Psicologa Conductual, Vol. 6, N 1, 1998, pp.

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BASES BIOLGICAS DEL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO Jos Francisco Navarro1 y Araceli Puigcerver
Universidad de Mlaga

Resumen El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una patologa etiolgicamente heterognea y multidimensional. En el presente trabajo revisamos los hallazgos genticos, neuroanatmicos y neuroqumicos que apoyan claramente la existencia de un substrato biolgico para esta enfermedad. Aunque los resultados no son siempre consistentes, la mayora de los estudios genticos realizados sugieren la presencia de un componente familiar en el TOC. Por otro lado, las investigaciones con tcnicas de neuroimagen estructural (TAC, RM) y funcional (SPECT, PET, RMf) sealan la existencia de una hiperactividad del circuito prefrontal-estriado-talmico en los pacientes con TOC. Asimismo, la evidencia proviniente de los estudios neuroqumicos/neuroendocrinos, junto con la demostrada eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina en el tratamiento del TOC, indican que el sistema serotoninrgico podra estar implicado en esta enfermedad. Finalmente, se describen diversos estudios que demuestran la existencia de una alteracin de los movimientos oculares en el TOC. PALABRA CLAVE: Trastorno obsesivo-compulsivo, estudios genticos, mecanismos prefrontales, ncleo caudado, serotonina, movimientos oculares. Abstract Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a multidimensional and etiologically heterogenous condition. In this paper, we review genetic, neuroanatomical/neuroimaging and neurochemical studies which clearly indicate the existence of a biological substrate for this pathology. Although results are not entirely consistent, the majority of genetic studies suggest that there is a familial determinant in OCD. On the other hand, recent structural and functional (CT, MRI, SPECT, PET, fMR) neuroimaging investigations have pointed to hyperactivity of prefrontal-striatal-thalamic circuitry in patients with OCD. Likewise, it is well established that drugs that produce a potent blockade of serotonin (5-HT) reuptake (SSRIs) have efficacy in the treatment of OCD, suggesting that serotonergic system could be implicated in this disorder. This 5-HT hypothesis is also supported by numerous neurochemical/neuroendocrine studies. Finally, several reports demonstrating a dysfunction of eye movements in TOC are described. KEY WORDS: Obsessive-compulsive disorder (TOC), genetic studies, prefrontal mechanisms, caudate, serotonin, eye movements.
1 Correspondencia: Jos Francisco Navarro. rea de Psicobiologa, Facultad de Psicologa, Campus de Teatinos, 29071 Mlaga (Espaa)

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El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una patologa etiolgicamente heterognea y multidimensional (Leckman et al., 1997). En el ltimo decenio se ha avanzado considerablemente en el conocimiento y comprensin del TOC y, en la actualidad, la mayora de los investigadores consideran que esta enfermedad tiene un substrato biolgico. Numerosos hallazgos genticos, neuroanatmicos, neuroqumicos, neurofisiolgicos, e incluso neuroinmunolgicos, junto con slidas demostraciones clnicas y neuropsicolgicas permiten defender claramente la existencia de un origen biolgico del TOC.

