ORTHOMIXOVIRIDAE U ORTOMIXOVIRUS:

Dentro de esta familia de virus se encuentra el virus de la gripe. El trmino mixo viene de la zona que utiliza el virus para crear la infeccin: el mucus que recubre la superficie celular, en concreto del tracto respiratorio que es su va de contagio. Caractersticas generales: El virus de la gripe , tambin llamada gripa o influenza , pertenece a la familia Orthomyxoviridae , son virus RNA , y se describen 5 gneros , a saber : virus Influenza A , virus Influenza B , virus Influenza C , Isavirus , Thogotovirus , aunque estos dos ltimos no se consideran causantes de gripe . La nucleoprotena (NP) y los antgenos protenicos de la matriz (M) ayuda a la clasificacin . A su vez , los gneros y cepas se subtipifican , atendiendo al tipo de virus (A,B,C) , lugar de origen , n de cepa , ao de aislamiento y estructura H/N . Estos virus, son virus con envoltura cuyo material gentico es RNA (o ARN) que aparece en segmentos separados, por lo tanto es un genoma segmentado. Su forma es variable, es decir, que no siempre tiene la misma estructura externa y por tanto es polimrfico. En su superficie externa presenta unas espculas de hemaglutinina que provoca que la aglutinacin de las clulas de la mucosa del tracto respiratorio. La hemaglutinina reacciona con el cido silico que poseen estas clulas y se produce un agrupamiento de clulas en torno al virus. Adems, el virus tiene otra espcula que es la enzima neuraminidasa que reacciona con el cido silico para poder entrar en la clula hospedadora mediante endocitosis. Una vez dentro de la clula la nucleocpsida del virus desaparece y los segmentos de ARN emigra hacia el ncleo. El RNA del virus se replica en el ncleo y las protenas se sintetizan en el citoplasma. As se produce la infeccin. El hecho de que el virus de la gripe tenga diferentes segmentos de RNA implica que si una clula est infectada por dos cepas diferentes de RNA stas pueden asociarse originando el proceso de cambio antignico y cuyo efecto prctico es que la inmunizacin frente a la nueva cepa no se produzca.

Morfologa del virin: Se caracteriza por presentar envuelta y ser isomtrico, con la siguiente morfologa (del interior al exterior): Ribonucleoprotenas (8 segmentos en tipos A y B, 7 en C) ARN-Pol dependiente de ARN Protena NS2 Protena de la matriz Glicoprotenas de membrana: Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA)

La hemaglutinina (HA) es un trmero formado por tres polipptidos cada uno de los cuales tiene una secuencia seal. Tras ella, aparece un dominio rico en sitios de glicosilacin, y finalmente, una zona hidrfoba: el pptido fusognico, que va a ser el responsable de la fusin de la membrana vrica con la celular para permitir la entrada a la clula. Por ltimo, otra zona con la que se ancla a la membrana. Se caracteriza por tener varios puentes disulfuro internos responsables de la estructura. Para que la protena sea funcional, debe producirse un corte justo antes del pptido fusognico. Si no se produce este corte, la protena es afuncional y el virus no puede infectar. Las dos partes cortadas de la molcula siguen unidas por puentes disulfuro. La neuraminidasa (NA) es un tetrmero formado por pequeos polipptidos con una regin de anclaje a membrana y una regin globular funcional. Las zonas ms expuestas funcionan en el reconocimiento del hospedador, pero tambin como determinantes antignicos. El virion de la influenza es una partcula ultramicroscopica con forma esfrica u ovoide. La morfologa del virion es modelada principalmente por la protena matriz mI, envuelta por una capa doble de lpidos para construir la envoltura exterior o capside.

