Rev Md Chile 2005; 133: 338-348

ARTCULO

DE

REVISIN

Enfermedad renal crnica: clasificacin, mecanismos de progresin y estrategias de renoproteccin

Sergio Mezzano A, Claudio Aros E.

Chronic kidney disease: Classification, mechanisms of progression and strategies for renoprotection
Chronic kidney disease is a worldwide health problem. The incidence and prevalence of kidney failure is in constant increase, involving poor outcomes and high costs. The leading causes of kidney failure are type 2 diabetes and hypertension. The new initiative Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) is a global public health approach to face this problem. A formal definition for chronic kidney disease and a staging of kidney diseases from kidney damage with preserved function to kidney failure, were proposed. We reviewed the main mechanisms involved in renal disease progression, with emphasis in the proteinuria and the intrarenal activation of renin angiotensin system. Moreover, the evidence in the literature of therapeutical interventions with proved efficacy in slowing the rate of reduction of renal function is discussed, particularly the optimal control of hypertension, reduction of proteinuria and renin angiotensin system blocking. Finally, we recommend a strategy for the clinical management of patients in the different stages of chronic kidney disease (Rev Md Chile 2005; 133: 338-48). (Key Words: Diabetic nephropathy; Glomerular filtration rate; Kidney diseases; Kidney failure; Proteinuria)
Artculo preparado por invitacin de los Editores. Recibido el 17 de diciembre, 2004. Aceptado el 14 de enero, 2005. Proyecto FONDECYT # 1040163. Unidad de Nefrologa, Instituto de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.

Correspondencia a: Dr. Sergio Mezzano A. Laboratorio de Nefrologa, Universidad Austral de Chile. Servicio de Medicina, Hospital Clnico Regional Valdivia. Simpson 850, Valdivia, Chile. Fono-Fax: ++56 63 215890. E mail: smezzano@uach.cl

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a enfermedad renal crnica ha adquirido las proporciones de una verdadera epidemia, cuyo espectro completo recin comienza a entenderse. En los Estados Unidos de Norteamrica, el nmero de pacientes con insuficiencia renal crnica terminal (IRCT), que requieren tratamiento sustitutivo renal, ha aumentado ms de tres veces en las ltimas dos dcadas, llegando a una incidencia de 334 pacientes por milln de habitantes. Considerando la tendencia demogrfica, se ha proyectado que en el ao 2030, habr aproximadamente 2,2 millones de pacientes que requerirn dilisis o trasplante1 (Figura 1). Dentro de las causas que llevan a la insuficiencia renal crnica, tambin en Estados Unidos, la diabetes tipo 2 ocupa el primer lugar dando cuenta de 40% de los pacientes que ingresan a tratamiento sustitutivo renal. Paralelo al aumento explosivo de los costos, se espera que la incidencia mundial de IRCT entre los diabticos tipo 2 se habr duplicado para el ao 20102. Tendencias similares se han comunicado en otras regiones. Adems de los pacientes con IRCT, se ha estimado que al menos 8 millones de norteamericanos tienen una velocidad de filtracin glomerular (VFG) disminuida en grado leve a moderado (fases 3 y 4, VFG 30-59 y 15-29 mL/min/1,73m2 respectivamente) y, adems, la presencia de enfermedad renal crnica es clnicamente importante no slo porque puede progresar a IRCT o fase 5, correspondiente a

una VFG menor de 15 mL/min/1,73m2, sino tambin, porque se asocia independientemente a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular1. En un estudio reciente, en el cual se estim la VFG en una poblacin superior a un milln de personas, se observ que para valores inferiores a 60 mL el riesgo de muerte, de eventos cardiovasculares y de hospitalizaciones aumenta paralelamente con la disminucin del filtrado glomerular. Estos hallazgos confirman la importancia en clnica y en la salud pblica de la enfermedad renal crnica (ERC)3. En Chile, la prevalencia de la ERC ha sido estudiada recientemente en el marco del Proyecto Encuesta Nacional de Salud 2003, del Ministerio de Salud. Se observ que la prevalencia de ERC en fases 3 y 4 (VFG de 30-59 y 15-29 mL respectivamente) es 5,7% y 0,2%, respectivamente4. Estos porcentajes aumentan significativamente en mayores de 45 aos y particularmente en mayores de 65 aos. Adicionalmente, de acuerdo a lo comunicado en la Encuesta de Dilisis en Chile, si consideramos slo los pacientes en hemodilisis, la prevalencia de ERC en fase 5 correspondera aproximadamente a 0,1%. No existiendo curacin definitiva para la mayor parte de las ERC, y estando el trasplante renal seriamente limitado por la disponibilidad de rganos, la mejor estrategia en el momento actual es concentrar nuestros esfuerzos en el conocimiento