Gentica Aunque la etiologa del TOC no es todava bien conocida, diversas investigaciones realizadas durante los ltimos 50 aos han constatado la importancia de los aspectos genticos en este trastorno. En la Tabla 1 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios de familias con TOC realizados durante los ltimos diez aos. Aunque se han llevado a cabo numerosos estudios familiares durante los ltimos 60 aos, los resultados son todava contradictorios. As, mientras que algunos trabajos encontraron tasas de TOC tan altas como del 35% entre los familiares de primer grado de los pacientes (Lenane et al., 1990), otros no han encontrado ningn incremento (McKeon y Murray, 1987). Muchos de dichos resultados, sin embargo, son difciles de interpretar debido a las diferencias existentes en los criterios diagnsticos y los mtodos de evaluacin utilizados. Algunos carecen de un grupo de control apropiado o no entrevistaron directamente a los familiares. Muchas de las deficiencias de estas investigaciones fueron consideradas en practicamente todos los estudios realizados durante los aos 90 (vase tabla 1). En conjunto, los resultados de dichos estudios proporcionan un evidente apoyo a la hiptesis de la existencia de un componente familiar importante para la expresin de este trastorno. Lenani et al. (1990) evaluaron a 145 familiares de primer grado de 46 nios y adolescentes diagnosticados de un TOC severo. Los familiares fueron entrevistados personalmente mediante entrevistas psiquitricas estructuradas. El 25% de los padres y el 9% de las madres tenan un TOC. Cuando se incluy el TOC subumbral, el riesgo mrbido para todos los familiares de primer grado fue del 35%. En otro estudio (Riddle et al., 1990), fueron entrevistados los padres de 21 nios y adolescentes con TOC. El 35.7% de los padres recibieron un diagnstico clnico o subumbral de TOC. Bellodi et al. (1992), por otra parte, examinaron las familias de 92 pacientes adultos con TOC. La tasa para dicho trastorno entre los padres y hermanos fue slo del 3.4%. Sin embargo, cuando los sujetos fueron separados en base a la edad de comienzo, se encontraron tasas significativamente ms altas entre los familiares de los pacientes cuyos sntomas aparecieron antes de los 14 aos. Asimismo, Black et al. (1992) evaluaron las familias de 32 adultos con TOC y 33 sujetos normales y no encontraron evidencia de que el TOC era familiar. Sin embargo, el riesgo de un trastorno subumbral era mayor entre los padres de los sujetos con TOC que entre los padres de los sujetos normales.

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Ms recientemente, Pauls et al. (1995) realizaron un estudio para intentar determinar: (a) si el TOC es familiar, (b) si existe una relacin familiar entre el TOC y el sndrome de Gilles de la Tourette (ST), y (c) si existen diferentes tipos familiares de TOC. Para ello entrevistaron a todos los familiares de primer grado (466) disponibles de 100 sujetos con TOC. Como grupo de comparacin se utiliz la informacin obtenida con 113 sujetos familiares de primer grado de 33 individuos normales. Las tasas de TOC y TOC subumbral fueron significativamente mayores entre los familiares de los pacientes con TOC (10.3% y 7.9%, respectivamente), en comparacin con los controles (2%). Asimismo, la tasa de tics fue tambin significativamente mayor entre los familiares de los pacientes (4.6%) con ST que entre los controles (1%). Aunque, en lneas generales, todos estos resultados son consistentes con una etiologa gentica para el TOC, los estudios de familias, por s mismos, no pueden demostrar que los factores genticos son necesarios para que se manifieste la enfermedad. Si los anlisis de segregacin revelan que los patrones de transmisin dentro de las familias son consistentes con un modelo hereditario claramente simple, los resultados podran ser tomados en cuenta como evidencia indirecta para un papel gentico en Tabla 1 Estudios de familias con TOC (1987-1997)
Autores Ao Sujetos N de familiares de primer grado Criterios diagnsticos Tasa de TOC en familiares de primer grado (%) 0,6 35,0 16,2 21,0 2,6 3,4 7,0 10,3 4,9

McKeon y Murray Lenane et al. Riddle et al. Richter et al. Black et al. Bellodi et al. Fyer et al. Pauls et al. Sciuto et al.