Propiedades:
Existen 3 tipos inmunolgicos: Influenza tipo A Antignicamente variable Causa mayor de epidemias Se conocen en aves acuticas, cerdos, equinos, focas. Influenza tipo B Puede mostrar cambios antignicos A veces es causa de epidemias Influenza tipo C Es antignicamente estable En individuos inmunocompetentes es causa de enfermedad leve

Nota: La Neuraminidasa y Hemaglutinina son las glucoprotenas de superficie importantes que

determinan la variacin antignica de los virus tipo A y B de la influenza y la inmunidad del husped.

Hemaglutina: Cada unidad es activada por una proteasa (nicamente presentes en

el tracto respiratorio). La escisin es necesaria para la infeccin. Es la protena de unin vrica que se une al cido silico de los receptores de la superficie celular epitelial. Estimula la fusin de la envoltura a la membrana celular. La hemaglutina desencadena la respuesta protectora de anticuerpos neutralizantes.

Neuraminidasa:
enzimtica. La NA escinde el cido silico de las glucoprotenas, incluido el receptor celular. La escisin del cido silico de las protenas del virin impide el agrupamiento y facilita la liberacin del virus de las clulas infectadas, hasta tal punto que la NA es el objetivo de dos frmacos antivricos: zanamivir y oseltamivir. PATOGNESIS Y ENFERMEDAD Diseminacin: El virus se disemina de persona a persona va pequeas partculas de aerosoles (de menos de 10m de dimetro) que pueden entrar al tracto respiratorio. Este tambin puede sobrevivir por un corto periodo de tiempo en las superficies y puede diseminarse por esta ruta si el virus es introducido a la mucosa nasal antes de que pierda su infectividad. El periodo de incubacin es corto, cerca de 18 a 72 horas. La concentracin del virus en las secreciones nasales y traqueales se mantiene 24 a 48 horas despus del inicio de los sntomas y puede durar ms en los nios. Las titulaciones son generalmente altas y por ello en una pequea gota hay suficientes viriones infecciosos como para iniciar una nueva infeccin. Sitio de infeccin: El virus de la influenza infecta las clulas epiteliales del tracto respiratorio. Las clulas mueren, en parte por los efectos directos del virus en la misma, y tambin por los efectos del interfern. La muerte celular tarda puede deberse tambin a las acciones de las clulas Y citotxicas. Como resultado, la eficiencia de la depuracin ciliar se reduce, conllevando una funcin comprometida del elevador del mucus, por tanto, hay una depuracin reducida de los agentes infecciosos del tracto respiratorio. Las brechas en el epitelio protector proveen a los patgenos otro sitio de acceso a las clulas; sin embargo, la viremia es muy infrecuente.

Recuperacin: El interfern podra jugar un papel al disminuir la produccin del virus. Muchos de los sntomas de la influenza no complicada (mialgias, fatiga, fiebre) se asocian

con una induccin eficiente de interfern. La respuesta inmune mediada por clulas es importando en la depuracin viral. La respuesta de los anticuerpos es usualmente insignificante hasta despus de que el virus es depurado. La reparacin del epitelio respiratorio inicia rpidamente, aunque se toma su tiempo para completarse.

Patogenia :
Gracias a HA , el virus se une al c. silico de la superficie celular en pulmones , fosas nasales y faringe . Penetra mediante endocitosis , y se une a la pared del endosoma , de modo que se libera al citoplasma el RNA viral , protenas y RNA polimerasa . Las protenas y RNA se unen y llegan al ncleo , entonces la RNA polimerasa transcribe copias de RNA inverso . RNA viral puede quedarse en el ncleo o salir al citoplasma y ser transcrito . Las protenas neosintetizadas se secretan a la superficie celular (HA , NA) , o vuelven al ncleo para unirse al RNA viral y sintetizar nuevos viriones . Otras protenas virales destruyen RNA endgeno para conseguir nucletidos y propiciar sus propios procesos , otras inhiben la transcripcin del RNA endgeno . El RNA reverso resultante se asociar a la RNA polimerasa y otras protenas del virus para generar nuevos virus . HA y NA se organizan en torno a su superficie , tras salir al exterior celular , donde buscarn otras clulas a las cuales infectar . La clula infectada morir .