FIGURA 1. Prevalencia actual de la enfermedad renal crnica en sus diferentes fases segn el U.S. Renal Data System (Ref 1).

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de los mecanismos moleculares de la progresin y en las estrategias de prevencin de la progresin (renoproteccin).

CONCEPTO

DE ENFERMEDAD RENAL CRNICA Y ETAPIFICACIN

Actualmente, las principales causas de ERC son en primer lugar la diabetes y luego la hipertensin arterial, que en conjunto representan aproximadamente 60% de los pacientes en dilisis crnica. En Chile se ha estimado, en base a los datos de la Encuesta Nacional de Salud 2003, que la prevalencia de diabetes es de 4,2% y la de hipertensin arterial de 33,7%4. En relacin a la ERC se han usado una serie de trminos que muchas veces han causado confusin. Con el fin de introducir una terminologa uniforme, la National Kidney Foundation (NKFUSA), en su Iniciativa para la Mejora de los Resultados Globales en Enfermedades Renales (Kidney Disease Improving Global Outcome - KDIGO)5,6, ha propuesto recientemente una definicin formal para la ERC. Esta terminologa ha permitido estandarizar las comunicaciones mdicas, tanto clnicas como epidemiolgicas, y tambin hacerla

ms comprensible a los pacientes. Esta definicin ha facilitado los estudios de mapeo basados en poblaciones, estimulando la prevencin, tratamiento oportuno y calidad de la atencin de la ERC6. Las guas de la KDIGO apoyan el uso de la expresin enfermedad renal crnica (ERC) para referirse a todo el espectro de la enfermedad que ocurre luego del inicio del dao renal. La severidad del sndrome resultante est representado en un esquema de etapificacin que se extiende desde el dao renal con funcin conservada (fase 1) hasta el nivel de insuficiencia renal que requiere tratamiento de sustitucin renal (fase 5) (Tablas 1 y 2). La ERC se define como la presencia de un dao renal estructural con VFG normal o levemente reducida (VFG 60-90 mL), independientemente de la etiologa subyacente (Tabla 1). La evidencia del dao estructural potencialmente progresivo puede derivar de un estudio histolgico o imagenolgico, o de las alteraciones persistentes del examen de orina por un plazo superior a tres meses, particularmente la presencia de albuminuria. De acuerdo al KDIGO, una VFG inferior a 60 mL corresponde a una ERC, sin requerir evidencia adicional de dao renal estructural. Este punto de corte fue seleccionado debido a que representa el 50% o ms de reduccin de la funcin renal normal

Tabla 1. Definicin de enfermedad renal crnica

1. Dao renal por 3 meses, definido por anormalidades estructurales o funcionales del rin, con o sin disminucin de la VFG, manifestado por: Anormalidades antomo o histopatolgicas, o Marcadores de dao renal, incluyendo anormalidades sanguneas o urinarias, o anormalidades en exmenes imagenolgicos. 2. VFG <60 mL/min/1,73 m2 por 3 meses, con o sin dao renal.
Tomado de National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl 1): S1-S266.

Tabla 2. Fases y prevalencia de la enfermedad renal crnica (edad >20 aos)

Fase 1 2 3 4 5 Descripcin Dao renal con VFG normal o Dao renal con leve de la VFG moderada de la VFG severa de la VFG Insuficiencia renal VFG (mL/min/1,73 m2) 90 60-89 30-59 15-29 <15 o dilisis % 3,3 3,0 4,3 0,2 0,1

Tomado de National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl 1): S1-S266.

