Sociedad de Gastroenterologa de Uruguay, Agosto de 2011

Abordaje Teraputico del Hgado Graso No Alcohlico

Dr Eduardo Fassio Hospital Nacional Prof. A. Posadas

Tratamiento de la enfermedad del hgado graso no alcohlico

Historia natural: mortalidad ~60% mayor que la de la poblacin control

Mort. heptica

Cncer Mortalidad Cardiovasc.

3 causa de muerte 3-13% del total

Tratamiento de la enfermedad del hgado graso no alcohlico

EHGNA
Terapia del comportamiento: -reduccin de peso -ejercicio -correccin de obesidad, dislipidemia aterognica, prevencin de DBT En todos los pacientes Tratamiento farmacolgico: En los pacientes con NASH

EHNA NASH

Consideraciones en la eleccin del tratamiento de la EHGNA

Conocer los mecanismos fisiopatolgicos involucrados. Entender la historia natural. Slo un subgrupo de pacientes requerir una terapia farmacolgica. Mejor indicador pronstico es el resultado de la biopsia heptica. Indicar tratamientos farmacolgicos con eficacia y seguridad demostrados

Tratamiento del HGNA:

Limitaciones de los estudios
Ensayos no controlados Muestras de tamao pequeo Seguimiento insuficiente Evaluacin de la eficacia del tratamiento en base a la respuesta bioqumica (enzimas hepticas) Falta de evaluacin histolgica

Por qu no es til analizar la evolucin de las enzimas hepticas?

Evolucin espontnea de la ALT en pacientes con HGNA

98 pacientes que no recibieron tratamiento farmacolgico
120 100 80 UI/l 60 40 20 0 Basal Tiempo de la BH 6 m despus 69 40 99

Hospital Nacional Prof. A. Posadas

Evolucin espontnea de la ALT en pacientes con HGNA

Pacientes que no recibieron tratamiento farmacolgico

No normalizaron ALT 36,1% Normalizaron ALT 63,9%

Hospital Nacional Prof. A. Posadas

Curso histolgico del HGNA: un estudio longitudinal de 103 ptes con biopsias hepticas seriadas
Intervalo entre biopsias: 3.2 3.0 aos 37% de los pacientes aumento de la fibrosis en la 2 biopsia. Sin diferencias en la evolucin de las enzimas entre los pacientes con y sin progresin de la fibrosis.

Adams et al, J of Hepatology 2005

Historia natural de la EHNA: un estudio longitudinal de BH seriadas

Evolucin de los valores de ALT en pacientes de los grupos NP (no progresin de la fibrosis) y P (progresin de la fibrosis).
140 120 100

Grupo NP

120 100 80

Grupo P

UI/l

80 60 40 20 0

UI/l 60
40 20 0

Basal

Final

Basal

Final

Intervalo entre biopsias: media 5.3 2.7 aos

Fassio et al, Hepatology 2004;40:820-6

Evolucin histolgica de la esteatohepatitis no alcohlica

La mejora o normalizacin de la ALT no asegura una estabilizacin o disminucin de la fibrosis.

Fassio et al, Hepatology 2004 Adams et al, J of Hepatology 2005 Ratziu, Poynard, J of Hepatology 2005

Meta-anlisis de ensayos randomizados para el tratamiento del HGNA

Se incluyeron 49 ECR Slo 23 ECR tuvieron evaluacin de la histologa post tratamiento Entre los ECR con resultado negativo, slo en 21% se haba estimado el tamao de la muestra necesario para demostrar una dif. significativa Score de calidad: alto en 23 ECR
Musso et al, Hepatology 2010

Obesidad

Dieta ejercicio Ciruga baritrica Orlistat, etc

Resistencia a la insulina 1 hit

Dieta Ejercicio Metformina TZDs

Esteatosis

Stress oxidativo 2 hit AUDC Vit. E vit. C Betana

NASH

Prevalencia de HGNA en pacientes obesos tratados con ciruga baritrica

Revisin de 12 estudios prospectivos n 1.620 pacientes, estudiados con biopsia heptica
Prevalencia
100 91

