Anda di halaman 1dari 45

78

UenetiKa Manusia aan iveuoiueruri


Zigot (46) Mitosis normal A Nirdisjangsi Zigot

Mitosis normal Nir-disjangsi

d h) 4) h)
Tiga galur sel

Mitosis normal Mitosis normal (45)

(45) (47) (47)


Gambar 8.7 Produksi mosaic kromosom dengan nir-disjangsi nitotik setelah pembentukan

zigot normal. (Dari Chromosomes in Medicine, Ed. J.L. Hamerton, 1962 Atas kebaikan Dr. D;G. Hamden dan Heinemann Ltd.)

galur sel, dan inilah yang disebut mosaicisma kromosom (lihat-Gamfear- jkfj. Mosaicisma pada sindroma Down khususnya menarik buat dokter karena tidak jarang terlihat satu individu yang meskipun'mentalnya normal sempurna, memiliki tanda fisik lain kelainan tersebut, misalnya pola sidik palem/Keparahan gejala sindroma Down langsung berhubungan dengan proporsi sel-sel trisomi dalam individu mosaik Harus dipertimbangkan kemungkinan bahwa orang tua yang telah memiliki lebih dari satu anak Down 'reguler' (yaitu trisomi) mereka sendiri adalah mosaic. Orangtua semacam ini mungkin tampak normal atau hampir normal tetapi mereka dapat menghasilkan beberapa garnet nonnal dan beberapa garnet trisomi 21, jadi sangat meningkatkan risiko pada an ik mereka.

AL normalitas kromosom (jarang) lain yang ^ melibatkan autosc m r


\

Trisomi kelompok kromosom 1415 D dan 16-18 E juga telah diperikan ., dan lagi-lagi menghasilkan gangguan mental. Delesi bagian kromosom nomor 5 bertanggung jawab untfik sindroma cri du chat (46,XY, 5p-) (atau XX sebagaimana kasusnya mungkin) yang diacu dalam kaitan lain (lihat hlm. 56).

r^romusum (O. acc$> /L

Sindroma Klinefelter (47,XXY), yang disebabkan oleh adanya kromosom X ekstra pada laki-laki
Penderita ini tampak dan berperilaku seperti laki-laki, dan sangat mungkin sebagian kasus bahkan melewati kehidupan tanpa konsultasi ke dokter, tetapi mereka sama sekali tak subur. Meskipun mereka dapat ereksi dan terjadi ejakulasi, spermatozoa tak pernah ada dan cairan berasal dari prostat dan kelenjar pelengkap. Beberapa penderita kawin dan penyempurnaan perkawinan dapat dikenakan secara legal. Penderita memiliki testis kecil, dan badan seringkali tinggi dan kurus serta memiliki suara bernada tinggi. Mungkin mereka memiliki perkembangan jaringan susu abnormal dan sering hanya karena ini mereka datang ke dokter. Di samping itu dapat terjadi gangguan mental, meskipun banyak penderita memiliki inteligensia normal. Kerusakan disebabkan oleh kenyataan penderita memiliki kromosom X ekstra, akibat terjadinya nir-disjangsi pada salah satu orangtuanya. Oleh karena itu mereka memiliki keseluruhannya 47 kromosom. Gambar 8.8 menunjukkan akibat nir-4isjangsi-kromosom selcs~yang--teijaidi-fa)-pa3a perempuan dan (b)-pada laki-laki; (a)
XXY = Sindroma Klinefelter (47,XXY) Gamet laki-laki normal X Garnet perempuan normal XXY = sindroma Klinefelte r (47.XXY) XO Y YO

XXX XX

XXY

XO = sindroma Turner (45,XO) Gamet laki-laki abnormal

(b)

XY XXY

0 XO

Garnet perempuan normal

XXY

XO

Gambar 8.11

XO = Sindroma Turner (45,XO)

80 Genetika Manusia dan Kedokteran

Keturunan ini,;: sebagaimana dapat dilihat, memiliki konstitusi seks abnormal sebagai;.berikut: XO Perempuan abnormal (Sindroma Turner) YO Hampir pasti tak bertahan hidup (mungkin karena kromosom X membawa gena pengendali faktor-faktor pembeku darah) XXX Perempuan abnormal (triple X). Kondisi yang jarang dan anehnya penderita sering normal XXY Laki-laki abnormal (sindroma Klinefelter) Gamet-g;jmet abnormal dalam Gambar 8.8 dihasilkan jika nir-disjangsi terjadi pada pembelahan meiotik pertama. Jika ini terjadi pada pembelahan meiotik,kedua (yang secara efektif mitotik) maka diproduksi sperma yang mengandung, 2 XX atau 2 YY (atau sebaliknya tak diproduksi). Kemudian pada fertilisasi dapat terbentuk laki-laki XYY (lihat bawah), YY dari ayah dan X normal dari ibu. Penderita dengan sindroma Klinefelter adalah kromatin positif -^foat him. 70), yaitu mereka memiliki badan Barr karena memiliki dua kromosom X. Lewat kajian keluarga, dengan golongan d;irah Xg terangkai-X -(lihat him. IS) ditemukan bahwa pada sindroma Klinefelter nir-disjangsi terjadi pada sekitar 40% kasus pada ayah dan sekitar 60% pada ibu.

Sindroma XYY
Laki-laki dengan kromosom 47,XYY secara umum lebih tinggi daripada rata-rata. Laporan terdahulu men^emukaan dugaan bahwa kondisi ini berinsidensi tinggi di penjara yang dijaga ketat, tetapi sekarang diragukan . apakah asosiasi ini sangat kuat antara abnormalitas dengan kecenderungan kekerasan atau sesuatu yang berbahaya. Prevalensi abnormalitas kromosom ini pada kelahiran sekitar 1 dalam 700 bayi laki-laki, dan karena tak ada bukti kenaikan mortalitas pada masa anak-anak tampaknya kebanyakan individu yang berkromosom 47,XYY akan hidup normal. Oleh karena itu jika kondisi ini ditemukan secara kebetulan akibat amniosente.sis (lihat him. 115) maka menjadi masalah bagaimana memberitahu orangtuanya.

Sindroma Turner (XO), yang disebabkan oleh kurangnya saiah satu dari duakromosom X (45,XO)
V Gambaran khas penderita dengan kondisi ini adalah seorang gadis sangat pendek yang menderita amenore primer (yaitu tidak memulai menstruasi)

Kromosom SI
dan tak ada tanda-tanda kelamin sekunder. Seringkah ada penebalan ke samping pada leher (pengisian kulit di sudut leher dan bahu) dari meningkatnya sudut angkut lengan bawah, yaitu lengan bawah 'lepas' dari lengan atas lebih daripada normal. Kebanyakan penderita pada penentuan kelamin berdasar kulit adalah kromatin negatif (karena X kedua tak ada), dan hitung kromosom memastikan hanya ada 45 kromosom, yang hilang adalah X dan kondisi muncul akibat nir-disjangsi (lihat Gambar 8.8). Beberapa kajian keluarga menggunakan sistem golongan darah Xg terangkai-X menunjukkan bahwa nir-disjangsi terjadi lebih sering pada ayah dibanding pada ibu berlawanan dengan sindroma Klinefelter (lihat atas). V

<f Sindroma Turner yang disebabkan oleh mosaicisma, atau oleh pembentukan suatu isokromosom (46,Xi,(Xq) atau 46,Xi,(Xp))
Namun, seperti mongolisma, situasinya tidak seluruhnya jelas, dan Mosaic Turner, misalnya XO/XX dapat terjadi. Ini menjelaskan mengapa beberapa kasus (seperlima dari total) adalah kromatin positif, yaitu memiliki badan Bnrr. Penyebab lain adalah bahwa sindroma ini juga dapat diakibatkan oleh berpasangannya satu X normal dengan X abnormal, yaitu suatu isokromosom, dan Gambar 8.9 menunjukkan bagaimana ini terbentuk. Kadang- kadang X abnormal tersusun atas dua XX dan oleh karenanya ada badan Barr. Namun ia kekurangan gena-gena yang membuatnya jadi perempuan normal, yaitu gena-gena pada lengan panjang atau pendek kromosom yang hilang. Pertimbangan terhadap banyak kasus dengan kedua jenis isokromosom mengesankan bahwa gena yang ada di lengan panjang dan pendek kedua kromosom X adalah penting untuk perkembangan fungsi ovarium. Adapun gena-gena yang tampaknya berpengaruh dalam perkembangan sosok tubuh, dan lain-lain tampilan somatik yang seringkah abnormal pada perempuan Turner terletak pada lengan pendek, dan lengan-lengan pendek kedua X diperlukan untuk perkembangan somatik yang normal. V

Kromosom dan kanker


Banyak tumor memiliki kromosom abnormal tetapi apakah ini sebagai aki-" bat atau penyebab keganasan masih diperdebatkan. Kecondongan terhadap pandangan pertama adalah bahwa abnormalitas kromosom mungkin jauh lebih menonjol pada suatu metastasis ^hak^lasatj}. daripada pada pertumbuhan primer. Pandangan kedua lebih banyak bukti.

- - .Ig^ffy^.