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de un adulto joven, adems de la evidencia que demuestra que la morbimortalidad aumenta a medida que la VFG disminuye bajo 60 mL. Los pacientes con VFG entre 60 y 89, sin dao estructural, no estn definidos como portadores de ERC5,6. La determinacin de VFG no precisa de medicin de velocidad de depuracin de creatinina de 24 h, y se recomienda el uso de la VFG estimada de acuerdo a la frmula de Cockcroft-Gault o la frmula del MDRD (Estudio de Modificacin de la Dieta en Enfermedades Renales)7. Para optimizar dicha VFG estimada existen iniciativas para la estandarizacin de la medicin de creatinina srica a nivel global.

MECANISMOS

DE PROGRESIN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRNICA

En la prctica clnica, la mayora de las nefropatas progresan lentamente hacia la prdida definitiva de la funcin renal, sin embargo, algunas enfermedades renales tienen una rpida evolucin a la insuficiencia renal crnica terminal, pero esto es un hecho raro de observar. En 1952, R. Platt observ que en ratas, a las cuales se les remova el 80% de la masa renal, se produca hipertrofia de las nefronas remanentes, interpretando este hallazgo como un mecanismo adaptativo para compensar la prdida funcional8. Treinta aos despus, en 1982, B. Brenner y cols, introdujeron el concepto de que la naturaleza progresiva de la

prdida funcional renal es el resultado de cambios hemodinmicos compensatorios a nivel glomerular, fundamentalmente hipertensin e hiperfiltracin glomerular en las nefronas remanentes. Estos cambios hemodinmicos causan dao sostenido en dichas nefronas9. Posteriormente, en 1986, T. Bertani y cols, destacaron la importancia del dao tubulointersticial asociado a la proteinuria, sugiriendo que las protenas filtradas a travs del capilar glomerular pueden tener toxicidad renal intrnseca y contribuyen a la progresin del dao renal10. Desde la publicacin de los estudios de Brenner, los nefrlogos han concordado en definir la progresin de las enfermedades renales como la prdida progresiva de la VFG a una velocidad mayor que la fisiolgica, que correspondera a 1 mL por ao, en adultos mayores de 40 aos. Este deterioro progresivo se asocia a un reemplazo del tejido renal por tejido fibroso a diferentes niveles, involucrando una progresiva glomeruloesclerosis, nefroesclerosis y fibrosis tbulo-intersticial. La prdida nefronal, independientemente de su etiologa, provoca respuestas adaptativas en las nefronas remanentes que conllevan hipertensin e hiperfiltracin glomerular, paso de protenas al espacio urinario con proteinuria, activacin intrarrenal del sistema renina angiotensina (SRA), activacin tubular con compromiso tbulo-intersticial, transdiferenciacin de clulas epiteliales tubulares a miofibroblastos y finalmente fibrosis del parnquima renal con prdida definitiva de la funcin (Figuras 2 y 3).

FIGURA 2. Consecuencias de la reduccin de masa nefronal y sus mecanismos adaptativos.

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FIGURA 3. Mecanismos activados por el trfico tubular de protenas que conducen a la esclerosis renal.

Aparentemente, la glomeruloesclerosis puede evolucionar en etapas, con un dao e inflamacin endotelial inicial, seguido de proliferacin y activacin mesangial, y una etapa final de esclerosis y fibrosis. En estas etapas patognicas se ha observado una similitud con el dao aterosclertico de grandes vasos11. Por otra parte, la fibrosis tbulo-intersticial juega tambin un rol clave en la progresin de la ERC y es as como la severidad de los cambios tbulo-intersticiales se correlacionan mejor con la prdida de funcin renal que la presencia de glomeruloesclerosis. Basados en numerosas evidencias experimentales, los factores ms importantes de dao tbulo-intersticial son la presencia y magnitud de la proteinuria y la activacin del SRA. En nuestro laboratorio, hemos obtenido evidencia directa de la participacin de los mecanismos mencionados en nefropatas progresivas en humanos, en pacientes diabticos y en no diabticos. La proteinuria persistente influye en la progresin de las enfermedades glomerulares determinando una activacin tubular de los factores de transcripcin nuclear kappa B (NF-B) y protena activada 1 (AP-1), los que participan en la transcripcin de genes proinflamatorios (MCP-1, RANTES, osteopontina) y genes profibrognicos (TGF-, PDGF), conducentes a una reaccin inflamatoria y fibrosis del intersticio12 (Figura 4). El infiltrado

