Aspectos Biopsiconeurolgicos del Sndrome Autista.

Aldo J. Barbero. Psiclogo Clnico. Caracas, Venezuela.

Introduccin. Los resultados de las investigaciones de las dcadas de 1960 y 1970 claramente demostraron que el autismo se asociaba con dficits cognitivos que no podan ser explicados en trminos psicodinmicos y motivacionales. Una quinta parte de la poblacin autista mostraba anormalidades neurolgicas detectables o las desarrollaba en algn momento (p.ej. crisis epilpticas), indicando una disfuncin cerebral "orgnica" subyacente. Los primeros estudios de gemelos autistas mostraron que los factores genticos podan jugar un rol importante en la etiologa de este trastorno. Todos estos hallazgos contribuyeron a que se aceptase que el autismo es un trastorno del neurodesarrollo con bases biolgicas1. Actualmente, el sndrome autista es considerado como un sndrome del neurodesarrollo, que exhibe una constelacin de sntomas aparentemente poco relacionados y una amplia variabilidad en cuanto a la presentacin sintomtica, y el nivel de severidad de los sujetos aquejados2. Segn la Autism Society of America (2000)3 el autismo es un trastorno complejo del desarrollo que aparece tpicamente durante los primeros tres aos de vida. Los nios y adultos con autismo muestran dificultades en la comunicacin verbal y no verbal, interaccin social y actividades de juego y diversin. El desorden les hace difcil la comunicacin con otros y relacionarse con el mundo exterior. Adems podran mostrar movimientos corporales repetitivos (aleteo de manos, balanceo, etc.), respuestas inusuales a las personas, apego inadecuado a objetos, y adems podran resistirse al cambio de rutinas. Aspectos Biopsiconeurolgicos del Sndrome Autista. Aspectos Fenotpicos: Segn Rodier y cols4.: Rotacin posterior del odo externo. Pies pequeos. Manos normales-grandes. Reduccin de la distancia interpupilar.

Segn Lainhart y cols.5: 14% de la muestra macrocefalia (11% varones, 24% hembras). No presente al nacimiento.

Aspectos Neurobiolgicos: Neuroanatmicos 6,7 : Hipoplasia en reas del vrmis cerebelar. Ensanchamiento leve de los ventrculos.

Bailey A. Phillips W, Rutter M. Autism: towards an integration of clinical, genetic, neuropsychological and neurobiological perspectives. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 37, 1:89-126. 1996. 2 Filipek, P., Acardo., P., Baranek, G. Cook, E., Dawson, G., y cols., The Screening and Diagnosis of Autistic Spectrum Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, Vol.29. No. 6. Pp. 439-484. 1999. 3 Autism Society of America. The Advocate. January-February 2000. 4 Rodier, P.M., Bryson SE, Welch JP. Minor Malformations and physical measurements in autism: data forma Nova Scotia . Teratology. 1997. May. 55 (5). 319-325. 5 Lainhart, J.E., Piven J, Wzsoreck M, Landa R, Santangelo SL, Coon H, Folstein SE. Macrocephaly in children and adults with autism. Journal of the Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 1997, Feb, 36(2). 282-290. 6 Rapin, I. Autism. Current Concepts. 1997. 37 (2), 97-104. 7 Bailey y cols. op.cit

Detencin en el desarrollo en las clulas cerebelares de Purkinje y clulas granulares en partes de cortex cerebelar. Clulas ms pequeas y condensadas en algunos ncleos cerebelares. Alteraciones de las estructuras lmbicas, incluyendo amgdala e hipocampo, sugiriendo disgenesia prenatal. Cerebros grandes. Adelgazamiento del cuerpo calloso. Leve ensanchamiento de surco parietal.

Neurofisiolgicos:

Anormalidades en el EEG reportadas en 50% de los casos con autismo8. No hay patrn EEG patognomnico en el autismo9. En el SPET disminucin de la perfusin en el lbulo temporal 10, en la regin temporal derecha y lbulos frontales11, y reduccin de la actividad en las regiones frontales en nios autistas de 3 a 4 aos12. En el PET los nios autistas muestran ratas metablicas extremas y asimetras13.