412

PRINCIPLES OF HUMAN GENETICS

the chromosomal sex require detailed analysis of the numbers and kinds of chromosomes present. Absence of Gonads (Gonadal Dysgenesis or Agenesis). Rare fundamental types of abnormal sexual development are found in certain persons who, according to their external and internal genital organs, appear to be females, but who, from surgical exploration, are found to have either no gonads or only rudimentary traces of them. Usually, these individuals are of small stature and retain an infantile development of the mammary glands and other parts (Turner's syndrome). Approximately 20 per cent of these individuals have sex-chromatin-positive nuclei, but most are sex-cnromatin negative. The sex-chromatin-positive individuals are probably chromosomal XX females whose ovaries, for unknown reasons, did noi develop. The sex- chromatin-negative individuals were at first interpreted as being chromosomal XY males whose testes, for unknown reasons, failed to develop. The female differentiation of their ducts and external genitalia would have been the result of the absence of an embryonic testis, or a condition similar to that obtained in the experiments on castration of young rabbits and mice (described on p. 407). This interpretation in terms of an XY chromosomal sex is correct for some such females. However, most individuals with true Turner's syndrome, whose chromosomes have now been studied in dividing cells, clearly possess 45 chromosomes, including one X-chromosome but no Y-chromosome. Therefore, they are chromosomal females, with not two but only one X-chromosome. It is probable that not all XO individuals are devoid of gonads. Perhaps some may be fertile females with or without Turner's syndrome. (The known XO mice are normal fertile females.) Individuals of the chromosomal type XO probably originate in one of three ways: either from eggs which, in consequence of an accident in chromosomal distribution such as nondisjunction, did not receive a maternal chromosome and were fertilized by a normal X-chromosome-bearing sperm; or from normal X eggs fertilized by a sperm which, in consequence of abnormal chromosome distribution, did not receive either an X- or a Y-chromo- scrne; or from fertilized XX or XY epps in which one of the sex chromo- somes was eliminated from a cell at an early cleavage stage with the descend-

TTpS

n&/ xo

FIG. 175. Part of a pedigree containing a deuteranopic female affected with Turner's syndrome. (After W . Lenz.)

FIG. 176. The 47 chromosomes in a bone marrow cell of an XXY individual with Klinefelter's syndrome. (Original from Dr. C. E. Ford.) ants of the resulting XO cell forming most or all of the embryo (see p. 419). Independent proof of the single X constitution of females with Turner's syndrome has been provided by kindreds in wjiich (sex-linked) red-green color blindness (deuteranopia) was present. In the kindred represented in Figure 175, II 1 was female-like, with the stigmata characteristic for gonadal dysgenesis. The sex-chromatin test was negative. The mother of the proposita had two color-blind brothers and was herself heterozygous for deuteranopia, as proven by a color-blind son. The father of the proposita had normal color vision and his daughter, the proposita, should therefore not be color blind but she was. Presumably; this is due to her having only a single X-chromosome, derived from the mother. Apparently, her father's sperm carried neither an X- nor a Y-chromosome, or if it did carry either chromosome, it was lost early in the development of the zygote. Underdevelopment of the Testes. In certain males with defective hormonal constitutions, the testes are abnormally small and usually do not contain mature sperm. These male's are said to exhibit Klinefelter's syndrome. Approximately one-quarter of these men have sex-chromatin-negative nuclei,

PRINCIPLES OF HUMAN GENETICS

414 but the majority have chromatin-positive nuclei. Chromosomal study of one sex-chromatin-negative individual of the Klinefelter type showed him to be an XY male. Several aifected sex-chromatin-positive individuals were found to be XXY males (Fig. 176). Underdevelopment of the testes may thus have at least two different causes, namely, either abnormal chromosomal constitution, XXY, or other factors acting in an XY male. Not enough normal males have been studied chromosomally to decide whether an occasional XXY individual is among them. According to the cytological diagnosis, it had been expected in sex- chromatin-negative individuals with Klinefelter's syndrome, XY, that red- green color blindness would occur in the high frequency typical for males, but be rare in sex-chromatin-positive individuals, XXY. This expectation has been verified in individuals in the sex-chromatin-negative group. In the chromatin-positive group, color-blind Klinefelter individuals have been found whose fathers were normal, C, and whose mothers were heterozygous for color blindness, Cc. Presumably, the affected Klinefelter individuals had received two X-chromosomes from their mother and a Y-chromosome from their father, with both X-chromosomes carrying the allele c for color blindness. This production of homozygous nondisjunctional eggs from heterozygous females has long "been known from Drosophila. It is the result of the presence of four X-chromosome strands at meiosis carrying C,C,c,c (see Fig. 118) and nondisjunctional assignment of two strands carrying c,c to the egg nucleus. The "creation" of homozygous XXY Klinefelter individuals from heterozygous mothers results in a higher frequency of color blindness among them than among XX females. Individuals of XXY constitution presumably originate either by fertilization of an exceptional XX egg by a Y sperm or of a regular X egg by an exceptional XY sperm, or by nondisjunctional duplication of the X in an XY zygote. Persons of XXY constitution are thus "origin opposites" of those with XO constitution, since the latterexcept for cases of chromosomal loss in early developmentcome from exceptional O eggs or O sperm. As irregular distribution of the sex chromosomes might lead either to XX or to O eggs and either to XY or to O sperm, it is not surprising that a sibship is known which contains both a Klinefelter-type individual and a Turner-type individual, A Human XXX Female. Exceptional eggs which, before being fertilized, contain two X-chromosomes should give rise to either XXY or XXX zygotes. Both types have been found in Drosophila. Since in this organism sex determination is independent of the Y-chromosome and depends, in the diploid, on the number of X-chromosomesone X = male; two X = femalethe constitution XXX genetically represents a greater degree of femaleness than does XX. Therefore the term "superfemale" has been applied to the XXX flies, although phenotypically they are "very tattered, very late hatching, hardly able to live and completely sterile" (Bridges). In view of their

hort stature, the lack of secondary sex characeristics, and rimary amenorrhea are significant features seen later in the evelopment of these females. Short stature, a hallmark of le syndrome, is generally three standard deviations below le age-adjusted mean. Other features may include microg- athia, low posterior hairline, cubitus valgus, renalanomalies, nd coarctation of the aorta. There is also an associated lcreased incidence of autoimmune disease including tashimoto thyroiditis, Crohn disease, and diabetes mellitus. The frequency of Turner syndrome is 1 in 2000 to 1 in 2500 ve-born females. There is high intrauterine mortality, id 98% to 99% of all 45,X fetuses are spontaneously sorted accounting for 20% of all chromosomally jnormal aborted embryos. Given the high incidence of in :ero loss, one might expect 45 ,X fetuses that come to term i be severely affected, particularly mentally. Nevertheless, lrner syndrome is associated with normal intelligence. Turner syndrome presumably results from haplosufficiency of certain genes on the X chromosome. Gene )sage considerations led to the prediction that the genes lplicated in the Turner phenotype escape lyonization. This rther suggests that a functional Y chromosome homolog ay exist, since two copies are suggested in XX females. As scussed earlier, genes possessing these characteristics are ose residing in the PAR of X and Y chromosomes. Genes in e PAR that are dosage sensitive probably contribute to e short stature observed in Turner syndrome. One such gene s been identified in the Xp22 and Ypll-3 regions ntaining a homeobox that is mutated in individuals with opathic short stature. This gene is designated SHOX, for ort stature homeobox-containing gene. There are two forms this gene resulting from alternative splicing. SHOXa Dtein is expressed in skeletal muscle, placenta, pancreas, art, and bone marrow fibroblast. SHOXb protein expres- >n is restricted to fetal kidney and skeletal muscle and has greatest expression in bone marrow fibroblasts, lurner females are short because they are missing one fOX allele. SHOX expression is most evident in the mid- rtion of limbs and the first and second pharyngeal arches, pression in these sites supports the involvement of 5 gene in the development of other Turner stigmata beyond

Treatment for Turner syndrome usually includes growth hormone therapy to improve growth followed by estrogen replacement to improve development of secondary sex characteristics. Estrogen therapy is also important for reducing the risk of osteoporosis, which is common in Turner syndrome. Turner syndrome is phenotypically mimicked in Noonan syndrome, which features webbed neck, short stature, pectus excavatum/carinatum, characteristic fades, cryptorchidism, and cardiac anomalies. However, whereas Turner syndrome results from an absent X chromosome, Noonan syndrome is inherited in an autosomal dominant manner and thus occurs in both males and females. At least 50% of Noonan syndrome is associated with mutations in the PTPN11 gene, a non-receptor protein tyrosine phosphatase. Mutations affect the ability of the protein to convert from an inactive to active form. Other unidentified gene mutations are expected to explain other Noonan syndrome phenotypes. Although fertility may be reduced in Noonan syndrome, both males and females are fertile. Individuals with Noonan syndrome often have pulmonary stenosis, particularly those with PTPN11 mutations, whereas females with Turner syndrome have coarctation of the aorta.

Klinefelter Syndrome
Klinefelter syndrome, the most common cause of hypogonadism in the male, occurs in males with the 47,XXY karyotype at a frequency of 1 in 1000 live-born males. Also known as seminiferous tubule dysgenesis, it is usually detected at adolescence because of the iack of sexual maturation or later because of infertility. Prepubertal suspicion of Klinefelter syndrome is generally associated with
31 I II

Pulmonary Stenosis
Both coarctation of the aorta and pulmonary stenosis are congenital defects. Coarctation of the aorta (narrowing of the aorta) may be proximai or distal to the ductus arteriosus. It is present in about 5% of individuals with congenital heart disease and in ^bout 20% of fe.nales with Turner syndrome and may occur in individuals with NF1, Williams syndrome, and Sturge-Weber syndrome. Pulmonary stenosis, in which the pulmonary valve restricts biood flow from the right ventricle to the pulmonary artery, may occur alone or with other congenital heart defects. It is present in about 10% of individuals with congenita! heart disease and places these individuals at risk for right ventricie hypertrophy.

r ; - . > ,

* -

menorrhea
rimary amenorrhea is defined as the absence of pubertal svelopment by age 14 years, menarche by age 16 years, or enarche 4 years after onset of thelarche. The primary causes primary amenorrhea are hypothalamic or pituitary ^function, ovarian dysfunction, anatomic aisorQ'"? of the erus or vagina, and other causes such as hypothyroidism or irenal hyperplasia. Amenorrhea is physiologic when it occurs inapp.upriately in prepubertal female, during'pregnancy and in early lactation, td after rhenopause. At other times, if reflects a pathologic nditidri that should be evaluated.

short stature, such as cubitus valgus, genu varum, high-arched palate, micrognathia, and sensorineural deafness. This also provides an explanation for the greater height attained by 46,Xi(Xp) females who possess many Turner syndrome features. The Xp isochromosome contains SHOX alleles, and these females express 3 SHOX alleles.