inflamatorio compuesto, fundamentalmente, de linfocitos CD4, CD8 y monocito/macrfagos CD68, puede, adems, participar en la gnesis de la hipertensin sal-sensible y en la retencin hidrosalina13,14. La generacin de colgeno, elemento central en la fibrosis renal, deriva en un porcentaje importante de la transdiferenciacin o cambio fenotpico de las clulas epiteliales tubulares en clulas mesenquimticas miofibroblsticas, siendo el TGF- el principal inductor de esta transdiferenciacin. Por otra parte, la angiotensina II (Ag II) tiene un rol clave en la progresin de la enfermedad renal. Participa en los cambios hemodinmicos glomerulares y en los cambios de permeabilidad de la barrera de filtracin glomerular, contribuyendo a incrementar la proteinuria15. Adicionalmente, la Ag II se ha involucrado directamente en la gnesis del dao tbulo-intersticial y en la fibrosis16, comportndose como una genuina citoquina pro-fibrtica y pro-inflamatoria17. La activacin intrarrenal del SRA parece desempear un rol fundamental en estos procesos y adems la proteinuria per se puede activar la generacin de Ag II intrarrenal, perpetuando dicha activacin. Tambin se ha observado que la Ag II puede inducir activacin del factor de transcripcin NF-B en clulas tubulares renales y as participar como citoquina pro-inflamatoria. En nefropata membranosa idioptica, en la que un nmero importante de casos progresa a la prdida definitiva de la funcin renal asociada a

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una proteinuria persistente, hemos observado una activacin selectiva del SRA intrarrenal con una sobreexpresin tubular de enzima convertidora de angiotensina (ECA) a nivel del ribete en cepillo de los tbulos proximales, y una neo-induccin de ECA a nivel de clulas miofibroblsticas intersticiales, particularmente en sitios de dao tbulo-

intersticial (Figura 5). Paralelamente, hemos evidenciado expresin de Ag II en clulas tubulares y clulas infiltrantes inflamatorias18,19. Hallazgos similares, con una marcada activacin intrarrenal del SRA, y neo-induccin de ECA se ha observado en pacientes diabticos macroalbuminricos20 (Figura 5). Conjuntamente en estos mismos

MCP-1

NF-kB

FIGURA 4. Activacin tubular del factor de transcripcin nuclear kappa-B (NF-B), expresin de la protena quimiotctica de macrfagos-1 (MCP-1) y su correlacin con la proteinuria en nefropata membranosa (Mezzano et al [18]).

ECA tubular en nefropata diabtica

ECA intersticial en nefropata membranosa

FIGURA 5. Sobreexpresin tubular en el ribete en cepillo y neo-induccin intersticial de enzima convertidora de angiotensina en nefropata diabtica y nefropata membranosa (Mezzano et al [19-20]).

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pacientes tambin hemos observado activacin tubular de NF-B, sobreexpresin de citoquinas proinflamatorias (MCP-1, RANTES, osteopontina) e infiltrado inflamatorio tbulo-intersticial, confirmando que la proteinuria y la activacin del SRA intrarrenal son los principales agentes involucrados en el dao tbulo-intersticial y por ende en la progresin de la nefropata diabtica20,21 (Figura 6).

INTERVENCIONES

PARA RETARDAR LA PROGRESIN DE LA

ENFERMEDAD RENAL CRNICA

En nefropatas progresivas se ha establecido una fuerte correlacin entre la magnitud del control de la presin arterial y la velocidad de declinacin de la funcin renal: a mejor control de la presin arterial, mejor es la preservacin de la filtracin glomerular. Es as como el tratamiento de la hipertensin sistmica fue la primera intervencin que demostr reducir en forma significativa la velocidad de progresin de la ERC siendo an el eje central de las estrategias de renoproteccin. Esto ha sido ampliamente demostrado en numerosos estudios en diabticos tipo 1 y 2 y en no diabticos con ERC22,23. Tambin la proteinuria es un predictor pronstico renal fuerte e independiente ya que al reducir la proteinuria se observa una menor velocidad de declinacin de la funcin renal. En el caso de la diabetes, la proteinuria en etapa de microalbuminuria (de 20-200 g/min o 30-300 mg/ da) constituye el signo ms precoz de aparicin de la nefropata diabtica y de ah la importancia de su