Neuroqumicos:

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La sntesis de serotonina est disminuida en el cerebro de los nios autistas, e incrementado en el cerebro de los adultos, cuando se le compara con controles pareados por edad 14, y la serotonina en plaquetas se encuentra elevada sin importar la edad15. Varios estudios han encontrado indicaciones de niveles anormalmente bajos y altos de dopamina en sujetos autistas16.Se ha reportado17 una baja actividad dopaminrgica prefrontal en nios con sndromes del espectro autista. As mismo, se han detectado altas concentraciones de cido homovanlico (HVA), un metabolito de la dopamina en el fluido cerebroespinal de nios autistas, sugiriendo un aumento de la sntesis de dopamina18. Alteraciones de la Epinefrina y Norepinefrina19. Glutamato y Aspartato se han encontrado significativamente altos en relacin a grupos control 20, y en un estudio reciente con sujetos del espectro autista se encontraron niveles de cidos glutmico y asprtico elevados en plasma21. Se han reportado anormalidades en el sistema neurotransmisor de acetilcolina en un estudio de cerebros post-mortem de autistas22.

Minshew N. Indices of neural function in autism: clinical and biological implications. Pediatrics, 1991, 31:774-780. Baily y cols. op.cit. 10 Gillberg IC, Bjure J, Uvebrandt P, Verstergren E, Gillberg C. SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) in 31 children and adolescent with autism and autism-like conditions. European Child and Adolescent Psychiatry, 1993, 2: 5059. 11 George M, Costa D, Kouris K, Ring H, Ell PJ. Cerebral blood flow abnormalities in adults with infantile autism. Journal of Nervous and Mental Disease. 1992. 180:413-417. 12 Zilbovicius M, Garreau B, Samson Y, Remi P, Barthelemy C, Syrotaq A, Lelord G. Delayed maturation of the frontal cortex in chilhood autism. American Journal of Psychiatry. 1995. 152:248-252. 13 Bailey y cols. op.cit. 14 Chugani DC, Muzik O, Behen M, Rothermel R y cols. Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and non autistic children. Ann. Neurology. 1999. 45. 15 Leboyer M, Philippe A, Bouvard M, Guilloud-Bataille M y cols. Whole Blood serotonin and plasma beta-endorphin in autistic probands and their first-degree relatives. Biological Psychiatry. 1999. Jan. 15;45(2), 158-163. 16 Gillberg, C., Coleman, M., The Biology of the Autistic Syndromes- 2nd Edition. Mac Keith Press. 1992. 17 Ernst M, Zametkin AJ, Matochick JA y cols. Low medial prefrontal activity in autistic children . Lancet. 1997. Aug 30; 350 (9087):638. 18 Gillberg C, Svennerholm L . CFS monoamines in autistic syndromes and other pervasive developmental disorders of early childhood. British Journal of Psychiatry. 1987. 151. 89-94. 19 Martineau, J. y cols. Catecholaminergic metabolism and autism. Developmental Medicine and Child Neurology. 1994, Aug. 36(8), 688-697. 20 Moreno H, Borjas L, Arrieta A, Saez L. y cols. Clinical heterogeneity of the autistic syndrome: a study of 60 families. Investigacin Clnica. 1992, 33(1), 13-31. 21 Moreno-Fuenmayor H, Borjas L, Arrieta A, Valera V y cols. Plasma excitatory amino acids in autism . Investigacin Clinica. 1996. Jun, 37(2). 113-128. 22 Perry E, Lee M, Court J, Perry R. Cholinergic activities in autism: nicotinic and muscarinic receptor abnormalities in cerebral cortex. Presentacin en Cure Autism Now!. 2000.