disproportionately long legs, small external genitalia, and behavioral disorders (Box 11-3). In affected males, testes are about one-third of the normal size and gynecomastia may occur in 50% of individuals. Most patients are sterile owing to decreased testosterone production. Microscopic studies of testes show degenerative changes in the seminiferous tubules (Fig. 11-5). Studies suggest that the number of germ cells is normal or near-normal at birth but this is followed by a dramatic lras_j)JL^erm_ cells- leading to a defectivejgstis

with increasing hyalimzalLQT- the seminiferous tubules and dumping of Leydig cells. The mechanism resulting in Klinefelter syndrome is directly related to dosage compensation. Many X chromosome genes are expressed in higher doses before and after inactivation in the Klinefelter male. Although lyonization of additional X chromosomes occurs just as in females, several characteristics of the additional X chromosomes are atypical. Recall that lyonization does not occur until the blastomere stage. Prior to this, all X chromosome alleles are active and capable of expression, which implicates an elevated level of many proteins as contributory to abnormal development. Similarly, between 15% and 20% of genes escape inactivation and are expressed from the inactive and active X chromosome, again representing a difference in dosage between males and females. For example, as previously discussed, the SHOX gene in the pseudoautosomal region of the X and Y chromosomes is not inactivated and the increased number of SHOX alleles is associated with increased height in individuals who are 47,XXY, 47,XYY, and 47,XXX. Another gene of interest is the steroid sulfatase (STS) gene located on the X chromosome. This gene is expressed from the inactive X chromosome. Estrone sulfate is a major circulating plasma estrogen that is converted to the biologically active estrogenestroneby steroid sulfatase. This enzyme also hydrolyzes sulfate ester bonds in other steroids such as cholesterol and DHEA.The level of STS expression is higher in fetal tissues than in adult tissues, and thus it is not surprising that the placental syncytiotrophoblast produces large quantities of biologically active estrogens during pregnancy. Estrogens play important roles in fetal development, but excessive estrogen exposure affects development just as seen with excessive androgen exposure.

Individuals with Klinefelter syndrome have a 20-fold increased risk of developing breast cancer. The incidence of breast cancer in patients with Klinefelter syndrome is comparable to the incidence in females, suggesting an association between abnormal hormonal balance and breast cancer. Klinefelter individuals with unusually high numbers of X chromosomes have been reported, such as 48,XXXY, 49,XXXjXY, and 50,XXfQ%Y. With more than two X chromosomes, the deleterious effect on IQ is increasingly severe. Despite numerous X chromosomes, however, the individual is male by virtue of the Y chromosome. Testosterone replacement beginning in the early to the mid-adolescence years is recommended for Klinefelter syndrome. This" therapy will_jiat reverse gynecomastia but will support ^secondary sexual characteristics. Individuals with Klinefelter syndrome are at an increasedrisk_ for osteoporosis because of decreased, androgens, iThdT.estosterone therapy will reduce this risk. Similarly to women with Turner syndrome, these men have an increased risk of autoimmune disorders such as diabetes, thyroid disorders, and systemic lupus erythematosis. Another condition genotypically similar to Klinefelter syndrome is XYY syndrome, which affects 1 in 850 to 1 in 1000 males. Unlike Klinefelter males, these individuals have normal sexual behavior and normal secondary sexual characteristics. 47,XYY males are taller than average with low weight compared with stature and may have minor skeletal anomalies. They have larger facial features, large hands and feet, severe acne as adolescents, and possibly mild-to-moderate hyperactivity. There are reports that XYY males are more aggressive and have behavioral and learning problems.

47,XXY and variants for karyotype Prepubertal features: small testes, disproportionately long ieyj, personality and behavioral disorders Postpubertal features: small testes, avnecomastla, and other signs of androgen deficiency (e.g., diminished facial and body hair, small phallus, poor muscular development, eunuchoid habitus, taller than average height) Increased risk of osteoporosis if untreated Increased risk of breast cancer and extragonadal germ cell tumors

The limbs of males with Klinefelter syndrome are longer than average and facial hair is sparse (Fig. 11-6). Although some are passive with poor self-image, most have an IQ in the normal range. Less than 1% of mentally retarded males have a 47,XXY complement. A few 47,XXY males are free of any clinical signs of Klinefelter syndrome, with the exception of infertility.
Table 47-1. Disorders for which a positive family
history changes screening practices or disease management. Anemia Breast cancer Cardiomyopathy Colon cancer Coronary artery disease Developmental delay Diabetes mellitus

Various drugs and routes of administration can treat androgen deficiency. Methyltestosterone, oxymetholone. and fluoxymesterone may be given sublingually or orally, but have disadvantages such as erratic absorption and potential for cholestatic jaundice and are less effective than intramuscular preparations. Tes,oe,.erone propionate is a short-acting treatment. Testosterone enanthate and cyclopentylpropionate are given intramuscularly and can cause virilization. Transdermal paid .es mimic norma! diurnal testosterone fluctJationr ' ' _ ......'. therapy is contraindicated in adolescents prior t epiphyseal fusion and in patients with prostate cancer.

Dyslipidemia Emphysema Gastric cancer Hearing impairment Heart failure Hip dysplasia Hypertension Kidney cancer Liver cancer Osteoporosis

535 I CHAPTER 47
Pancreatitis Prostate cancer Syncope Thromboembolism Thyroid cancer Thyroid disease Urticaria Visual impairment Adapted, courtesy of, Daniel Wattendorf and Alan Guttmacher, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD.

woman with a healthy father whose sisters have breast aiiu ovarian cancer) can complicate the identification of patterns of inheritance.

"Red Flags"
In addition to family history, there are certain clinical clues that should alert a clinician to consider a genetic cause for a medical condition (Table 47-3). Important issues to consider in all age groups are multiple congenital anomalies, earlier-than-usual onset of common conditions, extreme pathology (eg, rare tumors or multiple primal)' cancers), developmental delay or degeneration, and extreme laboratory values (eg, extremely high cholesterol level).
Bennett R: The family medical history. Prim Care Clin Office Pract 2004:31:479- [PMID: 15331243] Wattendorf D, Hadley D: Family history: The three generation pedigree. Arn Fam Physician 2005:72:441. [PMID: 16100858] Whelan A et al: Genetic red flags: Clues to thinking genetically in primary care practice. Prim Care Clin Office Pract 2004: 31:497. [PMID: 15331244]

autosomes, contain the genetic information for both men and women. The chromosomes that determine sex are XX for females and XY for males. One chromosome from each pair is inherited from the modier and the other from the father. The germ celis or gametes (sperm and egg cells) contain only 23 chromosomes. Chromosomes contain the thousands of genes that are the basis of inheritance. It is estimated that the entire human genome consists of 5,000 genes. Each gene also comes in pairs; one of each pair is inherited from an individual's father and the other from his or her mother. Genes are made up of DNA, which consists of two long, paired strands of chemical bases called nucleotides. Short strands of DNA along each chromosome comprise each gene, along with intervening sequences of DNA that are likely involved in the control of gene expression. The coding region of each gene specifies the instructions for a particular protein according to the order in which the nucleotides are arranged. Proteins are responsible for the development and functioning of our bodies. During cell replication and division, errors can occur either in the DNA sequence (mutations), resulting in a protein that does not function properly, or in uic structure of entire chromosomes.

Methods of Genetic Testing


It is difficult to define what constitutes a "genetic" test. A test involving DNA or chromosome studies may be

WEB SITE
U.S. Surgeon General's My Family Health Portrait tool: https://' famiIyhistory.hhs.gov/

GENETIC TESTING
Family medical history or clinical clues may lead a clinician to consider genetic testing. Many primary care providers may be unfamiliar with a particular genetic disorder or the availability of genetic testing for a disorder. GeneTests (http://www.genetests.org) is a web- based resource that contains concise reviews and information on genetic testing availability for many genetic disorders. This web site also provides information regarding access to genetic specialists, including medical geneticists (physicians who have residency training in genetics), genetic counselors (individuals with masters degree-level training in genetics), and PhD-qualified individuals with formal clinical genetics training.

Overview of Genetics
Human genetic information is contained in structures called chromosomes that are present within virtually every cell nucleus in the body. All somatic cells have 46 chromosomes that are arranged in 23 pairs. T'he first 22 pairs, called

536 I CHAPTER 47 Table 47-2. Clues to determining patterns of inheritance.


Pattern1

Diagnostic Clues

Autosomal dominant

Autosomal recessive

X-linked recessive

x-nnKed dominant

Males and females equally affected Transmission passes from one generation to another (vertical inheritance) 50% risk for each offspring to be affected Variable expressivity: affected individuals the same family may demonstrate varying degrees of phenotypic expression (severity) Reduced penetrance: some individuals who have inherited a genetic mutation may not express the phenotype ( skipped generations" may be seen) Males and females equally affected Multiple affected offspring and unaffected parents (horizontal inheritance) 25% risk for each offspring to parents with an affected child Affects more males than females Heterozygous females are usually normal or have mild manifestations Inheritance is through maternal side of the family (diagonal inheritance) Female carriers have a 50% risk for each daughter to be a carrier and a 50% risk for each son to be affected All daughters of an affected male are carriers, and none of his sons are affected Affects more femaies than males Heterozygous females are affected; homozygous females (rare) and males usually have severe or lethal manifestations Heterozygous females have a 50% risk for each offspring to be affected regardless of sex All daughters of an affected male are affected, and none of his sons are affected

1 IndicationsDirect DNA testing may be indicated for patients affected or predisposed to a


condition for which the gene change(s) that cause the condition have been identified, (eg, cystic fibrosis, myotonic dystrophy, familial adenomatous polyposis). 2. Testable specimensSpecimens may be obtained from blood, fibroblasts, chorionic villi, amniocytes, or the products of conception. 3. LimitationsA negative test result may not rule out the condition. Some disorders are caused by numerous mutations within a gene (allelic heterogeneity), not all of which may be detected by a particular molecular method. Other disorders are caused by more than one gene, all of which may not be known (locus

'For more complex patterns of inheritance, see Korf B: Basic genetics. Prim Care Clin Office Pract 2004;31:461.

considered a genetic test but may not provide information about a person's inherited genetic identity. An example of this type of "genetic" testing is the use of chromosome studies in the subclassification of leuke-

Tabie4/-3. Genetic "red fiags." mia. Conversely, tests that


are considered routine, and not necessarily "genetic," such as a cholesterol panel, have the potential to reveal genetic information about individuals and their family members (Table 47-4).