Inmunidad y epidemias
Esto probablemente fue la causa de la llamada gripe de Hong Kong de 1957, que se inici en el interior de China pero empez a propagarse a travs de las rutas comerciales con origen y destino Hong Kong por todo el mundo. Otra epidemia, mucho ms importante, fue la gripe de 1918 tambin llamada gripe espaola. En ambas circunstancias se piensa que se parti de un reservorio animal de la gripe, siendo en el caso de 1918, de la gripe porcina. Como ancdota, la gripe espaola se llam as, porque durante la primera guerra mundial la nica prensa que informaba del avance de la pandemia fue la espaola que no estaba bajo la censura de los participantes en la primera guerra mundial. La forma de inmunizarse frente a la gripe es que los anticuerpos reaccionen frente a la hemaglutinina y as neutralicen el virus. Esto depende en gran medida de la produccin del anticuerpo IgA (los recin nacidos lo adquieren a travs de la leche materna), que acta contra los determinantes antignicos de las protenas hemaglutinina y neuraminidasa. Normalmente, los casos de gripe no son graves, y en circunstancias normales la poblacin de riesgo suelen ser nios, ancianos y en general personas con el sistema inmunolgico

dbil. An as, por lo general, las complicaciones derivadas de la gripe se producen por infecciones bacterianas como neumona que aparecen.

EPIDEMIOLOGA
Protena HA (hemaglutinina) : La protena HA se implica en la fijacin y fusin de la membrana en el endosoma de la clula infectada. El sitio de unin del receptor en el virus est en una hendidura (figura 7) que no est expuesta al sistema inmune. Los dominios antignicos estn en la superficie. Estos pueden ser alterados y el virus puede as evadir una respuesta humoral sin afectar su habilidad de unirse al receptor. Protena NA (neuraminidasa): La protena neuraminidase digiere el cido silico (cido neuramnico) que poseen la mayora de las clulas en sus superficies. Puesto que el cido silico es parte del receptor del virus, cuando el virus se une a la clula, ser internalizado (mediante endocitosis). Ms tarde durante la infeccin, el cido silico habr sido removido de la superficie de la clula infectada por la neuraminidasa, haciendo ms fcil la difusin al exterior de los viriones progenie. La neuraminidasa tambin est involucrada en la penetracin de la capa mucosa del tracto respiratorio. Flujo antignico: EL flujo antignico se debe a mutacin. Los anticuerpos a la protena HA son los ms importantes para la proteccin, aunque los anticuerpos para la NA tambin juegan un papel. Ambas protenas sufren flujo antignico (i.e. acumulacin de mutaciones) y acumulan cambios tales que un individuo inmune a la cepa original no es inmune a aquella que sufri flujo antignico. El flujo antignico provoca brotes espordicos y epidemias limitadas. Cambio antignico: El cambio antignico se debe a reorganizacin. En el caso de la influenza A, el cambio antignico ocurre peridicamente. Aparentemente hay nuevas HA y/o NA en las cepas virales circulantes. Hay muy poca inmunidad (particularmente si ambas protenas cambian, o si hay una nueva HA presente) y se observa una epidemia/pandemia.

Clnica :
Puede ser asintomtica , pero an as transmisible , este supuesto es ms comn para el virus influenza C . Lo ms comn son las mialgias , fiebre , tos , estornudos . La curacin ocurre en 1-2 semanas . En casos extremos puede ocasionar el xitus , en otros puede complicar patologas respiratorias subyacentes , como asma , enfisema o bronquitis crnica , o cardacas , como la descompensacin de un fallo cardaco , o agravamiento de la insuficiencia coronaria . El perodo de incubacin es escaso (18-72 horas) . Se suele

comenzar con estornudos , elevada fiebre , astenia , mialgias , artralgias y malestar generalizado . Las artralgias suelen afectar a rodillas, codos y hombros , las mialgias a la musculatura dorsolumbar y de las extremidades . Hay odinofagia , sequedad farngea , tos seca , gran mucosidad , congestin nasal , estornudos , rinorrea , fiebre de 38-41 C entre 1-7 das, escalofros , cefaleas , lagrimeo , dolor retroocular en la lateralizacin de la mirada , disnea con patologa respiratoria subyacente , dolor retroesternal , dolor abdominal .

