amiloidomas, son lesiones nodulares que puede simular un tumor, y crecer lentamente en el curso de los aos hasta hacerse sintomticos

Manifestaciones Digestivas
La macroglosia es frecuente en la AL, y en la relacionada con el Mieloma mltiple, tambin puede aparecer hipertrofia gingival. Se pueden producir trastornos de la motilidad en todo el tracto digestivo, malabsorcin, hemorragias o pseudobstruccin. Si existe disautonoma se producir sntomas diversos de diarrea, estreimiento, nauseas, vmitos. La amiloidosis del hgado produce hepatomegalia, pero rara vez ictericia. Los resultados de las pruebas de funcin heptica suelen ser normales. Puede presentarse a veces hipertensin portal. Es frecuente la prdida de peso.

Por atrapamiento del nervio mediano, por ocupacin de espacio debido al acmulo de de amiloide en la vaina de los tendones.

CURSO 2011/2012

TEMA 20

REUMATOLOGA

Alteraciones Hematolgicas
Hay una mayor probabilidad de sangrado en el tubo digestivo o en parnquima cerebral por alteracin de la pared de los vasos, pero tambin por alteraciones de factores de la coagulacin, por ejemplo hay un dficit adquirido de factor X que podra estar causado por ligarse el factor a fibrillas amiloideas. Cuando la amiloidosis se encuentra asociada a sndrome nefrtico, puede producir trombosis de las venas renales.

Alteraciones cutneas
Debidas a la fragilidad capilar. Puede aparecer equimosis y ojos en mapache.

Alteraciones Msculo-esquelticas
Puede existir artralgias o poliartritis que simula artritis reumatoide. Es llamativo el edema dorsal de las manos de causa infiltrativa, con o sin artritis. La infiltracin muscular conduce a un engrosamiento con apariencia de hipertrofia, que en el hombro da lugar al hombro con hombrera o en jugador de ftbol americano. Si hay derrame sinovial en ocasiones se ha logrado demostrar el amiloide en la citologa del lquido sinovial. Es frecuente la osteoartropata en la forma AL y en la Amiloidosis de la Hemodilisis, en esta ltima son tpicos los quistes seos y una espondiloartropata destructiva (erosiones de platillos y pinzamiento discal con irregularidad). En la Amiloidosis Secundaria a una Artritis reumatoide se nos plantear el dilema si la artritis es de actividad reumtica o la afectacin articular amiloidea.

5. DIAGNOSTICO
Se hace con la demostracin por medio de biopsia de la sustancia amiloidea en los rganos afectados. Como suele ser una enfermedad diseminada puede elegirse localizaciones ms asequibles para tomar la muestra. Se puede tomar aspirado de grasa de pared abdomina l, tambin se puede usar biopsia de pared de recto. Otro sitio asequible si hay afectacin oral es la biopsia gingival. Si existe afectacin renal estara indicada la biopsia renal. Una vez teido positivo con rojo Congo y demostrada la refringencia de color verde manzana, se pasara a la clasificacin del tipo de material o protena implicada por medio de inmunohistoqumica, con antisueros marcados contra los distintos tipos de protenas amiloideas: anti- AA, anticadenas- ligera, antiprealbmina, antibeta- 2- microglobulina, etc. Estudios mucho ms complejos de secuenciacin del DNA del genoma y protenas, se usaran para localizar especficamente otros orgenes. El estudio gammagrfico con el componente srico P del amiloide (SAP) marcado con I 123 ha abierto grandes expectativas para el diagnstico y monitorizacin de las amiloidosis. El componente amiloideo P del suero est presente por su afinidad molecular especfica en todos los tipos conocidos de fibrillas amiloideas. Tras la inyeccin intravenosa de SAP se produce la captacin por los depsitos de amiloide, y se puede registrar los lugares por la radiacin. La tcnica ha demostrado ser sensible y especfica. Se puede demostrar en sangre un pico monoclonal de cadenas ligeras, en estos casos es necesaria la biopsia de mdula sea (puncin esternal o biopsia de cresta iliaca) para descartar o demostrar un mieloma mltiple.

CURSO 2011/2012

TEMA 20

REUMATOLOGA

6. TRATAMIENTO
Es el de la enfermedad de base si la hubiere, evitando que haya un estmulo inflamatorio mantenido. Como hemos descrito anteriormente, han disminuido en los ltimos tiempos las formas secundarias gracias a los tratamientos antibiticos o antirreumticos tan efectivos que disponemos hoy en da. En la actualidad se ven muy pocos enfermos con Artritis reumatoide, Espondilitis anquilosante, Artritis crnica juvenil, etc. que desarrollen una Amiloidosis, probablemente el uso de los nuevos tratamientos biolgicos, fundamentalmente anti-TNF, antagonistas de interleukina, hagan posible que se vean cada vez menos casos. Se ha demostrado muy eficaz la Colchicina en la formas de FMF. En los casos de AL se han tratado por similitud con Melfalan, citosttico usado en el tratamiento del Mieloma mltiple. Se ha ensayado de forma experimental el transplante de clulas madre hematopoyticas, terapia realmente agresiva y todava no valorable adecuadamente sus resultados. Recientemente con Iododoxorrubicina, es un citosttico antranlico que al parecer se fija a las fibrillas de amiloide y podra facilitar la reabsorcin del material. Es muy importante el consejo gentico en las formas heredofamiliares. En casos determinados puede estar indicado el transplante del rgano afectado: renal, cardiaco, cornea, etc. Un caso especial es el de la ATTR, en estos enfermos desde los aos 90 se usa el transplante heptico, no porque est afectado el rgano, sino por reemplazar la fuente del precursor protenico anmalo.

Como final, se piensa que en el futuro curamos todas los enfermos reumticos e infecciosos, se piensa que no a aparecer ms amiloidosis secundaria, gracias al mejor control de estos enfermos.

CURSO 2011/2012

TEMA 20