: Preconceptual/Prenatal Personal or family history of known or suspected genetic disorder or congenital abnormality Two or more pregnancy losses Unexplained infertility Ethnic predisposition to genetic-disorder Mother > age 35 y at time of delivery (increased risk of chromosome abnormalities) Abnormal maternal serum screening Abnormal fetal ultrasound Exposure to teratogen Maternal condition that affects fetal development Parents with close biological relationship Pediatric One or more major malformations or dysmorphic features Abnormal newborn screening Abnormal development Congenital hearing loss Congenital blindness or cataracts Constellation of features suggestive of genetic disorder or chromosome abnormality Family history of known or suspected genetic disorder Personal or family history of hereditary cancers Development of degenerative neurologic disorder or unexplained seizures Adult Family history of known or suspected genetic disorder Diagnosis of common disorder with earlier age of onset than typical, especially if multiple family membei s are affected (eg, cancer, heart disease, stroke, diabetes mellitus, hearing or vision loss, degenerative neurologic disorder) Pediatric indications that have not yet been evaluated

Table 47-4. Some common adult disorders for which 538"genetic" I CHAPTER 47 is available and potentially appropriate for testing a subset of cases.'
Category Disorder

Hematologic

Anemias Thrombophilias

Oncologic

Breast cancer Colon cancer Leukemia2 Lymphoma2 Skin cancer Thyroid cancer

Neurologic

Dementia Headache Movement disorders Seizures Stroke

Psychiatric2

Depression Schizophrenia Diabetes mellitus Arthritis Aneurysms Cardiomyopathy Hyperlipemia Hypertension Sudden death

Endocrinologie Rheumatologie Cardiovascular

Pulmonary

Asthma2 Chronic obstructive pulmonary disease Cirrhosis Renal failure Glaucoma Sudden vision loss

Cytogenetic analysis is a microscopic study of chromosomes that is used to identify abnormalities in the number, size, or structure of chromosomes. Chemicals and tissue stains are used to produce a chromosome spread (karyotype). 1. IndicationsCytogenetic analysis is commonly ordered when patients are suspected of having a recognizable chromosome syndrome, in newborns with ambiguous genitalia or multiple malformations of unknown etiology; or after stillbinJi or an infant with or without multiple malformations of unknown etiology. Other indication^ include patients with mental retardation, with or without congenital malformation; those with abnormal or delayed sexual development; couples with more than two unexplained spontaneous miscarriages; relatives of known balanced translocation or inversion carriers; and individuals with acquired chromosome abnormalities such as Philadelphia chromosome in chronic myelogenous leukemia. Fluorescent in-situ hybridization (FISH) is a cytogenetic technique that uses synthetic DNA probes to evaluate whole chromosomes to rapidly detect missing or extra copies of chromosomes such as X, Y, 13, 18, and 21 in the prenatal setting or to detect submicroscopic deletions or duplications associated with specific genetic syndromes (eg, Prader-Willi, Angelman, DiGeorge). 2. Testable specimensSuitable specimens for testing may be obtained from blood, fibroblasts, chorionic villi, amniocytes, or the products of conception. 3. LimitationsCytogenetic testing may fail to iden- - tify an abnormality if it is not microscopically visible at the resolution for standard cytogenetic analysis. In addition, in patients with mosaicism, the abnormality may not be present in the cell type being analyzed.
D r\, _______ ---------------

u. fincv.' uun lUIINI]

Gastrointestinal Renal Ophthalmologic

heterogeneity). Likewise, a positive test result does not always mean that the patient will develop the condition (eg, the patient may have reduced penetrance or a mutation of unknown clinical significance). C. BIOCHEMICAL TESTS _________________________ Techniques such as metabolite testing, organic acid analysis, amino acid analysis, and assays of specific enzymes or proteins are used to identify or quantify absent or accumulated metabolites or measure the activity of a specific enzyme. 1. IndicationsBiochemical tests are commonly used to help diagnose and monitor disorders such as hemochromatosis, familial hyperlipidemia, and the thrombophilias. Classically, biochemical tests are used to confirm the diagnosis of an inborn error of metabolism (eg, phenylketonuria, Tay-Sachs disease, Hurler syndrome). 2. Testable specimensBlood, urine, fibroblasts, or specimens from muscle or organ biopsies may be used. 3. LimitationsSpecimens for biochemical testing may require special collection, handling, and shipping. These tests are sometimes performed by specialized laboratories and may require expertise for adequate interpretation. D. LINKAGE ANALYSIS __________________________ Linkage analysis is a process by which differences in genetic sequences that are physically in close proximity ("linked") to a

'For some of the listed disorders, only a small proportion of individuals are affected with inherited versions of the disease. Not all of the "genetic" tests for these disorders are DN A based. 2Some of the testing for these disorders Is related to therapy and not necessarily to disease diagnosis or prognosis, and is not yet widely available clinically.

The test method used to detect a genetic disorder depends on what the genetic change associated with a particular condition primarily affects [eg, in the chromosomes, genes, or proteins (gene products)]. The primary laboratory methods used are cytogenetic analysis direct DNA testing, biochemical tests, and linkage analysis. GENETICS FOR FAMILY PHYSICIANS I 5 3 7 A. CYTOGENETIC ANALYSIS _________________________

disease gene of interest are analyzed to track the inheritance of a disease gene within a family. 1. IndicationsLinkage analysis is generally performed when the location of a gene for a particular disorder is known, but the gene itself is not known; or, alternatively, when the gene is known, but there are too many possible mutations for direct DNA testing to be practical. 2. Testable specimensBlood, chorionic villi, amniocytes, fibroblasts, and the products of conception may be used. 3. LimitationsUnlike the other types of genetic testing described above, linkage analysis requires multiple samples for analysis, which must be obtained from several family members, including at least one affected relative. However, family members needed for analysis may not be available or may not consent to testing. Furthermore, results are often not available for many weeks, and they may ue inconclusive and not 100% accurate. E. CLINICAL VERSUS RESEARCH LABORATORY TESTING __________________________ Physicians should be aware that US laboratories performing clinical tests are subject to regulation by the Clinical Laboratories Improvement Act (CLIA); however, research laboratories are not. It should also be noted that some research laboratories do not provide test results to patients or their physicians; others provide their results to a clinical laboratory to be confirmed so that a formal report can be issued.

specific genetic disorder so that further evaluation and treatment can be initiated as soon as possible. Table 475 summarizes points to consider with each type of genetic testing.

Genetic Counseling
The current standard of care dictates that genetic counseling be provided to patients prior to initiating DNA- based, clinically driven genetic testing. Depending on the primary care provider's level of comfort with the disorder to be tested for and the testing modality being oiferea, counseling might best be delivered by that provider or by a genetic specialist. Appropriate counseling, no matter who provides the service, has several key ele-

What a Genetic Test Will Reveal


Before ordering testing for heritable disorders, clinicians should carefully consider the relevance of testing and the implications of the testing for their patient. Genetic testing is typically considered to fall into several major categories, which help to determine how the test can be used for clinical decision making for a patient or his or her family members. Diagnostic testing is used to confirm or identify a known or suspected genetic disorder in a symptomatic individual. Predictive testing is offered to an asymptomatic individual with a family history of a genetic disorder. Patients are further defined as "presymptomatic" if eventual development of symptoms is certain (eg, Huntington disease) or "predispositional" if eventual development of symptoms is likely but not certain (ie, colon cancer). Carrier testing is offered to appropriate individuals who have a family member with an autosomal-recessive or X-linked condition (eg, the sister of a boy with Duchenne muscular dystrophy) or individuals in an ethnic group known to have a high carrier rate for a particular disorder (eg, sickle cell anemia in the African-American population). Prenatal testing is performed during a pregnancy and is offered when there is an increased risk of having a child with a genetic condition. Multiple marker screens, fetai ultrasound, amniocentesis, chorionic villus sampling, and periumbilical blood sampling are all used for prenatal testing. Preimplantation testing is performed on eariy embryos during in vitro fertilization, and offered to couples who are at increased risk of having a child with a genetic condition. Newborn screening is performed during the newborn period and identifies children who may have an increased risk of a

540 I CHAPTER 47 Table 47-5. Considerations in the use of genetic testing.

GENETICS FOR FAMILY PHYSICIANS / 5 3 9

'i
TypecfTest j Considerations

Diagnostic

j Confirming a diagnosis may alter medical management i Genetic testing may yield diagnostic information at a lower cost and with less risk than other procedures i May have reproductive or psychosocial implications for patient and other family members i Negative result requires further testing or follow-up

Predictive

j Indicated if early diagnosis allows interventions that reduce morbidity or mortality


i Identification of the specific genetic mutation should be established in an affected relative first : Likelihood of showing disease symptoms is increased but not always 100% I Can have psychosocial implications and can influence life ; Testing of asymptomatic children at risk for adult-onset disorders is strongly discouraged when no med- : ical intervention is available (ACMG policy statement)

Carrier

Identification of the specific genetic mutation In an affected family member may be required May have reproductive or psychosocial implications Can improve risk assessment for members of ethnic groups that are more likely to be carriers for certain genetic disorders Invasive prenatal diagnostic procedures (eg, amniocentesis, CVS) have an associated risk to the fetus In most cases, a specific genetic mutation must be known in an affected relative (eg, mother with myotonic dystrophy) Prenatal testing for adult-onset disorders is controversial, and parents should receive a complete discussion of the issue Only performed at a few centers and available for a limited number of disorders Due to possible errors in preimplantation procedures and DNA analysis, traditional prenatal diagnostic procedures (amniocentesis, CVS) are recommended Cost is very high and may not be covered by insurance Usually legally mandated and varies by state Not designed to be diagnostic Further clinical evaluation and patient education is necessary with positive screening results Parents may not realize that testing was done

Prenatal

Preimplantation

Newborn screening

ACMG, American College of Medical Genetics; CVS, chorionic villus sampling.

ments. Pretest counseling should involve discussion of the mode of inheritance and risk of the condition for the patient and family members; the natural history of the condition; prognosis; presentation of appropriate testing options and interventions, including their risks, benefits, and limitations; discussion of the voluntary nature of genetic testing; and exploration of the social and familial implications of testing. These issues comprise the basis for informed consent, which should be documented before initiating DNA testing. Post-test counseling involves the proper interpretation of results to the patient, including implications for further testing, management, and risks for other family members. It also may involve continued emotional support and referral to mental health professional T disease-specific support groups, even for those who have tested negative for a particular disorder that may run in their family, due to feelings of guilt or sadness.