pesquisa de tal forma de intervenir precozmente sobre el dao renal en curso. Cuando aparece la macroalbuminuria (>200 g/min o >300 mg/da) y se eleva la presin arterial, se produce el compromiso progresivo de la funcin renal. Por otra parte, la microalbuminuria y la albuminuria no slo representan el dao renal incipiente o establecido y son de utilidad en predecir la evolucin sino que adems en mltiples estudios se han asociado a un incremento significativo del riesgo cardiovascular, lo que tambin ha sido demostrado para nefropatas no diabticas24. As se ha instituido el concepto de renoproteccin, siendo las principales medidas recomendadas el control farmacolgico de la presin arterial y la reduccin de la proteinuria25. Estudios multicntricos en nefropatas diabtica y no diabtica han demostrado la eficacia de algunas intervenciones teraputicas. El control metablico estricto en la diabetes tipo 1 y 2 ha revelado ser til en reducir las complicaciones microvasculares, entre las cuales se encuentra la nefropata26,27. El bloqueo del SRA mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) se ha demostrado til en el control de la presin arterial y en la reduccin de la proteinuria; sin embargo, estos frmacos, a igual control de presin arterial, son capaces de reducir la proteinuria ms efectivamente que los antihipertensivos convencionales28. En enfermedad renal crnica no diabtica, se ha acumulado una gran cantidad de evidencia experimental y clnica, sobre la eficacia del bloqueo del SRA mediante el uso de IECAs o antagonistas de receptor

FIGURA 6. Trfico tubular de protenas, activacin del sistema renina angiotensina intrarrenal y respuestas pro-inflamatorias y profibrognicas (Mezzano et al [19-20]).

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de Ag tipo 1 (ARA) en retardar o prevenir la progresin de la enfermedad renal crnica28-31. En el estudio AIPRI, mediante el uso de benazepril se observ una reduccin de 53% en el riesgo de duplicar la creatininemia basal, sin embargo, debido a que los niveles de presin arterial logrados no fueron iguales entre el grupo de tratamiento y el grupo control, no se pudo atribuir todo el efecto benfico a un efecto especfico de la inhibicin del SRA independientemente de la reduccin de la presin arterial30. En el estudio REIN (Ramipril efficacy in nephropathies) realizado en pacientes con nefropatas proteinricas no diabticas, los niveles de control de presin arterial fueron similares entre los grupos, observndose un deterioro de la funcin renal significativamente menor en el grupo que us ramipril, especialmente en los pacientes que en condiciones basales presentaban una proteinuria mayor de 3 gramos o una funcin renal ms reducida31. Un metaanlisis (estudio AIPRID) que evalu 11 tratamientos randomizados y controlados con un total de 1.860 pacientes, 938 con IECAs y con un seguimiento promedio de 2,2 aos, evidenci que la inhibicin del SRA redujo el riesgo de duplicar la creatininemia basal o de llegar a una ERC fase 5 en 30% (riesgo relativo 0,7)32. Los IECAs tambin han demostrado utilidad en nefroesclerosis hipertensiva, especialmente en los pacientes que presentan un grado mnimo de proteinuria (estudio AASK)33. En enfermedad renal poliqustica avanzada, estudios en curso han mostrado algunas evidencias de que los IECAs son ms efectivos en reducir la proteinuria, siendo mayor el beneficio en aquellos pacientes con mayor proteinuria basal. Finalmente, se ha propuesto el uso de la asociacin de IECAs con ARA con el fin de lograr un bloqueo ms completo del SRA. Varios estudios pequeos haban mostrado su beneficio en cuanto a una mayor reduccin de la proteinuria y de la presin arterial34, sin embargo, el estudio COOPERATE confirm que el efecto protector renal tambin es superior con respecto a la monoterapia35. En nefropata diabtica, la inhibicin del SRA haba demostrado su utilidad en diabetes tipo 1 con el uso de captopril, el cual reduce la progresin de nefropata incipiente a nefropata establecida29. Sin embargo, slo recientemente se ha demostrado la utilidad de los ARA en diabticos tipo 2, en prevenir la progresin de nefropata incipiente a nefropata establecida y en retardar el