1987 1990 1990 1991 1992 1992 1993 1995 1995

50 46 21 12 32 92 50 100 172

149 145 42 43 120 281 148 571 774

RDC DSM-III DSM-III RDC DSM-III DSM-III DSM-III DSM-III DSM-III-R

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la etiologa del TOC (Pauls et al., 1995). En esta lnea, Nicolini et al. (1991) realizaron un anlisis de segregacin de los datos recogidos de 24 familias con TOC con el fin de examinar si los patrones de transmisin eran consistentes con modelos mendelianos herediatarios simples. Sus resultados indicaron que no era posible diferenciar entre modelos autosmicos dominantes y recesivos; sin embargo, el modelo dominante era estadsticamente ms probable y ms compatible con los patrones observados. Rasmussen (1993) ha resumido recientemente los requisitos que deberan cumplir los estudios de familias que se realizen en un futuro: (1) utilizar criterios diagnsticos estndares; (2) utilizacin de una entrevista diagnstica estructurada; (3) inclusin de medidas de severidad en los pacientes y en sus familiares (p. ej, escala de Yale-Brown para el TOC); (4) los datos de los pacientes deben ser corroborados por los parientes; (5) utilizacin de evaluadores ciegos independientes; (6) entrevistas con controles emparejados y con sus familiares de primer grado; (7) definiciones ntidas de TOC, TOC subclnico y personalidad obsesiva-compulsilva; (8) entrevistas de seguimiento para obtener informacin sobre la estabilidad del diagnstico en el tiempo. Black (1996) aade a dichos criterios la conveniencia de que las personas con TOC deban ser escogidas de la poblacin general para evitar los sesgos inherentes al uso de poblaciones clnicas o de hospitales. Finalmente, resulta tambin necesario llevar a cabo estudios de adopcin y de gentica molecular. El transportador de la serotonina (HTT: SLC6A4) ha sido tambin implicado en la patofisiologa del TOC y otros trastornos psiquitricos (Altemus et al., 1996). Est codificado por un nico gen situado en el cromosoma 17 (q12). La transcripcin del gen HTT viene regulada por polimorfismo de delecin/insercin en el promotor. Las variantes largas (l) y cortas (c) de esta regin polimrfica presentan diferentes eficiencias transcripcionales. Hanna et al. (1998) han examinado recientemente el genotipo del promotor del HTT y la concentracin en plasma de serotonina en 70 sujetos de 20 familias con casos de TOC. La variante del promotor del HTT tuvo un efecto significativo sobre el contenido plasmtico de serotonina. Los sujetos con genotipos l / l y l / s mostraron niveles significativamente ms elevados de 5-HT que los sujetos con un genotipo s / s. Asimismo, se observ una importante interaccin entre el genotipo del promotor de HTT y la variacin estacional en el contenido plasmtico de 5-HT, aprecindose diferencias estacionales en los niveles de este neurotransmisor slo en los sujetos con el genotipo l / l.

Neuroanatoma Numerosos estudios apoyan la existencia de anormalidades cerebrales especficas en los pacientes diagnosticados de TOC. La corteza cingulada, la corteza orbitofrontal y el ncleo caudado constituyen las reas ms claramente afectadas en esta patologa, habindose sugerido que la hiperactividad de este circuito frontobasal-subcortical podra ser clave para comprender verdaderamente la patogenia del TOC (Modell et al., 1989; Rapoport, 1991; Insel, 1992; Rauch et al., 1994). Se han planteado al menos cinco modelos neuroanatmicos, bastante similares entre s, donde distintas estructuras cerebrales relacionadas forman circuitos polisi-

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npticos cerrados que funcionaran de forma anmala en el TOC (Cummings y Frankel, 1985; Rapoport y Wise, 1988; Insel, 1988; Modell et al., 1989; Baxter et al., 1996). En la mayor parte de estos modelos, se enfatiza el papel de los ganglios basales en la regulacin de la conducta obsesiva, aunque hay que tener en cuenta que estamos haciendo referencia a un sistema regulatorio interactivo con complejas relaciones entre los distintos elementos que lo integran. 1. Modelo neuroanatmico clsico La Figura 1 muestra un diagrama con los elementos bsicos del circuito cerebral involucrado en el TOC. Esta circuito est formado por la corteza frontal, ganglios basales y tlamo. El modelo neuroanatmico clsico describe dos importantes proyecciones: las vas directas y las vas indirectas. a) Circuito directo. En primates, va de la corteza (1) al ncleo estriado (2). Desde aqu, al complejo formado por el segmento del globus-pallidus/sustancia negra (3), y desde la parte reticulada de este ncleo al tlamo (4), retornando finalmente a la corteza (5). b) Circuito indirecto. Tiene un origen similar al anterior, comenzando en la corteza (1), desde donde salen fibras que se dirigen al estriado (2) que conecta con el segmento externo del globus pallidus (3), hasta el ncleo subtalmico (4). Desde Figura 1. Concepcin clsica las vas de los ganglios basales directas e indirectas.
CORTEZA FRONTAL (+) (+) (+) (+)
VIA DIRECTA VIA INDIRECTA

ESTRIADO

()

TALAMO ()

G.P. int. y S.N.

G.P. ext.

(+)

()

N. SUBTALAMICO

G.P. int. y S.N. = globus pallidus interno y sustancia negra. B.P. ext. = globus pallidus externo.