Privacy (the rights of individuals to control access to information .about themselves). Informed consent (giving permission to do genetic testing with the knowledge of the risks, benefits, effectiveness, and alternatives to testing). Confidentiality (acknowledgment that genetic information is sensitive, and that access should be limited to those authorized to receive it). Insurance and employment discrimination: Several states have enacted laws to protect individuals from genetic discrimination by insurance companies or in

Ethical, Legal, & Social Issues


Many issues can arise when individuals are faced with the diagnosis of or susceptibility to a genetic disorder. Critical issues to consider include, but certainly are not limited to:

250
n tidak menunjukkan ba- ak tanda-tanda 46, sindroma rner. Pendapat XX baru ini- i memberi 1-esan normal bahwa lotip Turner itu normal diawasi :h gen-gen yang terdapat lam lengan pendek dari m)osom-X. Hasil penelitian lain ig menarik perhatian pula pat diterangkan s ;bagai ikut. Pasien yang kehi- gan sebagian dari sebuah >rnosom-X adalah seks matin positip dan berhung dengan itu dapat :ngakibatkan kekeliruan am sindroma Turner diagnosa bila pemetaan hanya dilakukan de- an tes seks kromatin saja. 3inosom-X yang Gambar 8 5. Diagram perkawinan antara suami-isteri normal yang karena adanya mengali defisiensi (kehilangan nondisjunctior selama oogenesis ada kemungkinan lagian) selalu membentuk seks dihasilkan anak sindroma Turner. kromatin. Pada bejerapa individu igan fenotip Turner terdapat pula sebuah kromcsom-Y. Pasien ;ien demikian ini biasanya mosaik untuk 45,X/46,XY dengan iuah kromosom-Y normal. Orang dengan sebuan kromosom-X i sebuah potongan kromosom-Y, tidak termasuk lengan pendek i kromosom -Y, hanya memiliki goresan ovarium, tetapi mem- lyai fenotip normal. Hal ini memberi petunjuk bahwa gen-gen i g menentukan jantan terdapat dalam lengar i pendek dari i mosom-Y. ISOMI PADA MANUSIA Individu tri: omi mempunyai kelebihan sebuah kromosom

251

jika dibandingkan dengan individu disomi/diploid (2n + 1). Individu ini akan membentuk 2 macam garnet, yaitu garnet n dan garnet n + 1. Trisomi pada manusia dibedakan atas trisomi untuk kromosom kelamin dan trisomi untuk autosom. Trisomi untuk kromosom kelamin Ini berarti bahwa kromosom yang kelebihan itu berupa kromosom kelamin. 1. Sindroma Klinefelter Dalam tahun 1942 Klinefelter menemukan orang yang mempunyai fenotip pria tetapi memperlihatkan tanda -tanda wanita seperti tumbuhnya payudara, pertumbuhan rambut kurang, lengan dan kaki ekstriip panjang sehingga seluruh tubuh tampak tinggi, suara tinggi seperti wanita, testis kecil (Gambar 8 6).

S3

-1* 4 JS_j i Cr*

ii-ll
e

C*

c" 10 , -B ii 2 11 **12 ---------iC 19 a*


i 17 1S , croup

inr*I
13

D Group ---- T i 22 _I____ 1

, ' 20 F Crow Gambar 8 6. A Individu dengan sindroma


_J __ J
C Group

Klinefeiter yang memperlihatkan fenotip pria, tetaoi payudara tumbuh, lengan tangan dan kaki ekstrim panjang, testis kecil, suara tinggi. B. Karyotipe pria sindroma Klinefeiter, memiliki 2 kromosom-X dan 1 kromo- som-Y (47,XXY) (Dikutip dari buku GARDNER, E.J. dan D.P. SNUSTAD: Principles o/ Genetics).

252

it genitalia eksterna tampak normal, tetapi spermatozoa biasanya ak dibentuk. Setelah dibuat karyotipenya ternyata, bahwa orang itu mem- nyai 2 buah kromosom-X dan sebuah kromoscm-Y, sehingga ieluruhannya memiliki 47 kromosom (47,XXY). Berhubung igan itu pada waktu dilakukan tes seks kromatin ia bersifat seks imatin positip, karena mempunyai sebuah :;eks kromatin. iderita biasanya tuna mental. rjadinya Sindroma Klinefelter Individu sindroma Klinefelter dapat terjadi melalui fertilisasi i sel telur XX oleh spermatozoa Y atau melalui fertilisasi dari sel lr X oleh spermatozoa XY (Gambar 8 7).

sindroma Klinefelter sindroma Klinef 2lter nbar 87. Diagram perkawinan yang menunjukkan terjadinya individu sin- na Kline felter (4 7, XXY). Sebelah kiri melalui fertilisasi dari ovum XX oleh sper- Dzoa Y; sebelah kanan melalui fertilisasi dari ovum X oleh spermatozoa XY. ua-duanya disebabkan oleh adanya nondisjunction (ND) seUma pembentukan let-gamet.

253

Kebanyakan karyotipe untuk sindroma Klinefelter (kira-kira 3 A dari semua kasus) adalah 47,XXY. Akan tetapi tanda -tanda dari sindroma ini biasanya tampak meskipun terdapat lebih dari satu kromosom-X asal masih ada satu kromosom-Y. Karena itu karyotipe yang lebih kompleks yar.g ada hubungannya dengan sindroma Klinefelter ialah seperti XXYY, XXXY, XXXYY, XXXXY, XXXXYYY dan XXXXXY. Penghambatan mental biasanya dijumpai apabila terdapat lebih dari dua kromosom-X. Walaupun sebagian besar dari penderita sindroma Klinefelter itu dilahirkan oieh ibu-ibu di bawah umur 30 tahun, akan tetapi perlu diingat bahwa sebagian besar dari semua kelahiran memang terdapat pada waktu itu (Gambar 8 8). Setelah terjadi penurunan kelahiran sindroma Klinefelter antara umur 27 32, maka terdapatlah sedikit kenaikan lagi sesudahnya umur 32, sedangkan jumlah seluruh kelahiran menurun dengan cepat pada umur itu. Ini memberi kesan bahwa nondisjunction dari kromosom-X di dalam oosit yang bertambah usianya merupakan faktor yang lebih penting daripada nondisjunction XY selama spermatogenesis. Dengan perkataan lain, sindroma Klinefelter lebih banyak disebabkan oleh nondisjunction XX selama oogenesis.

Pengaruh 40 dalam persen Semua kelahiran

3 0

2 0 0 10-

20 25 30 35 40 45 50
^mur ibu.

Gambar 88. Grafik yang menunjukkan hubungan antara umur ibu dengan kelahiran anak XXY dan
XXX.

254

Suatu hasil penelitian yang memperkuat pendapat ini snyatakan bahwa pada 70% dari pria XXY yang diperiksa, kedua Dmosom -X itu berasal dari ibunya; yang 30% lainnya menerima ;>mosom XY dari ayahnya. Mengenai frekuensi sindroma Klinefelter hanya dapat disa - an data dari Amerika Serikat yang dikeluarkan o eh Biro Sensus nerika Serikat aalam tahun 1980 (Tabel 8 5). Sindroma Tripel-X Dalam tahun 1959 untuk pertama kali dilaporkan adanya in - 'idu tripel-X, yaitu 47,XXX. Individu ini jelas mempunyai fenotip rempuan, tetapi pada umur 22 ia mempunyai a.at kelamin luar )erti kepunyaan bayi. Alat kelamin dalam dan payudara tidak 'kembang dan ia sedikit mendapat gangguan mental. Semenjak makin banyak ditemukan wanita XXX dan dapat diperkirakan iwa frekuensinya adalah antara 1 dalam 1000 dan 1 dalam 2000 ahiran hidup wanita ialah tripel-X. Sindroma tripel-X ini dalam beberapa ha dapat diban- igkan dengan lalat Drosophila betina super (XXX). Tetapi pada isophila, lalat demikian itu biasanya sangat abnormal dan steril u bahkan letal. Sedangkan orang perempuan XXX kadang- iang sukar dibedakan dari orang perempuan normal, meskipun J tanda-tanda kelainan, seperti mental abnormal, menstruasi igat tidak teratur. Penelitian Jacobs pada seorang pasien perem- an berusia 37 tahun menyatakan adanya menstruasi yang sangat teratur, ovarium dalam keadaan seperti sesudeih menopause, neriksaan mikroskopis dari ovarium menunjukkan kelainan pada nbentukan follikel ovarium dan dari 63 sel yang diperiksa maka sel memiliki 47 kromosom, sedang kromosom tambahannya ih kromosom-X. Tes seks kromatis menunjukkan bahwa pasien mempunyai 2 buah seks kromatin. Kecuali v. anita tripel-X pernah ditemukan jugii wanita poli-X, tu berupa tetra X (48,XXXX) dan penta-X (49,XXXXX). Makin tambah banyak jumlah kromosom-X yang dimiliki seseorang, kin kurang intelegensianya dan semakin bertambah gangguan ntalnya.