Aspectos Metablicos: Dentro de los trastornos metablicos que encontramos en el autismo tenemos23,24: -Fenilcetonuria. -Histidemia. -Acidosis Lctica. -Mucopolisacaridosis III (Sndrome de Sanfilippo). -Hipocalcinuria. -Deficiencia de Fructosa-1,6-Bifostasa. -Deficiencia de Sintetasa-Glutatin. -Sndrome de Intolerancia al Glicerol. -Deficiencia de Biotidinasa. -Homocistinuria. -Deficiencia de Adenilosuccinato Liasa. -Deficiencia de la Dihidropirimidina Dehidrogenasa. -Deficiencia de la Fosforibosilpirofosfato sintetasa. -Autismo Purnico25. -Desorden del Desarrollo asociado con incremento de la actividad de la nucleotidasa celular 26. -Deficiencia del metabolismo de Acidos Grasos 27,28, 29,30 -Deficiencia de Protena G-Alfa31. -Deficiencia de Fenol-Sulfuro-Transferasa32. -Deficiencia de la Dipeptidal Peptidasa-IV (DPP-IV) 33,34 base de la Teora de Exceso de Opiceos 35,36 . Aspectos Inmunolgicos: Segn Warren y cols.37,38,39 ,40:

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Autismo en trastornos metablicos. Dra. Rosa M. Corzo. en www.felac.org. Page, T. Metabolic issues in autism. 2000. Presentado en la Conferencia "New Biological Direction in autism". Orlando, FLA, USA. 25 Page, T y Coleman, M. Anormalidades en el metabolismo de las Purinas en una subclase hiperuricosurica del autismo. Biochimica et Biophysica Acta 61913 (2000) 1-6. traduccin al espaol en www.fnuevodia.com 26 Page T,Yu A, Fontanesi J, Nyhan W. Desorden del Desarrollo asociado con incremento de la actividad de la nucleotidasa celular Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol.94, pp 11601-11606. Oct. 1997. http://www.pnas.org 27 Richardon AJ y Roos MA, Fatty acid metabolism in neurodevelopmental disorders: a new perspective on associations between attention-deficit/hyperactivity disorder, dyslexia, dyspraxia and the autistic spectrum . Prostaglandins, Leukotrienes and Esssential Fatty Acids, 2000; 63: 1-9. 28 Burgess JR, Stevens L, Zhang W y cols. Long-chain polyinsaturated fatty acids in children with attention-deficit disorders. American Journal of Clinical Nutrition. 2000; 71:327-330. 29 Stradomska TJ, Tylki-Szymanska A, Bentkowsi Z. Very long-chain fatty acids in Rett Syndrome. European Journal of Pediatrics. 1999; 158:226-229. 30 10 Vancassel S, Durand G, Barthlmy, Lejeune B y cols. Plasma Fatty Acids levels in autistc children. Prostaglandins, Leukotrienes and Esssential Fatty Acids. 2001; 65:1-7. 31 Mary N. Megson, M.D., F.A.A.P. Is autism a g-alpha protein defect reversible with natural vitamin a? .1999 Defeat Autism Now! (DAN!) conference. 32 Waring RH, Biochemical Parameters in autism. Journal of Nutriotional and Environmental Medicine. 2000. 10, 25-32 33 Friedmann (1999). 34 Shaw W. Alergias e Intolerancias alimenticias en personas con autismo, PDD y ADDH . Laboratorio Great Plains. Conferencia 2000 Mxico. 35 Reichelt, K.L. y Cols. Biologically Active-Peptide containing fractions in Schizophrenia and Childhood Autism . Advances Biochemical Psychopharmacology, 1981.28:627-643. 36 Shattock, P y Cols. Proteins, Peptides and autism, Part 2: implications for the education and care of people with autism . Brain Dysfunction 1990, 3(5): 323-334. 37 Warren RP, Singh VK, Cole P, Odell JD, Pingree CB, Warren WL, White E . Increased frecuency of the null allele at the complement CB4 locus in autism. Clinical and Experimental Immunology. 1991. 83, 438-440.
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Warren, R.P., Singh, V.K., Averett, R.E., Odell, J.D. Maciulis, A. Burger, R.A., Warren, W.L., Immunogenetic studies in autism and related disorders. Molecular Chemistry and Neuropathology, May-Aug.; 28 (1-3): 77, 81. 1996. 39 Warren, R.P., Yonk, J. Burger, R.W., Odell, D., Warren, W.L., D-R positive T cells in autism: association with decreased plasma levels of the complement CB4 protein. Neuropsychobiology. 31(2), 53-7. 1995. 40 Warren RP, Singh VK, Cole P, Odell JD, Pingree CB, Warren WL, White E .Posible association of the extended MCH haplotype B44-SC30-DR4 with autism. Immunogenetics.1992. 36,203-207.