deterioro de la funcin renal en los pacientes con una nefropata diabtica ya establecida (macroalbuminricos)36-38. En estos estudios no se compar el efecto renoprotector de los ARA con el de los IECAs, pero recientemente se public otro estudio en el que se compar el tratamiento con telmisartn o enalapril en 254 diabticos tipo 2 con nefropata incipiente. Se evalu prospectivamente la reduccin de la velocidad de filtracin glomerular a 5 aos, observndose que telmisartn no fue inferior a enalapril. Tampoco se observaron diferencias en relacin a la variacin de la creatininemia, albuminuria, incidencia de ERC fase 5 o eventos cardiovasculares, lo que permitira concluir que ambos frmacos tienen eficacia similar39. Es posible efectuar prevencin primaria, es decir evitar la aparicin de microalbuminuria, en el diabtico tipo 2 mediante la inhibicin del SRA? El estudio BENEDICT, publicado recientemente, demostr que el uso de trandolapril en diabticos tipo 2 con hipertensin arterial es capaz de reducir el riesgo de presentar microalbuminuria en 40% con respecto a placebo40. Basndose en estudios clnicos de intervencin, observacionales y epidemiolgicos, se han reconocido otros factores que pueden incidir en la progresin. El exceso de ingesta de protenas, la hiperlipidemia y el tabaquismo aceleran la prdida de funcin renal por lo que la reduccin en las protenas de la dieta41, el control de la hiperlipidemia42 y la suspensin del tabaco43 se han considerado parte integral del protocolo de manejo multifactorial de prevencin de la progresin de la enfermedad renal crnica. La Tabla 3 resume los principales estudios randomizados de intervencin en relacin a la prevencin de la progresin.

RECOMENDACIONES
En base a la evidencia mostrada anteriormente, en los ltimos aos se han desarrollado recomendaciones sobre las cuales cada vez hay ms consenso. En nefropatas diabticas como no diabticas se aplican las siguientes recomendaciones: 1. El control de la hipertensin arterial debe ser estricto con valores menores a 130/80 mmHg. Si existe proteinuria los valores deben ser menores a 125/75 mmHg.

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2. La inhibicin del SRA es otra intervencin fundamental, especialmente en pacientes proteinricos, con el claro objetivo, adems de controlar la presin arterial, de reducir la proteinuria a valores menores a 300 mg/da.

Estudios en desarrollo sugieren que el tratamiento combinado con IECAs y ARAs estara indicado cuando con monoterapia y un ptimo control de la hipertensin, el paciente persiste con proteinuria mayor de 1 gramo/da.

Tabla 3. Algunos estudios randomizados que han demostrado eficacia del bloqueo del sistema renina-angiotensina para reducir la progresin de la enfermedad renal crnica
Nefropatas no diabticas: Estudio de inhibicin de la enzima convertidora de angiotensina en la insuficiencia renal progresiva (AIPRI) (Ref 30). Estudio de eficacia del ramipril en nefropata (REIN) (Ref 31). Estudio de inhibicin de la ECA en la enfermedad renal progresiva (AIPRID) (Ref 32). Estudio de hipertensin y enfermedad renal en afroamericanos (AASK) (Ref 33). Estudio de tratamiento combinado con IECAs y ARA en enfermedad renal no diabtica (COOPERATE) (Ref 35). Nefropatas diabtica: Estudio de evaluacin y prevencin de eventos cardacos (HOPE, MICRO-HOPE). Estudio reduccin de eventos en DMNID con el antagonista de angiotensina II losartn (RENAAL) (Ref 37). Estudio del irbesartn en pacientes con DM 2 y microalbuminuria (Ref 38). Estudio del irbesartn en nefropata diabtica (IDNT) (Ref 36). Estudio de prevencin de la microalbuminuria en DM 2 (BENEDICT) (Ref 40). Estudio de bloqueadores de receptor de AT II versus IECAS en nefropata de la DM2 (Ref 39).