Tabel 8 5. Anomali Kromosom Kelamin dan Frekuensi Yang Diperkirakan


Banyaknya Macam kelainan Kombinasi kromosom seks kromatin

Jumlah kromosom somatis Seks Kesuburan

t-rekuensi yang diperkirakan tiap 1.000

Jumlah yang diperkirakan di Amerika Serikat 45.300-90.600 453.000 rendah sekali rendah sekali 169.880 rendah sekali rendah sekali rendah sekali rendah sekali 186.500- 453.000

Turner Klinefelter Klinefelter XXYY Klinefelter XXXYY Triplo-X Tetra-X Triplo-X,Y Tetra-X, Y Penta-X XYY

AAX AAXXY AAXXYY AAXXXYY AAXXX AAXXXX AAXXXY AAXXXXY AAXXXXX AAXYY

45 47 48 49 47 48 48 49 49 47

(-) +

0,2-0,4 2,0 rendah sekali rendah sekali 0,75 rendah sekali rendah sekali rendah sekali rendah sekali 0,7-2,0

1 1 2 2 3 2 3 4

&
<f d'

?
?

cf

Berdasarkan populasi tahun 1980 di Amerika Serikat sebanyak 226,5 juta dengan rata-rata kelahiran 2,1 anak (Data dari Biro Sensus Amerika Serikat menurut sensus tahun 1980). + untuk kesuburan = subur; = tidak subur; ' = umumnya infertll karena jumlah sperma sedikit.

Tabel 8 6. Beberapa kasus kriminal yang menyangkut pria XYY


I'erdakwa Tahun Paris 1968 1968 1968 Daniel Hugon Melbourne Lawrence Hanne! Jerman Barat Ernest Beck Melbourne Pembunuhan ganda Pembunuhan Lokasi 1969

Tuduhan Pembunuhan Pembunuhan

Tidak bersalah

1070 Haumnral Tanner California


Pembelaan Tidak karena Tidak Tidak bersalah XYY bersalah bersalah

Tidak bersalah karena XYY Keputusan pengadilan Dihukum 7 tahun penjara Diawasi di rumah sakit jiwa sampai sembuh Hukuman seumur hidup Hukuman gantung sampai mati. tetapi diubah menjadi hukuman seumur hidup Hukuman penjara atas dasar pembunuhan tingkat pertama Hukuman seumur hidup N D cn co

karena kegilaan Sean Farley New York. N.Y Pembunuhan. perampokan Penyerbuan Robert Tail dan k., rena kegilaan Tidak XYY bersalah:

melakukan pem kegilaan karena bunuhan

e.'S aS' sr a to i* o> i g a. 3 3


a3

E g- "5' CL

H
3.

a. sr ri C~^' <= (D 3 3 5 0 0 ' C > 0 sr > _m


3". (0

01 < 3 D>

C ft O c" o. c

Z? a"

m o.a
D) 3

B c
w 0 )

C to OO C 3 T >< (0 3 3 C 3 3 3 B o-(O 'c o a W 3

D >

K3.

c I"* o
1

sr Sr $sr (0 0 1 o s- c " X- o. >

oi zr

%
f l > 3

i. B.
D. CL 7T < 'Si 51 2l a- c aj

o 3

S
9 e' c' O a a Z3 5' =><T oo I 2 mBI O O ta 3 T) 1C H o 01 t 3 a> /, 'S 3 ~C O' < 3 (O
3 'X < ax v <

i K) cn vo

o 'g O c 01 S W (/i X- CT 3< 01 C O " O' ) 3 (0 3 DL W 3 (0 ^ 0> . T- "" T J Si ( TT 0 3 01 0) 5' 5' 3 CQ 0) 'C a- cr G 0 3 01 S' ) 3 C 0 )

3
33
CL C

K' P

260

nn

261

raikan dalam tahun 1866 oleh seorang dokter bangsa Inggris ber - na J. Langdon Down. Berdasarkan fenotip dari pasien yang nunjukkan tanda-tanda tuna mental dan adanya lipatan pada opak mata, maka kelainan ini semula disebut mongolisme. :api agar supaya tidak menyakiti hati bangsa Mongdl, maka cacat kemudian dinamakan sindroma Down. Setelah dibuat karyotipe dari penderita, ternyata bahwa pa - n mempunyai ke^bihan sebuah autosom nomor 21. Oleh karena ainannya terjadi pada autosom, maka penderita .sindroma Down 3at laki-laki ataupun perempuan (Gambar 8 12), sehingga for- ila kromosomnya dapat ditulis sebagai berikut: untuk penderita laki -laki = 47,XY, + 21 untuk penderita perempuan = 47,XX, + 21 Cara penulisan +21 berarti ada kelebihan autosom nomor Penderitc' sindroma Down biasanya mempunyai tubuh ndek dan puntung, lengan atau kaki kadang-kadang bengkok, aala lebar, wajah membulat, mulut selalu terbuka, ujung lidah >ar, hidung lebar dan datar, kedua lubang hidung terpisah lebar, ak lebar antara kedua mata, kelopak mata mempunyai lipatan ikantus (Gambar 8 13) sehingga mirip dengan orang Oriental. mata kadang-kadang berbintik yang disebut bintik-bintik rushfield". Berdasarkan tanda-tanda yang menyolok itu biasanya ngan mudah kita dapat mengenalnya pada pandangan pertama. Tangan dan kaki kelihatan lebar dan tumpul, telapak tangan rapkali memiliki garis tangan yang khas abnormal, yaitu hanya nnpunyai sebuah garis mendatar saja. Ibu jari kaki dan jari kedua a kalanya tidak rapat (Gambar 8 14). Mata, hidung dan mulut biasanya tampak kotor serta gigi ;ak. Hal ini disebabkan karena ia tidak sadar untuk menjaga bersitan dir nya sendiri. IQ rendah, yaitu antara 25 75, banyakan kurang dari 40. Biasanya mempunyei kelainan pada itung dan tidak resisten terhadap penyakit. Karena itu dahulu nderita biasanya berumur maksimal 20 tahun, akan tetapi dengan

262

U
t

fi

m u X *
10

n X U n X i 4 i u n 'H u u f ! 1 i t i n n M M U X K X
t i w /n 1
U

f?
vs >

K U
X

(C) (D)

Gambar 812. Penderita sindroma Down. (A) dan (B) Penderita perempuan, masing-masing berusia 12
dan 16 tahun, sekolah di SLB bagian C. Perhatikan bentuk wajahnya yang khas. (C) Penderita laki-laki (7) bersama ayahnya yang normal. Perhatikan mulutnya yang selalu terbuka dan ujung lidah yang membesar

263
menjulur keluar mulut. (D) Karyotipe penderita sindroma Down di mana terlihat adanya tiga buah autosom no. 21.

264
irnbar 814. Bentuk garis telapak tangan yang khas pada penderita sin- >ma Down. *V

rsedianya berbagai macam antibiotika, maka usia mereka kini ipat diperpar iang. Pada umumnya penderita sindroma Down selalu tampak :mbira,

mbar 813. Perbedaan dasar antara mata penderita sindroma Down dengan itan epikantus (A), mata orang Oriental (B)'dan'mata orang sukan Oriental (C).

mereka tidak sadar akan cacat yang dideritanya. Penderita pria rupa-rupanya steril,

walaupun dari hasil ;nelitian di "Panti Asih" (tempat asuhan anak-anak penderita sin- oma Down titipan berbagai keluarga, yang terietak di Pakem,

265
Daerah Istimewa Yogyakarta) dapat diketahui bahwa cukup banyak penderita pria melakukan onani, suatu tanda bahwa mereka sebe narnya mempunyai kesadaran seksual. Sebaliknya ada penderita' wanita yang dilaporkan melahirkan anak (Bukan di Pakem). Risiko mendapatkan anak sindroma Down tidak tergantung dari bangsa, kedudukan atau keadaan sosial orangtua. Pada saat ini sindroma Down merupakan cacat (abnormalitas) kelahiran yang paling banyak dijumpai dengan frekuensi satu dalam 600 kelahiran hidup. Dari sudut sitologi dapat dibedakan dua tipe sindroma Down: 1. Sindroma Down Triplo-21 atau Trisomi 21, sehingga penderita memiliki 47 kromosom. Penderita laki-laki = 47,XY, + 21 sedang penderita perempuan = 47,XX, + 21. Kira-kira 92,5% dari semua kasus sindroma Down tergolong dalam tipe ini. 2. Sindroma Down Translokasi. Translokasi ialah peristiwa terjadinya perubahan struktur kromosom, disebabkan karena suatu potongan kromosom bersambungan dengan potongan kromosom lainnya yang bukan homolognya. Misalnya sebagai berikut:
A-A

A ..A
B- B CC D D EE
Dua pasang kromosom homolog

Translokasi heterozigot B-jB C- C rf N-IIN L-L MM D- - D EE

L- ..L MM
N- - N O- O C- C op D N EO

Translokasi homozigot

M- ' M 66 DNE O

266 Pada sindroma Down translokasi, lengan panjang dari itosom nomor 21 melekat pada autosom lain, kadang-kadang rigan autosom nomor 15 tetapi yang lebih sering dengan autosom nnor 14. Dengan demikian individu yang menderita sindroma swn translokasi memiliki 46 kromosom (Gambar 8 15).

XX JK

XH 5-A n
3 4 5

flj* K
6

HK
7

X
8 X

/t B A sa a
9 10 11 12

A A AO O*
13 14 15

ar A a a
16 17 18 Z'

ttit ttft
19 20 22

A AA J o
V 21 J Y

U M S fl& fiil
123 45

*n a ** s n A
7101112VisnyA t A A A Sn K A
" 14 13 17 It

a a
t? 70

* A |\
21 22
Xy

ambar 815. Perbedaan karyotipe dari dua tipe sindroma Down. A. Karyotipe ari orang laki-laki pencerita sindroma Down yang memiliki 47 kromosom rriplo-21-atau 47,XY, + 21). B. Karyotipe dari orang laki-lald penderita sindroma town yang memiliki 46 kromosom (sindroma Down translokasi). Jadi laki-laki ini lemiliki satu autosom 15 normal, satu autosom translokasi 21-15 dan dua lUtosom 21, sehingga individu ini mempunyai tiga "dosis " autosom-21 atau 6,XY, t(15q21q). t - translokasi; 15q - lengan panjang dari autosom 15; 21q lengan panjang dari autosom 21.