Exploracin :
Irritacin ocular , congestin orofarngea , rubor facial , no hay adenopatas pero los ganglios estn sensibles , aliento a acetona por destruccin de la grasa . Bradicardia relativa , aucultacin pulmonar por lo general normal , aunque en ocasionan se escuchan sibilancias y roncus , raramente crepitaciones .

Diagnstico :
Por un lado se tienen en cuenta los datos obtenidos de la anamnesis y de la exploracin .En la analtica general , puede estar elevada la VSG . Es caracterstica la leucopenia con linfopenia a partir del 2 da . Los exmenes serolgicos (inmunofluorescencia , ELISA) resultan poco tiles. Se prefiere la prueba de Ac fijadores de complemento a la de la inhibicin de la hemaglutinacin , porque sta depende de las variaciones de cepa . El diagnstico certero es por inoculacin de las secreciones farngeas sobre lneas celulares renales de mono .

Tratamiento :
Se debe tomar reposo , beber abundantemente , no fumar ni tomar alcohol , y paracetamol que mejorar la fiebre y el dolor . Si se aade codena se mejorar la tos , que al no ser productiva no se acumularn las secreciones . No se aconseja el cido acetilsaliclico en nios ni adolescentes , pues puede ocasionar un Sd. de Reye . Los antibiticos son intiles , teniendo en cuenta que la gripe es una infeccin viral , tampoco se deben tomar como prevencin , pues su efecto es nulo y se contribuye a la gnesis de resistencias . Los antivirales tienen eficacia limitada , tienen cierta toxicidad , y se pueden crear resistencias . Son tiles en pacientes de riesgo si no ha dado tiempo a vacunar . Los inhibidores de la neuraminidasa , como el oseltamivir y el zanamivir , son antivirales que detienen la progresin del virus , ayudan a mitigar la sintomatologa y las complicaciones . Puede aparecer resistencia , el oseltamivir es ms vulnerable . El zanamivir es inhalado , por lo que las concentraciones sistmicas son malas. Los inhibidores M2 (adamantanos) , como la amantadina y rimantadina son antivirales que bloquean M2 y el virus no puede

entrar a las clulas para infectarlas . Frente al virus influenza B son intiles , pueden funcionar frente al A si se administra pronto .