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aqu, vuelve al segmento interno del globus pallidus/sustancia negra (5), unindose en la va comn hacia el tlamo (6), terminando de nuevo en la corteza (7). En este circuito existen importantes proyecciones excitatorias (glutaminrgicas) desde la corteza orbitofrontal y cingulada al ncleo caudado y al ncleo estriado ventral (accumbens). Otro tipo de proyecciones que llegan al ncleo estriado provienen de los ncleos del rafe (serotoninrgicos) y del sistema nigroestriatal (dopaminrgico). Por su parte, el ncleo caudado enva una proyeccin inhibitoria (gabargica) al globus pallidus, una de las principales eferencias del estriado. El globus pallidus, a su vez, enva proyecciones inhibitorias al tlamo, que proyecta, finalmente, a la corteza orbitofrontal. Existiran, pues, cuatro tipos de interconexiones: (a) de la corteza al estriado (excitatoria), del estriado al globus pallidus (inhibitoria), del globus pallidus al tlamo (inhibitoria), y del tlamo a la corteza (excitatoria). Segn el tipo de sistemas de neurotransmisores predominantes entre los distintos elementos del circuito basal clsico, es de suponer que los impulsos a travs del circuito directo (con dos conexiones inhibitorias) tendern a activar el sistema de una manera autoreverberante, mientras que la estimulacin de la va indirecta (con tres conexiones inhibitorias) tendern a inhibir tal activacin (Baxter et al., 1996; Brody y Saxena, 1996). En otras palabras, las vas directas son circuitos de feedback positivo y las indirectas lo son de feedback negativo (Insel, 1992). 2. Concepcin neuroanatmica actual del TOC Estudios neuroanatmicos recientes han demostrado que el circuito clsico no se ajusta estrictamente a la realidad ya que las conexiones entre los ganglios basales y otras estructuras son ms complejas de lo que inicialmente se pens. De este forma, el modelo actual plantea la existencia de un sistema de control indirecto gobernado por los ganglios basales y compuesto por dos estructuras: la parte externa del globus pallidus y el ncleo subtalmico. Como se muestra en la Figura 2, la corteza frontal mantiene conexiones excitatorias directas con las estructuras del circuito basal indirecto. Estos datos permiten considerar a los elementos del sistema basal indirecto como un sistema regulatorio interactivo y no simplemente como proyecciones en su sentido estricto (Brody y Saxena, 1996). Sin embargo, y sean cuales sean los elementos concretos del circuito, la estimulacin del circuito indirecto provoca un incremento de la activacin en el complejo formado por el globus pallidus y la sustancia negra reduciendo, finalmente, la actividad talmica. Baxter et al. (1996), y Brody y Saxena (1996), han propuesto que la funcin del circuito basal directo es la ejecucin de una conducta especfica de respuestas corporales que son adaptativas y deben tener lugar en respuesta a un estmulo especfico. Por ejemplo, ante la deteccin de suciedad aparece una conducta normal de lavado. Igualmente, la activacin del circuito basal indirecto modera o amortigua las conductas dependientes del circuito directo, cuando ha llegado el momento de suprimirlas o anularlas (algo a lo que los obsesivos son bastante reticentes). Numerosos hallazgos experimentales y clnicos han demostrado la participacin de la corteza orbitofrontal en las preocupaciones y rumiaciones mentales de orden, higiene, violencia o sexo (Baxter et al., 1987; Baxter, 1991). En sujetos normales,

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Figura 2. Concepcin actual del circuito frontal-subcortical.

CORTEZA FRONTAL (+) (+) (+) (+)
VIA DIRECTA VIA INDIRECTA

ESTRIADO

()

TALAMO ()

G.P. int. y S.N.

G.P. ext.