FIGURA 7. Manejo clnico de la enfermedad renal crnica en sus diferentes fases. Tomado de National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002, 39: S1-S6.

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3. Tratar la dislipidemia, alcanzando valores de LDL inferiores a 100 mg/dL (2,6 mmol/L) tanto para reducir el riesgo de progresin como el riesgo de eventos cardiovasculares. 4. La reduccin de la ingesta proteica a valores de 0,6 a 0,8 g/kg/da de protenas de alto valor biolgico es otra medida que puede ser til. 5. Si bien no existen estudios de intervencin respecto a la suspensin del tabaco, sta podra ser una de las medidas de ms alto impacto en reducir la progresin, adems de

su efecto benfico en reducir significativamente los eventos cardiovasculares. 6. En el caso de la diabetes, el objetivo es la euglicemia, recomendndose valores de hemoglobina glicosilada normales (menores de 7%). 7. Otras medidas que podran ser de utilidad son el control del peso corporal, realizar ejercicio fsico y reducir la ingesta de sal y alcohol. Las recomendaciones para el manejo clnico de la ERC en sus diferentes fases se resumen en la Figura 7.
11. FOGO AB. Progression and potential regression of glomerulosclerosis. Kidney Int 2001; 50: 804-19. 12. MEZZANO SA, RUIZ-ORTEGA M, EGIDO J. Angiotensin II and renal fibrosis. Hypertension 2001; 38: 635-8. 13. RODRGUEZ-ITURBE B, HERRERA-ACOSTA J, JOHNSON RJ. Interstitial inflammation, sodium retention, and the pathogenesis of nephrotic edema: a unifying hypothesis. Kidney Int 2002; 62: 1379-84. 14. JOHNSON RJ, HERRERA-ACOSTA J, SCHREINER GF, RODRGUEZ-ITURBE B. Subtle acquired renal injury as a mechanism of salt-sensitive hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 913-23. 15. RUGGENENTI P, AROS C, REMUZZI G. Renin-angiotensin system, proteinuria, and tubulointerstitial damage. Contrib Nephrol 2001; 135: 187-99. 16. MEZZANO SA, RUIZ-ORTEGA M, EGIDO J. Angiotensin II and renal fibrosis. Hypertension 2001; 38: 635-8. 17. RUIZ-ORTEGA M, RUPEREZ M, LORENZO O, ESTEBAN V, BLANCO J, MEZZANO S ET AL. Angiotensin II regulates the synthesis of proinflammatory cytokines and chemokines in the kidney. Kidney Int 2002; [Suppl] 82: S12-S22. 18. MEZZANO SA, DROGUETT MA, BURGOS ME, ARDILES LG, AROS CA, CAORSI I ET AL. Overexpression of chemokines, fibrogenic cytokines, and myofibroblasts in human membranous nephropathy. Kidney Int 2000; 57: 147-58. 19. MEZZANO SA, AROS CA, DROGUETT A, BURGOS ME, ARDILES LG, FLORES CA ET AL. Renal angiotensin II up-regulation and myofibroblast activation in human membranous nephropathy. Kidney Int 2003; [Suppl] 86: S39-S45. 20. MEZZANO S, DROGUETT A, BURGOS ME, ARDILES LG, FLORES CA, AROS CA ET AL. Renin-angiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy. Kidney Int 2003; [Suppl] 86: S64-S70.

REFERENCIAS
1. U.S. RENAL DATA SYSTEM. USRDS 2003 Annual data Report: Atlas of end-stage renal disease in the Unites States. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2003, pp 1-560. 2. MITCH WE. Treating diabetic nephropathy - Are there only economic issues? N Engl J Med 2004; 351: 1934-6. 3. GO SA, CHERTOW GM, FAN D, MC CULLOCH CE, HSU CH-Y. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296-305. 4. ENCUESTA NACIONAL DE SALUD 2003. Disponible en http:/ /www.minsal.cl/ici/destacados/Folleto%20FINAL.pdf 5. EKNOYAN G, LAMEIRE N, BARSOUM R, ECKARDT K-U, LEVIN A, LEVIN N ET AL. The burden of kidney diseases: Improving global outcomes. Kidney Int 2004; 66: 1310-4. 6. NATIONAL KIDNEY FOUNDATION KD. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl 1): S1-S266. 7. LEVEY AS. Nondiabetic kidney disease. N Engl J Med 2002; 347: 1505-11. 8. PLATT R. Structural and functional adaptation en renal failure. BMJ 1952; i; 1372-7. 9. BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodinamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsec renal disease. N Engl J Med 1982; 307: 652-9. 10. BERTANI T, CUTILLO F, ZOJA C, BROGGINI M, REMUZZI G. Tubulointerstitial lesions mediate renal damage in adriamycin glomerulopathy. Kidney Int 1986; 30: 488-96.