Prevencin :
Las vitaminas son ineficaces , incluso pueden llegar a resultar txicas las liposolubles si se acumulan . En cuanto a la vacunacin , se recomienda a los grupos de riesgo , que pueden tener graves complicaciones , como los mayores de 60 aos , los menores de 5 aos , los inmunocomprometidos , o aquellos que tienen patologa respiratoria grave o cardaca . Tambin se aconseja la vacuna anual al personal de servicios sociales . Las vacunas se suelen fabricar cultivando el virus en protenas de huevo de gallina . Despus de purificado el virus , se inactiva con detergentes para generar la vacuna que puede ser de virus ntegros o fraccionados . Tambin se pueden generar cultivndolos en las protenas de huevo hasta que pierden su capacidad virulenta . Por culpa de la elevada tasa de mutacin , la vacuna slo protege durante un tiempo limitado . Cada ao la OMS predice la cepa que con mayor probabilidad generar la epidemia . Tambin se pueden vacunar a las aves de corral que servirn para el consumo humano frente a la gripe aviar . En un 20% de los casos , un individuo vacunado contraer la gripe , esto es debido a que el individuo se puede infectar por una cepa que no haba sido predicha . Se necesitan alrededor de 6 meses para fabricar la nueva vacuna , por eso puede no haber el tiempo suficiente para vacunar a la poblacin ante una cepa no prevista . Tambin puede ser que justo despus de vacunado se contraiga la enfermedad , pues la vacuna necesita unas dos semanas para resultar efectiva . Los escasos efectos secundarios que se pueden producir son : dolor , edema y enrojecimiento en el punto de administracin de la vacuna , cefaleas , malestar y debilidad generalizados , mareos , hipotensin , fiebre , sntomas constitucionales . En casos ms graves se pueden desencadenar reacciones alrgicas y broncoespasmo . En los pases desarrollados hay campaas anuales de vacunacin en personas de riesgo , y controles de las aves de corral . La habitual es la vacuna trivalente , que contiene 2 subtipos del virus A , y uno del virus B . La vacuna puede no ser eficaz al ao siguiente por la elevada tasa de mutacin . Por otra parte , se debe cuidar la higiene para evitar la propagacin . Adems , los nios infectan ms que los adultos , y pueden hacerlo antes de mostrar sntomas y 2 semanas despus . Es importante , debido a la transmisin area de la enfermedad , tapar la boca al toser o estornudar , y lavar con frecuencia las manos . Es conveniente desinfectar las superficies , con alcohol y amonio cuaternario . Tambin es eficaz el hipoclorito sdico .

Paramyxoviridae.
Familia de virus del orden de los Mononegavirales con caractersticas similares a las del virus de la influenza pero de mayor tamao y ms pleomrficos. Todos lo virus de esta familia se caracterizan por ser virus envueltos, con ARN de cadena negativa y no segmentados. Poseen un virin esfrico de aproximadamente 250 nm de dimetro y una nucleoclpside helicoidal de 18 nm. El mayor por ciento de su composicin est ocupado por protenas (73%), aunque tambin presenta ARN (1%), carbohidratos (6%) y lpidos (20%). Su replicacin ocurre en el citoplasma por gemacin de partculas en la membrana plasmtica y poseen un genoma de ARN de cadena simple, lineal, que no est segmentada y en sentido negativo de aproximadamente 18 kb. Muchas de las especies pertenecientes a esta familia son de gran importancia biomdica, pues constituyen el principal agente causal de las infecciones respiratorias en lactantes y nios pequeos, su investigacin ha permitido desarrollar un nmero significativo de frmacos para combatir dichos trastornos inducidos, tambin se han registrado como agente causante de enfermedades en animales de corral de importancia econmica como las gallinas y los pavos, ejemplo de estas afecciones es la enfermedad de Newcastle. Recientemente se ha demostrado que los miembros de la subfamilia Paramixovirinae, al igual que otros gneros de virus, poseen la capacidad de inhibir la respuesta defensiva del Sistema inmunolgico del husped mediante el bloqueo del interfern (IFN). Con este propsito poseen en su estructura un a protena nombrada genricamente protena V que inhibe al interfern; aunque existen excepciones como el virus parainfluenza tipo 4.

Caracteristicas:
En su envoltura contiene a la glicoprotena viral hemaglutinina (HN), la que algunas veces posee una actividad de neuroaminidasa, y a la glicoprotena de fusin (F). Son antigenamente estables, poseen partculas lbiles, pero muy infectantes. Se ha podido comprobar que, al menos, seis protenas estructurales de esta familia son anlogas a las del virus de la influenza. La nucleoprotena (NP), que forma la nucleocpside helicoidal, forma un complejo con el ARN viral, representando la principal protena interna; adems de ella se unen al complejo dos protenas grandes designadas como P y L, que probablemente realicen la actividad de polimerasa viral. En la formacin de la envoltura viral participan tres protenas importantes: una protena matriz (M) que tiene afinidad por la NP y las glicoprotenas de la superficie viral. La nucleocpside se rodea de una envoltura lipdica con espculas formadas por dos glicoprotenas diferentes. La actividad de estas glicoprotenas de superficie

ayuda a distinguir el gnero de la familia Paramixoviridae. Existe una glicoprotena mayor denominada HN o solo H que puede mostrar actividad de hemaglutinima o neuroaminidasa y que media la unin entre el virus y el receptor en la clula husped mientras que la otra glicorprotena media la fusin de la membrana mostrando una actividad hemoltica.