Kromosom yang mengalami translokasi 267 dinyatakan dengan tulisan: t(14q21q) yang dapat diartikan t = translokasi; 14q lengan panjang dari autosom 14; 21q = lengan panjang dari autosom 21 (Lengan pendek dari sebuah kromosom dinyatakan dengan huruf p). Penderita dari kedua tipe sindroma Down itu identik.
i

Terjadinya Anak Sindroma Doiun Lahirnya anak sindroma Down itu berhubungan erat dengan umur ibu. Tidak ada korelasi yang konsisten dengan umur ayah. Seorang perempuan lahir dengan semua oosit yang pernah dibentuknya, yaitu berjumlah hampir tujuh juta. Semua oosit tadi berada dalam keadaan istirahat pada profase I dari meiosis sejak sebelum ia lahir sampai mengadakan ovulasi. Dengan demikian maka suatu oosit dapat ting gal dalam keadaan istirahat untuk 12 45 tahun. Selama waktu yang panjang itu, oosit dapat mengalami nondisjunction. Berhubung dengan itu penderita sindroma Down biasanya lahir sebagai anak terakhir dari suatu keluarga besar atau dari seorang ibu yang melahirkan pada usia agak

0i

' -------------------------1 -------- 1-------- 1 -------- 1-------- 1 u


20 25 30 35 40 45 50 Umur ibu

Gambar 816. Grafik yang menunjukkan hubungan antara umur, ibu dengan kelahiran anak
sindroma Down.

lanjut (Gambar 8 16)

Sebaliknya, testis menghasilkan kira-kira 200 juta sper- atozoa 268 sehar dan meiosis di dalam spermatosit keseluruhannya embutuhkan waktu 48 jam atau kurang. Berhuiung dengan itu >ndisjunction boleh dikata tidak pernah berlangsung selama sper- atogenesis. Pada sindroma Down trisomi-21, nondi:;junction dalam eiosis I menghasilkan ovum yang mengandung dua buah autosom )mor 21 dan bila ovum ini dibuahi oleh spermatozoa normal yang embawa autosom romor 21, maka terbentuklah zigot trisortii-21 ambar 8-17). Ada beberapa pen- ipat tentang mengai terjadi nondisjunc- >n, yaitu: Mungkin disebabkan adanya virus atau karena ada keru sakan ikibat ra diasi. Ganocjuan ini makin muclah berpengaruh pada wanita yang berumur tua. . Mungkin disebabkan adanya pengandungan antibody tiroid yang tinggi. Sel telur akan mengalami kemun-. duran apabila setelah satu jam berada di dalam saluran fallopii tidak dibuahi. Oleh karena itu para ibu yang berusia agak lanjut (melebihi umur 35

Gambar 817. Skema yang menunjukkan terjadinya individu sindroma Down trisomi-21 lewat nondisjunction selama oogenesis. ND = nondisjunction; M] = meiosis I; Mu = meio

sis 11.

tahun) biasanya akan menghadapi risiko lebih besar untuk men 269 dapatkan anak sindroma Down Tripel-21. Akan tetapi seperti diketahui, kadang-kadang dijumpai penderita sindroma Down yang hanya memiliki 46 kromosom. In dividu ini ialah penderita sindroma Down translokasi 46,t(14q21q). Setelah kromosom dari orangtuanya diselidiki terbukti bahwa ayahnya normal, tetapi ibunya hanya memiliki 45 kromosom, termasuk satu autosom 21, satu autosom 14 dan satu autosom translokasi 14q21q. Jelaslah bahwa ibu itu merupakan "carrier" yang walaupun memiliki 45 kromosom 45,XX,t(14q21q) ia adalah normal. Sebaliknya, laki-laki "carrier" sindroma Down translokasi tidak dikenal dan apa sebabnya demikian, sampai sekarang tidak diketahui. Ibu yang menjadi "carrier" tadi, yaitu 45,XX,t(14q21q) akan membentuk sel telur dengan berbagai kemungkinan, seperti : 1. sel telur yang membawa autosom 14, 21 2. sel telur yang membawa autosom translokasi 14q21q 3. sel telur yang membawa autosom t(14q21q), +21 4. sel telur yang membawa autosom 14 5. sel telur yang membawa autosom t(14q21q), + 14 6. sel telur yang membawa autosom 21 Jadi perkawinan orang laki-laki normal (46,XY) dengan perempuan "carrier" sindroma Down translokasi yang tampak nor mal, yaitu 45,XX,t(14q21q) seperti kasus di muka ini diharapkan menghasilkan keturunan dengan perbandingan fenotip 2 normal : 1 sindroma Down (Gambar 8 18). Tambahan atau hilangnya kromosom besar (baik trisomi atau monosomi) bersifat letal. Amniosentesis Untuk Mengetahui Kelainan Kromosom Kemajuan teknik di bidang Kedokteran memungkinkan para dokter untuk mengetahui sejak awal (yaitu pada waktu bayi masih dalam kandungan ibunya) tentang kemungkinan adanya aneuploidi pada bayi. Cara untuk mengetes kemungkinan adanya kelainan

270

14 14

normal 46,XY j 2121

il"

fi
nbar laki 818. normal Diagram (46,XY)

I
21
perkawinan antara laki dengan empuan

14 14q21q "carrier" sindroma Dowr 45,XX,t(14 21q)

14,21 14q21q t(14q21q) + 21 14 t(l<kj21q) +14 21

7risomi-1 MonoMono sindroma normal 4 somi-1 Down "carrier letal 4 letal somitrisomi" 21 21 translok letal 46,XX asi atau XY, 45,XX, t(14q21q t(14q21q ) ) "carrier" translokasi yang membawa autosom 21, i45,XX,t(14q2lq). Dai im keturunan diperoleh perbandincian fenotip 2 nor- : 1 sindroma Down trisomi-21. norma l 46,XX atau 46,XY

mosom pada bayi yang masih terdapat di daleim kandungan nya dinamakan amniosentesis (Gambar 8 19). Cairan amnion ikut sel-sel bebas dari fetus (bayi dalam kandungan) diambil anyak 10 20 cc dengan menggunakan jarum injeksi. Waktu ig paling baik untuk melakukan amniosentesis ialah pada lamilan 14 16 minggu. Jika terlalu awal dilakukan, cairan am- n belum cukup banyak, sedang jika terlambat melakukannya, ka akan lebih sulit untuk membuat kultur dari sel-sel fetus yang t terbawa cairan amnion. Sel-sel fetus setelah melalui suatu prosedur tertentu lalu

271
dibiakkan (Gambar 8-20) dan 23 minggu kemudian diperiksa kromosomnya untuk dibuat karyo- tipenya. Apabila pada karyotipe terlihat adanya 3 buah autosom no. 21, maka secara prenatal sindroma Down sudah dapat dipastikan pada bayi itu. Risiko adanya bayi sindroma Down bagi ibu-ibu berumur kurang dari 25 tahun ialah kira-kira 1 dalam 1500 kelahiran, pada usia 40 tahun 1 dalam 100 kelahiran, sedangkan pada usia 45 tahun 1 dalam 45 kelahiran. Ini berarti bahwa apabila ibu-ibu yang hamil pada usia 45 tahun dipe"riksa, maka 1 dari 40 ibu- ibu dapat diduga mengandung bayi trisomi-21. Dengan diadakannya penyuluhan genetika ("Genetic Gambar 8 19. Amniosentesis. Dokter sedang Counseling") di tambah pula mengambil contoh cairan amnion dari seorang ibu yang dengan adanya program sedang hamil. (Foto diperoleh dari dr. lbnu Pranoto, RSUP Keluarga Berencana Lestari, Dr. Sar- djito di Yogyakarta). maka risiko mendapatkan anak cacat sindroma Down dan lain-lain yang disebabkan oleh kelainan kromosom dapat ditekan amat rendah. Seperti telah diuraikan di depan, amniosentesis dilakukan pula untuk mengetahui apakah bayi dalam kandungan mengalami gangguan biokimia. Sering timbul pertanyaan, apakah cacat sindroma Down itu

272

'etus

sel-sei fetus

ibar 820. Amniosentesis dan prosedur untuk diagnosa prenatal tentang ingkinan adanya
kelainan kromosom atau biokimia.

.runan (herediter)? Setelah dua tipe sindroma Down dipelajari ibahasannya maka dapat diambil kesimpulan bahwa trisomi -21 3 disebabkan karena adanya nondisjunction autosom no. 21 itu an keturunan, melainkan semata-mata tergantung dari umur ibu aktu hamil. Sedangkan sindroma Down yang disebabkan oleh slokasi autosom 14 atau 15 dengan autoscm 21 dapat runkan, sebab seorang peremp uan (yaitu si ibu) dapat normal ipaknya tetapi sesungguhnya "carrier" sindroma translokasi. Autosom no. 21 dalam prakteknya sulit sekali dibedakan dari >som no. 22 karena dua-duanya mempunyai satelit dan besar - hampir sam. . Akan tetapi dengan teknik mikroskopi mutakhir at sistem "banding" dengan menggunakan zat warna yang ainan dan dengan pembuatan foto lewat mikroskop fluoresen, ca dapat dipastikan bahwa autosom no. 22 itu sebenarnya lebih *r daripada autosom no. 21. Untuk tidak mengacaukan /otipe kromosom manusia dan agar supaya pemberian nama

273
trisomi-21 untuk sindroma Down dapat dipertahankan maka Kongres Genetika di Paris memutuskan untuk membiarkan kebia saan yang sudah berlaku resmi itu. 2. Sindroma trisomi-13 (sindroma Patau) Sindroma trisomi-13 (47,+ 13) (Gambar 8 21) yang diuraikan oleh Patau dalam tahun 1960, terdapat pada kira-kira 1 dalam 20.000 kelahiran. Sindroma ini jarang ditemukan pada anak-anak dan tidak pernah pada orang dewasa karena cacat yang hebat ini mendatangkan kema-jtll HHilK K Group S Croup tian pada usia sangat K>C IIKJH5f ,___ 6 ____ 7 ___ 8 9 10 __ U ' . 1* muda, yaitu dalam tiga C Croup i t ----------------- auubulan pertama setelah ( __ 13 14 15 . l 16 17 18 i lahir. Tetapi beberapa D Croup j E Croup anak dapat hidup sam-II ------------ II -------------- h l ------ II ------------------ }[ , 19 20 i i 21 22 Y i pai umur 5 tahun. PenF Croup C Group X derita cacat mental dan Gambar 8 21. Karyotipe dari anak perempuan yang tuli, celah bibir dan/ baru lahir dengan sindroma trisomi-13. Tampak adanya 3 atau palatum, buah autosom no. 13 (47,XX, + 13). polidaktili, mata kecil, mempunyai kelainan otak, jantung, ginjal dan usus. Tangan dan kaki tampak rusak. Sindroma trisoma-13 yang disebut juga sindroma Patau terjadi karena adanya nondisjunction. 3. Sindroma trisomi-18 (sindroma Edwards) Sindroma trisomi-18 (47, + 18) (Gambar 8 22) pertama kali diuraikan dalam tahun 1960 oleh Edwards. Penderita memiliki banyak bentuk kelainan pada banyak alat, te linga rendah, rahang bawah juga rendah, mulut kecil, tuna mental, ginjal dobel dan tulang dada (sternum) pendek. S e mb i l a n p u l u h persen dari penderita meninggal dunia dalam 6 bulan pertama

240

_Prf

III

w n a v k
1 2 3 4 5 6 7 8

K
1114 = .............
His = ..................