Disminucin de los conteos de clulas T, clulas NK, IgA total. Forma deficiente del gen CB4, alelo nulo CB4 (no productor de la protena CB4). Elevacin de Th2 Proporciones anormales de CD4/CD8. Presencia de clulas T activadas de forma incompleta como en las enfermedades autoinmunes.

Segn Singh y cols41, 42,43.: Aumento de IL-12 e IFN-Gamma, estimulantes de las clulas Th1 ligadas a respuestas autoinmunes. Actividad Anti Protena Bsica de la Mielina (Anti-MBP) y Anti Filamento Neuroxonal (Anti-NAFP) asociada a la vacuna de sarampin por lo que se hipotetiza que la exposicin a este virus pudiera disparar una respuesta autoinmune.

Aspectos Gastrointestinales: Segn Wakefield y cols. 44: Hiperplasia Nodular Linfoide (LNH) asociada a la vacuna MMR en 93% de una muestra de 58 nios con autismo. Colitis Crnica (88%). Colitis Ulcerativa (100%).

Segn Hovarth y cols.45: Reflujo Grado I, II (69,4%). Gastritis Crnica (41%). Duodenitis Crnica (66%). Malabsorcin de disacridos (58%). Diarrea, Gases, Distensin Abdominal.

Segn DEufemia y cols46.: Disturbios en la permeabilidad intestinal.

Perfil Alimenticio Anormal47: Niveles sricos por debajo de los normal en: magnesio, P5P (Vit. B 6 activada), Aminocidos (Tirosina, Carnosina, Lisina, Hidroxilisina). Omega 3-6, Metionina, Glutamina, bajos niveles de sulfatacin, Vitamina B12. Niveles sricos aumentados en: Zinc y Cobre.

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Singh VK, Lin SX, Yang VC. Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism. Clinical Immunology and Immunopathology. 89 (1), : 105:8. 1998. 42 Singh VK, Warren RP, Odell JD, Warren WL, Cole P. Antibodies to myelin basic protein in children with autistic behavior . Brain and Behavior Immunology. 7 (1): 97-103. 1993. 43 Singh, V.K. Plasma incease of interleukin-12 and interferon-gamma. Pathological significance in autism . Journal of Neuroimmunology. May; 66(1-2), 143-145. 1996. 44 Wakefield AJ, Anthony A, Murch SH y cols. Enterocolitis en nios con desrdenes del desarrollo. American Journal of Gastroenterology. September 2000. 95, 2 :2285-2295. Traduccin en www.funuevodia.com. 45 Hovarth K, Papadimitriou JC, Rabsztyn A, Drachenberg C, Tildon T. Anormalidades gastrointetsinales en nios con desorden autista. Journal of Pediatrics. 1999. 135: 559-563. Traduccin en www.fnuevodia.com. 46 DEufemia P, Celli M, Finocchiaro R et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85;1076-1079. Waring RH, Ngong JM, Klovrza L, Green S, Sharp H. Biochemical parameters in autistic children. Devel Brain Dysfunct 1997; 10: 40-43 47 Mc Ginnis W. Nutritional Perspectives on the Behavioral Child. 2000.