Estructura y funcin de las protenas virales:

Nucleoprotena (NP): Alrededor de 489 y 553 aminocidos estn contenidos en los NPs, mediante la comparacin de protenas y datos obtenidos por digestin con proteasas se ha podido llegar a la conclusin de que los NPs tienen dos dominios. Entre los virus relacionados alrededor del 80% de la regin del anillo terminal de la protena se encuentra bastante conservado, mientras que el 20% de la regin carboxilo terminal es pobremente conservado. En las replicacin viral los NP tiene varias funciones, intervienen en la encapsidacin del ARN genmico, se asocia con la P-L polimerasa durante la transcripcin y la replicacin, y es muy probable que interacte con la protena M durante el ensamblaje del virus. Fosfoprotena (P): Esta denominacin la recibe por el alto nivel de fosforilacin que presenta, esta es una protena muy variable en su longitud dentro de los virus de la familia y est compuesta por dos dominios, el N-terminal y el C-terminal, separados por una regin hipervariable. La protena P desempea un papel importante en la sntesis de ARN, pues junto con la protena L forman la polimerasa viral (P-L) y junto a la NP forman un complejo que se supone active la encapsidacin del ARN. Protena L: Esta protena tiene una longitud aproximada de 2200 aa. De todas las protenas estructurales es la menos abundante lo que se debe a su tamao, longitud y localizacin activa en la transcripcin viral; se sugiere que podra ser la polimerasa viral. El complejo formado por la protena L y la protena P es requerido para la actividad polimerasa con la NP y la cadena molde de ARN. Protena Matrix (M): Esta es la protena ms abundante en el virin, posee de 341 a 375 aa. Es una protena bsica y algo hidrofbica. La asociacin entre ellas y su contacto con la nucleocpside ayuda en la formacin de la partcula viral. Glicoprotenas de la envoltura: Los paramixovirus poseen dos protenas integrales de membrana, una de ellas est involucrada en la unin del virus a la clula y la otra media la fusin de la envoltura viral con la membrana celular. La protena de superficie en los parainfluenzavirus y los rubulavirus se denomina HN, constituyendo el mayor determinante antignico y una protena multifuncional. Es la responsable de la absorcin del virus al cido silico contenido en la membrana celular. Tiene actividad

hemaglutinanate y neuroaminidasa. La HN contiene de 565 a 582 aa y es una protena integral de membrana de tipo dos. Esta protena contiene un dominio hidrofbico localizado en el N-terminal que acta como seal de anclaje a la membrana. La protena de unin a los Morbilivirus (H) tiene actividad hemaglutinante y carece de actividad neuroaminidasa, es tambin una protena integral de membrana tipo dos. Protena de fusin (F): Esta protena es un factor crtico en la infeccin y la patogenia de la familia Paramixoviridae. Induce la fusin de la envoltura viral con la membrana plasmtica de la clula husped, tambin se encarga de la fusin entre clulas lo que permite la propagacin del virus, induciendo la formacin de grandes sincitios. Se caracteriza como una protena integral de membrana tipo dos que se sintetiza como un precursor inactivo de Fo. El precursor debe escindirse por accin de una proteasa para adquirir actividad biolgica y generar dos subunidades, las que permanecen unidas por un puente disulfuro. Protenas no estructurales de los Pneumovirus (NS1) y (NS2): Los Pneumovirus contienen dos genes NS1 y NS2 que codifican protenas de 139 y 124 aa respectivamente y se expresan de forma abundante en las clulas infectadas. No se tienen muchos conocimientos acerca de la actuacin de estas protenas durante el ciclo viral.