(+)

()

N. SUBTALAMICO

G.P. int. y S.N. = globus pallidus interno y sustancia negra. B.P. ext. = globus pallidus externo.

estos pensamientos obsesivos podran ir a travs de la corteza orbitofrontal del circuito directo, con una inhibicin apropiada del circuito indirecto. Sin embargo, en los pacientes con TOC el sistema puede tener un umbral excesivamente bajo de deteccin de los estmulos que evocan la aparicin de conductas relacionadas con los comportamientos tpicos de esta patologa, debido probablemente a la presencia de un tono neural excesivo del circuito basal directo. En el TOC parece existir, pues, una sobreactivacin del circuito orbitofrontal-basal-talmico. Modelo de Rapoport Rapoport (1991) ha propuesto un modelo de liberacin innato ubicado en los ganglios basales, donde resultan necesarios dos tipos de mecanismos: (1) un mecanismo de deteccin que reconoce aspectos especficos del estmulo (estmulo llave o signo), y (2) un mecanismo de ejecucin de respuestas, tpicas de la especie, conocidas como patrones de accin fija. En circunstancias normales, la deteccin de los estmulos signo provoca la ejecucin de una conducta apropiada a la situacin. La clave del modelo de Rapoport estriba en la existencia de dos tipos de importantes proyecciones que llegan al ncleo estriado (ventromedial y accumbens): una de ellas proviene de la corteza cingulada anterior y de la corteza orbitofrontal; la otra, proviene de reas corticales de

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asociacin (reas temporales superior e inferior), que parecen estar involucradas en el reconocimiento de objetos y sonidos. Segn esta hiptesis, las neuronas del ncleo estriado actan como detectoras de estmulos, constituyendo algunas de ellas circuitos innatos. Otro tipo de asamblea celular presente en el estriado es el detector movitacional interno. Estas asambleas estriatales inhiben mediante descargas tnicas a las asambleas palidales y stas, a su vez, inhiben a las neuronas talmicas; de esta forma, la inhibicin estriatal de los circuitos del globus pallidus provocara la desinhibicin o liberacin de los grupos celulares talmicos. El circuito funciona de la siguiente manera: el aparato sensorial implicado informa a la corteza y al ncleo estriado del estmulo presente en ese momento (por ejemplo, suciedad). Si el input sensorial al estriado indica que las manos estn sucias, el grupo celular estriatal innatamente programado reconocer este input como suciedad. Estas neuronas iniciarn una descarga vigorosa e interrumpirn la descarga tnica en las clulas palidales. La supresin de los inputs inhibitorios al tlamo liberar a los circuitos talamocorticales y posibilitar la realizacin de una respuesta conductual normal (lavado). Rapoport (1991) defiende que en el TOC existira una hiperactividad en la corteza cingulada y/o en el estriado. Para otros autores, sin embargo, el mecanismo patogentico de los TOC se fundamenta en una alteracin de los circuitos lmbicoestriatales/ganglios basales. As, se ha sugerido que la hiperactividad orbitotalmica dara lugar a la sintomatologa compulsiva, mientras que el circuito basal-lmbicoestriatal sera responsable del componente inhibitorio (control vs prdida de control). Segn Modell et al. (1989), los sntomas del TOC apareceran cuando la actividad estriatal-palido-talmica se encuentra anormalmente reducida, o bien cuando la actividad recproca orbitotalmica se encuentra anormalmente aumentada. 3. Pruebas experimentales y clnicas Existen numerosas investigaciones experimentales y clnicas que apoyan el modelo neuroanatmico propuesto y que, en definitiva, subrayan una influencia determinante de variables biolgicas en la gnesis del TOC. Las modernas tcnicas de neuroimagen estructural y funcional han posibilitado el estudio y anlisis de las reas y sistemas cerebrales que participan en el TOC. Asimismo, los efectos terapeticos beneficiosos constatados en algunos pacientes con TOC sometidos a psicociruga y a otros tratamientos no farmacolgicos refuerzan la hiptesis de un origen orgnico para esta enfermedad. A) Alteraciones estructurales En la Tabla 2 se presenta un cuadro-resumen de los estudios sobre posibles anormalidades estructurales en pacientes con TOC utilizando tcnicas de neuroimagen estructural, fundamentalmente tomografa axial computarizada (TAC) y resonancia magntica (RM).