Dapatkah sifat keturunan itu tergantung dari: a. gen autosomal resesip? Dapat Tidak b. gen resesip terangkai-X? Dapat Tidak Andaikata jawabnya dapat, maka dengan menggunakan pasangan gen A dan a, genotip tiap individu itu sebagai berikut:

Il=

...

"B = ..................

II3 =

..........

II4

lili = ........ III 2 IIIS ........ I6 c. gen terangkai-V? Alasannya: ................


"l = ....................

III3 = .............. III7 = .............. "Dapat


2 = ..................

Tidak

n6 = ................

d. gen autosomal yang memperlihatkan ekspresinya terbatas pada yang pria? D Dapa: Tidak Alasannya: ................................... e. gen autosomal yang dipengaruhi seks? Dapat Tidak Andaikata jawabnya dapat, maka dengan menggunakan pasangan gen A dan a, genotip tiap individu itu sebagai berikut: h = .... ... i2 = .... . . . i h = .... ... H2 = II 3 = .... ... i i 4 = . . . . . . . i i 5 = . . . . ... n6 = nii = .... ... III 2 = .... ... 11I4 = . . . 1113 = .... 11I5 = .... ... m6 = .... . . . 1 1 1 7 = . . . . .... III S =

ABNORMALITAS AKIBAT KELAINAN KROMOSOM


Dalam mengikuti prinsip-prinsip keturunan, biasanya kita beranggapan bahwa keadaan bahan genetik adalah konstan selama pengamatan. Anggapan inilah menyebabkan mudahnya mengikuti berbagai hukum keturunan tanpa mengingat adanya kemungkinan terjadinya perubahan selama suatu eksperimen berlangsung. Akan tetapi sesungguhnya dapat terjadi perubahan pada bahan genetik. Pada umumnya bila terjadi perubahan genetik, dika takan ada mutasi. Untuk mudahnya, dapat dibedakan mutasi yang sitologis tampak di dalam inti sel sebagai perubahan kromosom, dan mutasi gen yang sitologis tidak tampak namun mempunyai pengaruh pada fenotip suatu organisme. Berdasarkan perjanjian, istilah mutasi umumnya digunakan untuk perubahan gen, sedang perubahan kromosom yang dapat diamati dikenal sebagai variasi kromosom atau aberrasi. Terjadinya variasi kromosom biasanya mengakibatkan abnormalitas pada individu. Aberrasi kromosom dibedakan atas perubahan dalam jumlah kromosom dan perubahan dalam struktur kromosom. ABNORMALITAS AKIBAT PERUBAHAN JUMLAH KROMOSOM Di antara variasi kromosom yang paling mudah diamati ialah

isanya yang menyangkut jumlah kromosom. Dapat dibedakan 2 e, yaitu 242 euploidi ialah bila variasinya menyangkut seluruh set )mosom, dan aneuploidi ialah bila variasinya menyangkut hanya )mosom-kromosom tunggal di dalam suatu set kromosom.

iploidi
Individu euploid ditandai dengan dimilikinya set kromosom ng lengkap. Beberapa variasi euploid dapat dilihat pada Tabel -1. Individu monoploid memiliki satu genom (n), diploid >miliki dua genom (2n) dan selanjutnya. Tabel 8-1 Variasi mengenai set kromosom yang lengkap
Tipe eploid Jumlah genom (n) Komplemen kromosom; A,B,C, bukan kromosom homolog

onoploid ploid diploid: triploid tetraploid pentaploid heksaploid septaploid oktoploid,

satu (n) dua (2n) lebih dari 2n: tiga (3n) empat (4n) lima (5n) enam (6n) tujuh (7n) delapan (8n), dan sebagainya.

A B C AABBCC AAABBBCCC AAAABBBBCCCC AAAAA3BBBBCCCCC

dan sebagainya.

>noploid
Monoploid jarang terdapat pada hewan, kecuali lebah madu tan karena terjadi siecara partenogenesis. Pada tumbuh - tumbuhan sering dijumpai (misalnya pada ganggang, cendawan, ifmut). Pada spesies hewan diploid, individu monoploid biasanya tumbuh abnormal dan embrionya jarang mencapai stadium dewasa.

Poliploid

Individu yang memiliki tiga atau lebih banyak set kromosom yang lengkap dinamakan poliploid. Keadaan ini banyak dijumpai pada tumbuh-tumbuhan, tetapi amat jarang pada hewan. Tanaman 4n (tetraploid) misalnya akan membentuk gamet -gamet 2n, yang Dada kebanyakan spesies dapat melakukan pembuahan sendiri sehingga terbentuklah banyak tanaman 4n. Bunga mawar ( Rosa sp.) misalnya memiliki spesies dengan jumlah kromosom somatis 14,21,28,35,42, dan 56. Perhatikan bahwa tiap angka merupakan kelipatan dari 7, sehingga tanam-tanaman mawar itu merupakan tanaman diploid, triploid, tetraploid, pentaploid, heksaploid dan oktoploid. Selain itu dua per tiga dari semua spesies rumput- rumputan diperkirakan poliploid. Pada hewan, poliploidi menimbulkan keadaan tak seimbang dalam mekanisme penentuan jenis kelamin, sehingga mengakibatkan sterilitas. Poliploidi pada manusia Orang yang lengkap poliploid seluruhnya tidak ditemukan. Beberapa kasus diketahui tetapi selalu mengalami keguguran spon tan atau lahir-mati. Ada yang pernah dijumpai tetapi hanya hidup beberapa jam saja. Tabel 8 2 menyajikan poliploidi pada manusia yang pernah dilaporkan dalam literatur. Carr (1963) dalam makalahnya telah menguraikan komplemen kromosom dari 227 bayi yang mengalami keguguran dan 50 di antaranya menunjukkan adanya anomali kromosom, yaitu dua kasus adalah triploid dan satu adalah tetraploid. Stern (1973) memperkirakan bahwa kira-kira 15% dari semua keguguran spontan adalah triploid atau tetraploid. Terjadinya embrio manusia yang poliploid pada saat ini mas ih sulit diterangkan. Secara teoretis, persatuan antara garnet Tabel 8-2 Poliploidi pada Bayi yang Abortus dan Laihir dalam Keadaan Hidup

243

>umber literatur ler et al. (1969) r (1969) kino et al. (1964) au et al. (1963) irose, Deihanty 61) lindler, Mikamo 70) Iman (1965)

69,XXY

69,XXX 69,XYY 92,XXXX 92,XXYY

244

l' 6 3 2 2 1* 4 1
lhir hidup, meninggal dalam beberapa jam.

2 1

noploid deru an garnet diploid tentunya akan menghasilkan in - idu triploid. Fertilisasi sel telur monoploid normal oleh lebih dari u spermatozoa secara teoretis juga dimungkinkan, karena ispermi semacam itu kadang-kadang didapatkan pada tikus dan inci. Namun yang dapat dipastikan ialah bahwa poliploidi pada nusia, entah lengkap atau sebagai mosaik, selalu menimbulkan jmali berat dan kematian.

euploidi
Individu aneuploid memiliki kekurangan atau kelebihan >mosom dibandingkan dengan jumlah kromosom diploid dari in - idu itu (misalnya 2n-l, 2n-2, 2n + l, 2n + 2, dan sebagainya). Dengan penemuan Bridges dalam tahun 1916 tentang anya lalat Drosophila yang kekurangan sebuah kromosom-X ntan XO) dan kelebihan kromosom kelamin (betina XXY), yang

yang diketahui sebabnya karena berlangsungnya nondisjunction 245 diwaktu gametogenesis, maka banyak penelitian dilakukan mengenai berbagai macam aneuploidi (Tabel 8 3). Tabel 8-3 Variasi dalam Aneuploidi
Tipe Jumlah kromosom Contoh

disomi (normal) monosomi nullisomi polisomi: a. trisomi b. dobel trilomi c. tetrasomi d. pentasomi e. heksasomi, septasomi, dan sebagainya.

2n 2n-l 2n-2 kromosom ekstra 2n + 1 2n + 1 + 1 2n + 2 2n + 3 2n + 4 ?n4-5 dan sebagainya

AA BB CC AA BB C AA BB AA BB CCC AA BBB CCC AA BB CCCC AA BB CCCCC AA BB CCCCCC AA BB CCCCCCC

Dalam populasi manusia dikenal beberapa aneuploidi yang se muanya dihasilkan oleh karena adanya nondisjunction pada waktu pembentukan gamet-gamet (Tabel 8 4). Yang terpenting di antaranya akan diterangkan di sini. Tabel 8-4 Aneuploidi dalam Populasi Manusia Karena Nondisjunction

Nomenklatur Formula kromosom

Sindroma kromosom

Perkiraan klinik waktu lahir

frekuensi pada

Turner 1/3000 2n-l Several methods are used to detect single gene mutations. These include Southern blot analysis, multiplex polymerase chain reaction analysis, allele-specific oligonucleotide hybridization, and direct gene sequencing.