% 50

37

0 Esteatosis Esteatohepatitis
Machado et al, J Hepatol 2006

Efectos de la ciruga baritrica sobre el HGNA: Meta-anlisis

15 estudios includos en el anlisis 766 pacientes con biopsias pareadas

Mejora o resolucin de la esteatosis en 92% (IC 95, 82-98) esteatohepatitis en 81% (IC 95, 62-95) fibrosis en 65% (IC 95, 38-88) Resolucin completa de NASH en 69% (IC 42-91)
Mummadi et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2008

Tratamiento del HGNA

Terapia del comportamiento Educacin nutricional Descenso de peso gradual pero sostenido Inicio o aumento de la actividad fsica Efectivo en la prevencin de la diabetes en obesos con prediabetes Efectivo en la prevencin de HTA
Tuomilehto et al, NEJM 2001, Knowler et al, NEJM 2002

Tratamiento del HGNA

ECRs han demostrado que la terapia del comportamiento es ms efectiva que la dieta prescriptiva estandar
Promrat et al, Hepatology 2010 Moscatiello et al, Obes 2011 Lazo et al, Diab Care 2010

Relacin entre el descenso de peso y la mejora histolgica Descenso 5% del peso mejora en esteatosis Descenso 7-9% del peso mejora en NAS
Huang et al, Am J Gastro 2005 Harrison et al, Hepatology 2009 Promrat, Hepatology 2010

Relacin entre la prdida de peso y la mejora en el NAS

Reduccin del peso 7-9% se asocia a mejora en nd. de sensibilidad a insulina y en adiponectina Es observada en 39-40% de pacientes
Huang et al, Am J Gastro 2005 Harrison et al, Hepatology 2009 Promrat, Hepatology 2010

Se desconoce la evolucin durante el seguimiento post ensayo clnico

Harrison et al, Hepatology 2009

Qu macronutrientes consumen los pacientes con HGNA?

Macronutriente Alimentos Accin Hallazgos en HGNA

Fructosa, sacarosa

Gaseosas no dietticas
Carne, pescado, huevo, lcteos Granos enteros, fruta, vegetales

Insulinoresistencia

>> ingesta

Protenas

Incierta

Incierta

Fibra

Insulinoresistencia

< ingesta

Qu macronutrientes consumen los pacientes con HGNA?

Macronutrientes

Alimentos

Accin

Hallazgos en HGNA

AG saturados
AG monoinsaturados PUFAs (n-6) PUFAs (n-3) AG trans

Manteca, aceite de coco

Aceite de oliva, nueces, palta Aceite de maz y de girasol
Aceite de pescado, salmn, marisco

LDL-c
LDL-c HDL-c stress oxidativo
AGL, glucosa, insulina, TNF

> ingesta
Incierto Alta n-6/n-3 esteatosis Incierto

Fast food, margarina, etc

LDL-c

Recomendaciones sobre macronutrientes

Reducir la ingesta de azcares simples, evitar las gaseosas no dietticas. Favorecer ingesta de HC de ndice glucmico bajo, altos en fibra (fruta, vegetales, legumbres, granos) Favorecer la ingesta de MUFAs (aceite de oliva) en lugar de los AG saturados (carnes grasas, lcteos), que deben contribuir 7-10% de la energa total. Aumentar la ingesta de PUFAs n-3 (aceite de pescado, nueces). Evitar la ingesta de AG trans.
Zivkovic et al, Am J Clin Nutr 2007

Tratamiento del HGNA con drogas que mejoran la IR: thiazolidinedionas

TZDs mejoran la IR en: Msculo Tejido adiposo Hgado

Agonistas del PPAR Aumentan los niveles de adiponectina Estimulan la oxidacin de cidos grasos Disminuyen la sntesis de AG

Estudios piloto, no controlados, mostraron mejora significativa en los scores de actividad

Tratamiento del HGNA con drogas que mejoran la IR: thiazolidinedionas

ECRs de pioglitazona vs placebo mostraron mejora significativa en la esteatosis, inflamacin y balonizacin
Belfort et al, NEJM 2006 Aithal et al, Gastroenterology 2008 Sanyal et al, NEJM 2010

Sin cambios en la fibrosis

Efecto adverso: aumento de peso (redistribucin de la grasa: Gr visceral, Gr perifrica)

Efectos de discontinuar la pioglitazona en HGNA : recurrencia

Seguimiento de los pacientes de un estudio no controlado Promrat et al, Hepatology 2004 13 ptes seguidos por 48 sem, 9 van a 3 BH Re-elevacin del ndice HOMA, de la grasa heptica total 3 BH: NASH reapareci en 7/9 ptes, con aumento de la inflamacin y de la esteatosis

Tratamientos farmacolgicos debern ser indicados por perodos prolongados !!!