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Tabla 2 Estudios con tcnicas de neuroimagen estructural en pacientes con TOC

Autores Insel et al. Behar et al. Luxenberg et al. Garber et al. Kellner et al. Scarone et al. Swoboda y Jenike Aylward et al. Rosenbereg et al. Ao 1983 1984 1988 1989 Tcnica TAC TAC TAC RM Sujetos 10 pacientes con TOC 10 controles normales 17 pacientes con TOC 16 controles normales 10 adolescentes con TOC 10 controles normales 32 pacientes con TOC tratados 14 controles normales 12 pacientes con TOC 20 pacientes con TOC tratados 16 controles normales 1 paciente con TOC con infarto frontal y oclusin 24 pacientes con TOC 21 controles normales 19 pacientes con TOC 19 controles normales (7-19 aos) Resultados TOC = controles Mayor ratio ventrculo/cerebro en los pacientes con TOC Disminucin del ncleo caudado en el TOC Alteraciones en T1 en el giro cingulado anterior en los pacientes con TOC e historia familiar positiva TOC = controles 12 controles normales Incremento del volumen de la zona derecha de la cabeza del ncleo caudado Confirmacin de dicha lesin frontal asociada al TOC mediante RM de la cartida interna TOC = controles Los pacientes con TOC mostraron volmenes estriatales significativamente ms pequeos y volmenes del tercer ventrculo mayores

1991 1992

RM RM

1995

RM

1996 1997a

RM RM

Los estudios con TAC fueron los primeros que sugirieron la existencia de alteraciones morfolgicas en pacientes diagnosticados de TOC. En la primera investigacin realizada, Insel et al. (1983) no encontraron diferencias entre un grupo de 10 sujetos con TOC y el grupo control en una amplia variedad de parmetros neurolgicos y neuropsicolgicos, incluyendo medidas del tamao ventricular. En contraste, un ao despus Behar et al. (1984) publicaron un trabajo con adolescentes con un cuadro clnico de TOC en el que observaron una mayor ratio ventrculo/cerebro en estos pacientes, en comparacin con los controles. En un estudio posterior, Luxemberg et al. (1988) hallaron en un grupo de diez sujetos con TOC un tamao significativamente inferior del ncleo caudado al de los sujetos controles, aunque no encontraron diferencias importantes entre los tamaos ventriculares. Utilizando la RM, Garber et al. (1989) evaluaron a 32 pacientes con TOC que fueron medicados con clomipramina (n=19) o con placebo (n=13) durante un estu-

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dio de tratamiento doble-ciego, y compararon sus registros con los de un grupo de 14 controles normales. Los autores observaron nicamente una alteracin del giro cingulado anterior en las imgenes potenciadas en T1 en los sujetos con una historia familiar positiva de TOC. Por otro lado, Kellner et al. (1991) analizaron mediante RM a 12 sujetos con TOC y 12 controles sanos, no encontrando diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las medidas efectuadas (rea de la cabeza del ncleo caudado, rea del cuerpo calloso, grosor del giro cingulado y ratio intracaudado/asta frontal. Por su parte, Scarone et al. (1992) se centraron en el estudio del volumen de la cabeza del ncleo caudado de 20 pacientes con TOC tratados con clomipramina y fluvoxamina y 16 controles sanos. Sus resultados indicaron la presencia de un incremento significativo del volumen del lado derecho de la cabeza del caudado en los sujetos con TOC, en comparacin con los controles. No observaron, sin embargo, correlaciones significativas entre dicho parmetro y la edad, edad de comienzo de la enfermedad, o severidad de los sntomas utilizando la escala de Yale-Brown. Ms recientemente, Aylward et al. (1996) examinaron los volmenes del ncleo caudado y putamen mediante RM en 24 pacientes con TOC y 21 controles, emparejados en edad, raza, nivel educativo y sexo. No se hallaron diferencias entre ambos grupos en las medidas estructurales realizadas de los ganglios basales ni se observ tampoco un alargamiento ventricular. Aunque el TOC aparece generalmente a lo largo de la infancia tarda o la adolescencia, se han realizado pocos estudios con el fn de examinar la anatoma frontoestriatal en nios con TOC libres de medicacin. En este sentido, Rosenberg et al. (1997a) han analizado las imgenes de resonancia magntica de 19 sujetos diagnosticados de TOC (7-18 aos) y 19 controles para determinar los volmenes de la corteza prefrontal, estriado (caudado y putamen), ventrculos laterales y tercer ventrculo, as como el volumen intracraneal. En comparacin con los controles, los pacientes con TOC mostraron volmenes estriatales significativamente ms pequeos y volmenes del tercer ventrculo mayores. En cambio, no se apreciaron diferencias significativas en el resto de los parmetros evaluados. El volumen del estriado correlacionaba inversamente con la severidad de los sntomas de la enfermedad, pero no con su duracin. B) Alteraciones funcionales Practicamente todos los estudios con tcnicas de neuroimagen funcional realizados hasta la fecha han utilizado la tomografa por emisin de positrones (PET) o la tomografa computarizada por emisin de fotones simples (SPECT). En la Tabla 3 se presenta un cuadro-resumen de los principales resultados obtenidos con dichas tcnicas de neuroimagen. Aunque la coincidencia entre los diferentes estudios dista mucho de ser total, existe una enorme cantidad de datos que sugiere la existencia en el TOC de alteraciones en estructuras cortico-lmbicas (orbital y, en menor medida, de la corteza cingulada y paralmbica), ganglios basales y tlamo (Baxter et al., 1996).