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Rev Md Chile 2005; 133: 338-348

21. MEZZANO S, AROS C, DROGUETT A, BURGOS ME, ARDILES L, FLORES C ET AL. NF-kappaB activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 2505-12. 22. PARVING HH, ANDERSEN AR, SMIDT UM, SVENDSEN PA. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet 1983; 8335: 1175-9. 23. KES P, RATKOVIC-GUSIC I. The role of arterial hypertension in progression of renal failure. Kidney Int 1996; [Suppl] 55: S72-S74. 24. DE ZEEUW D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk marker, but also a target for treatment? Kidney Int 2004; 66: S2-S6. 25. PETERSON JC, ADLER S, BURKART JM, GREENE T, HEBERT LA, HUNSIKER LG ET AL. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease: the Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 1995; 123: 754-62. 26. THE DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS (DCCT) RESEARCH GROUP. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Kidney Int 1995; 47: 1703-20. 27. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53. 28. AROS C, REMUZZI G. The renin-angiotensin system in progression, remission and regression of chronic nephropathies. J Hypertens 2002; 20 [Suppl 3]: S45-S53. 29. LEWIS EJ, HUNSICKER LG, BAIN RP, ROHDE RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456-62. 30. MASCHIO G, ALBERTI D, JANIN G, LOCATELLI F, MANN JFE, MOTOLESE M ET AL. Effect of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 939-45. 31. THE GISEN GROUP. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-63. 32. JAFAR TH, SCHMID CH, LANDA M, GIATRAS I, TOTO R, REMUZZI G ET AL. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease: A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001; 135: 73-87.

33. AGODOA L, APPEL L, BAKRIS G, BECK G, BOURGOIGNIE J, BRIGGS JP ET AL. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis. JAMA 2001; 285: 2719-28. 34. CAMPBELL R, SANGALLI F, PERTICUCCI E, AROS C, VISCARRA C, PERNA A ET AL. Effects of combined ACE inhibitor and angiotensin II antagonist treatment in human chronic nephropathies. Kidney Int 2003; 63: 1094-103. 35. NAKAO N, YOSHIMURA A, MORITA H, TAKADA M, KAYANO T, IDEURA T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensinconverting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): A randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 117-24. 36. LEWIS EJ, HUNSICKER LG, CLARKE WR, BERL T, POHL MA, LEWIS JB ET AL. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-60. 37. BRENNER BM, COOPER ME, DE ZEEUW D, KEANE WF, MITCH WE, PARVING HH ET AL. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9. 38. PARVING H-H, LEHNERT H, BROCHNER-MORTENSEN J, GOMIS R, ANDERSEN R, ARNER P ET AL. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8. 39. BARNETT AH, BAIN SC, BOUTER P, KARLBERG B, MADSBAD S, JERVELL J ET AL. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952-61. 40. RUGGENENTI P, FASSI A, PARVANOVA-ILIEVA A, BRUNO S, PETROV-ILIEV I, BRUSEGAN V ET AL for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51. 41 KLAHR S, LEVEY AS, BECK GJ, CAGGIULA AW, HUNSICKER L, KUSEK JW ET AL. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994: 330: 877-84. 42. SAMUELSSON O, MULES H, KNIGHT-GIBSON C, ATTMAN PO, KRON B, LARSSON R ET AL. Lipoprotein abnormalities are associated with increased rate of progression of human chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1908-15. 43. REMUZZI G. Cigarette smoking and renal function impairment. Am J Kidney Dis 1999; 33: 807-13.

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