Lutchman et al, Hepatology 2007

Seguridad en el largo plazo de las TZDs ?

Meta-anlisis: 52 ECR con rosiglitazona en el tratamiento de la DBT Comparado con grupo control: Odd ratio p/ IAM: 1.43 (IC 95, 1.03-1.98) (p=0.03) Odd ratio p/ muerte CV: 1.64 (IC 95, 0.98-2.74)
(p=0.06)
Nissen et al, NEJM 2007

Meta-anlisis con pioglitazona mostr una reduccin de 20% en eventos CV

Lincoff et al, JAMA 2007

Thiazolidinedionas en NASH:
Revisin sistemtica y meta-anlisis
7 ECRs (n 489 pacientes)
4 versus placebo, 3 versus otras drogas 4 con pioglitazona, 3 con rosiglitazona

Pacientes tratados mejora significativa en: Esteatosis RR 2.03 IC 95 (1.6-2.6) Inflamacin Balonizacin RR 1.71 RR 1.62 IC 95 (1.3-2.2) IC 95 (1.1-2.3)
Mahady et al, J Hepatol 2011. En prensa

Thiazolidinedionas en NASH:
Revisin sistemtica y meta-anlisis
Pacientes tratados mejora significativa en:

Fibrosis RR 1.38 (IC 95 1.01-1.89) (p 0.04)

Pioglitazona vs placebo: RR 1.40 (IC 95 1.01-1.95) Rosiglitazona vs placebo: NS Reduccin media en score de fibrosis: -0.24 (~1 ao) 13 pacientes deberan ser tratados para tener disminucin de la fibrosis en uno (en 1 ao).
Mahady et al, J Hepatol 2011. En prensa

Thiazolidinedionas en NASH:
Revisin sistemtica y meta-anlisis
a pesar de la evidencia acumulada sobre el uso de TZDs y el hallazgo de un beneficio modesto sobre la fibrosis, el uso generalizado a nivel clnico no parece justificado. El uso de TZDs debera estar limitado a situaciones especficas, tales como pacientes con fibrosis avanzada o injuria heptica severa y por clnicos con un inters especfico en el tratamiento de la EHGNA, despus de evaluacin del riesgo/beneficio del paciente

Mahady et al, J Hepatol 2011. En prensa

Tratamiento del HGNA con drogas que mejoran la IR: metformina

Biguanida que mejora la sensibilidad a la insulina Disminuye la gluconeognesis a nivel heptico Disminuye la produccin de triacilglicerol Resultados de los ECRs: Aumento de la sensibilidad a la insulina Mayor descenso de peso que en el grupo control Sin mejora en los hallazgos de la histologa
Uygun, APT 2004 Idilman, APT 2008 Haukeland, Scand J Gastro 2009 Bugianesi, Am J Gastro 2005

Tratamiento del HGNA con metformina

Perfil de seguridad es conocido
No se asocia a aumento de peso. Se requieren ECR de mayor potencia estadstica y !evaluacin histolgica!

Permanece como una terapia experimental en HGNA

Tratamiento de la EHNA con citoprotectores: cido ursodeoxiclico

Autor (ao)

Tipo de estudio

Droga (dosis) y duracin del trat AUDC (13-15 mg/kg/d), 2 aos

Control

Lindor (2004)

166

ECR, a doble ciego (EUA, Canad)

Placebo

Lindor et al, Hepatology 2004

Tratamiento de la EHNA con cido ursodeoxiclico

AUDC 13-15 mg/kd/d AST/ALT

Placebo

NS

Esteatosis Actividad inflamatoria Fibrosis

NS

Sin cambios

Sin cambios

NS

Sin cambios

Sin cambios

NS

Lindor et al, Hepatology 2004

Tratamiento del HGNA con antioxidantes: vitamina E

Estudios pequeos vitamina E mejora en la inflamacin y en la fibrosis

NASH Clinical Research Network organiz 2 ECRs de tratamiento durante 2 aos: En adultos: vitamina E vs placebo vs pioglitazona (PIVENS) En nios: vitamina E vs placebo vs metformina (TONIC)