Alergias a los Alimentos 48, 49, 50, 51, 52: Existe evidencia creciente de hipersensibilidad a ciertos alimentos en los nios con sndrome autista. Los productos ms comunes a los que estos nios parecen sensibles son los granos (trigo, cebada, avena, gluten) y los productos lcteos (leche, queso, suero), y en algunos estudios al huevo, polen y caros.

Aspectos Txicos: Autismo como intoxicacin por mercurio53: Timerosal contenido en las vacunas, 237.5 microgramos recibe un nio tpico antes de los 2 aos. Se aloja en cerebro y otros rganos, y es superior a los estndares permitidos.

Aspectos Neuropsicolgicos: Teora del Dficit Cognitivo Unico: Teora de la Mente (ToM)54: dificultades con la capacidad metarepresentacional. Dficit en la Funcin Ejecutiva 55: dificultades a nivel de planeacin, generacin de secuencias apropiadas de conductas voluntarias, cambio flexible a partir del feedback, aislar un estmulo especialmente saliente. Dficit en la Coherencia Central56: el "esfuerzo por dar sentido" es bajo en el autismo, tendencia a procesar la informacin por piezas.

Segn el estilo de aprendizaje tenemos57:

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Incapacidad de modular, procesar e integrar la estimulacin sensorial. Incapacidad para rastrear un rea especfica del ambiente e identificar elementos importantes. Capacidad para recordar o asociar elementos de informacin que sucedan de forma simultnea o muy cercanos en el tiempo. Incapacidad para organizar o analizar la informacin de forma independiente y automtica para obtener significado o relacionar con experiencias previas. Incapacidad para recuperar la informacin en la secuencia correcta. Deterioro de la capacidad de percibir el paso del tiempo y manejar conceptos temporales. El lenguaje es usado y comprendido literalmente. Informacin auditiva no es procesada de forma eficiente ni confiable. Los significados no son asociados automticamente a la informacin visual. Incapacidad para resolver problemas y general soluciones alternativas. Incapacidad para controlar totalmente las respuestas verbales y motoras. Capacidad para recordar informacin a largo plazo. Uso significativo de la informacin visual. Aprendizaje de largas cadenas de rutinas. Comprensin y uso de reglas e informacin concreta. Concentracin en tpicos e intereses especficos.

Bidet, B., Leboyer, B., Descours, M.P., Bouvard, Benveniste, J. Allergic sensitization in infantile autism. Journal of Autism and Develpomental Disorders, Vol. 23, N2, 419-423. 1993. 49 Lucarelli, S., Frediani, T., Zingini, A.M., Feruzzi, F., Giardino, O., Quintieri, F. , Barbato, M., DEufemina, P., Cardi., E. Food Allergy and infatile autism. Medicina Panminerva. Sept; 37(3): 137-141.1995 50 Edelson, M. Allergies and Food Sensitivities. Center for the Study of Autism. 1999. www.autism.org 51 Plioplys, A.V. Greaves, A., Kazemi, K., Silverman, E., Immunoglobulin reactivity in autism and Retts syndrome. Developmental Brain Dysfunction. 7, 12-16. 1994a. 52 Lewis, L. Dietary Intervention for the Treatment of autism: Why implement a gluten and casein free diet?. Penguin Books. New York. 1998. 53 Bernard S, Enayati A, Binstock T, Roger H, Redwood L, McGinnis W. Autism: a unique type of mercury poisoning. April 3, 2000. www.autism.com/ari. 54 Baron-Cohen S. Mindblindness: an essay on autism and theory of mind, Cambridge, MA: MIT Press.1995. 55 Ozonoff S, Pennington B, Rogers S. Executive function deficits in high-functioning autistic children:relationship to the theory of mind. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 1991. 32:1081-1106. 56 Frith U, Happe F. Autism: beyond theory of mind. Cognition. 1994. 50:115-132. 57 Janzen J. Understanding the nature of Autism: a practical guide. Therapy Skill Builders. 1996. USA.

Aldo J. Barbero L. FVP 4561. ajbarbero@hotmail.com