Pioglitazona vs vitamina E vs placebo en NASH (PIVENS)

Criterios de inclusin: Esteatohepatitis definitiva con score de NAS 4 Score de balonizacin 1
Evaluado por patlogos locales

Resultado primario: Mejora histolgica: 1 punto en score de balonizacin No aumento en score de fibrosis en score de NAS 2 puntos
Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs vitamina E vs placebo en NASH

247 ptes randomizados: 83 placebo 84 vitamina E 80 pioglitazona 17% 18% 28%
No tenan balonizacin en la BH basal

Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs placebo vs vitamina E en NASH

Mejora en la esteatohepatitis
45 40 35 30 25 % 20 15 10 5 0

43 34
P=0.001

19
P=0.04

Pioglitazona

Placebo

Vitamina E
Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs placebo vs vitamina E en NASH

Mejora en la EH
(excluyendo a los ptes que no tenan balonizacin en la BH basal)

60 50 40 % 30 20 10 0 Pioglitazona Placebo
P=0.002

47
P<0.001

52

23

Vitamina E
Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs placebo vs vitamina E en EHNA: Resultados secundarios

Resolucin de la esteatohepatitis

50 40 30 % 20 10 0

47
P=0.05 P=0.001

36

21

Pioglitazona

Placebo

Vitamina E
Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs placebo vs vitamina E en EHNA: Resultados secundarios

No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos en la evolucin de la fibrosis

Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs placebo vs vitamina E en EHNA: Resultados secundarios

Resistencia a la insulina (HOMA-IR) Peso corporal

Sanyal et al, NEJM 2010

Pioglitazona vs placebo vs vitamina E en EHNA

Conclusiones
Los resultados de este ensayo de pioglitazona y vitamina E para el tratamiento del NASH en pacientes adultos sin diabetes mostraron que la vitamina E fue superior que el placebo y sugirieron que la pioglitazona puede tambin tener eficacia.

Sanyal et al, NEJM 2010

Vitamina E vs metformina vs placebo en el tratamiento del HGNA en nios

173 nios de 8 a 17 aos NAFLD confirmado por BH ALT > 60 UI/L

Randomizados a: Vitamina E 800 UI/d Metformina 1000 mg/d Placebo

58 pacientes 57 pacientes 58 pacientes

96 sem

Lavine et al, JAMA 2011

Vitamina E, metformina, o placebo en el trat. del HGNA en nios/adolescentes

Grupo vitamina E: descenso sign del score de NAS en comparacin con grupo placebo (p=0.02)

Resolucin de NASH
58 60 % 40 20 0 Placebo Vitamina E
Lavine et al, JAMA 2011 P=0.006

28

Vitamina E, metformina, o placebo en el tratamiento de EHGNA en nios

Conclusiones
1. Ninguna de las drogas evaluadas fue superior al placebo en reduccin sostenida de la ALT Vitamina E (pero no metformina) fue superior que el placebo en mejorar rasgos histolgicos sustanciales (score de NAS) Vitamina E puede revertir el NASH en una proporcin sustancial de nios
Lavine et al, JAMA 2011

2.

3.

Tratamiento del HGNA Conclusiones

La dieta + ejercicio son efectivos cuando alcanzan su objetivo (descenso de 5-10% del peso). La ciruga baritrica mejora en forma significativa o revierte el HGNA. Tratamiento farmacolgico slo debera indicarse en el NASH con fibrosis Pioglitazona ha mostrado algunos resultados significativos (reduccin de la injuria celular, inflamacin y fibrosis) pero persisten dudas sobre la seguridad a largo plazo.

Tratamiento del HGNA Conclusiones

Vitamina E es mejor que placebo de acuerdo al estudio ms importante que se ha publicado.
El cido ursodeoxiclico a dosis habituales o en dosis ms elevadas no es efectivo. Los hallazgos con metformina han sido contradictorios y se esperan resultados de estudios de mayor potencia estadstica.

Muchas gracias por su atencin!

Estela Alvarez Graciela Landeira Cristina Longo Nora Domnguez Gisela Gualano Gabriela Ruffillo Eduardo Fassio