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Tabla 3 Estudios con tcnicas de neuroimagen funcional en pacientes con TOC

Autores Baxter et al. Ao 1987 Tcnicas PET Sujetos 14 TOC (9 con depresin concurrente) 14 con depresin unipolar 14 controles 10 TOC 10 TOC Resultados Las tasas metablicas de glucosa absolutas se incrementaron en los TOC en hemisferios cerebrales, caudado y giro orbital. Las tasas metalicas normalizadas en el caudado no diferan de los controles Resultados muy similares al estudio anterior 10 controles Los sujetos fueron evaluados bajo tres condiciones: (1) relajacin, (2) inundacin en imaginacin, y (3) exposicin in vivo. El fsr disminuy significativamente en todas las regiones corticales durante la exposicin in vivo, excepto en la corteza temporal donde se observ un incremento Hipermetabolismo significativo en regiones orbitales/frontal en el TOC. No se observaron diferencias en las tasas metablicas globales o en el metabolismo normalizado en estructuras de los ganglios basales Incremento de la actividad metablica en la regin prefrontal derecha e izquierda, fronto-orbital izquierda, premotora izquierda, sensoriomotora izquierda, regin cingulada anterior bilateral, tlamo derecho, regin paracentral izquierda, temporoinferior izquierda y cerebelar derecha. No se observaron diferencias en el metabolismo de los ncleos caudados Todas las regiones examinadas mostraron tasas metablicas absolutas ms bajas en el TOC que en los controles. Respecto al mebolismo normalizado, se hallaron tasas ms bajas en la corteza prefrontal lateral, pero no a nivel orbital Ratio significativamente ms elevada de metabolismo en corteza medio-frontal en el TOC, en comparacin con los controles. No se observaron diferencias a nivel orbital Resultados muy similares al estudio anterior

Baxter et al. Zohar et al.

1988 1989

PET SPECT

Nordahl et al.

1989

PET

8 TOC 30 controles

Swedo et al.

1989

PET

18 TOC 18 controles

Martinot et al.

1990

PET

16 TOC 8 controles

Machlin et al.

1991

SPECT

10 TOC 8 controles

Hoehn-Saric et al.

1991

SPECT

6 TOC (tratados 3-4 meses con fluoxetina)

90
Horwitz et al. 1991 PET

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18 TOC 18 controles

Correlacin positiva significativa entre la severidad del TOC y el metabolismo frontal orbital derecho normalizado y absoluto. Los pacientes con elevada ansiedad durante la prueba mostraron un aumento de la actividad prefrontal u orbito-frontal Incremento metablico en el TOC en la corteza parietal dorsal alta bilateral, corteza posterofrontal izquierda y corteza frontal orbital bilateral. Descenso de actividad en el caudado, bilateralmente Perfusin asimtrica de ganglios basales en 8 de los pacientes Disminucin bilateral de la perfusin en ganglios basales en el grupo con TOC Reduccin del flujo sanguneo en corteza frontal superior derecha e izquierda, corteza frontal inferior derecha, corteza temporal izquierda, corteza parietal izquierda, ncleo caudado derecho y tlamo derecho Marcado incremento en la perfusin cortical global en los pacientes cuyos sntomas empeoraron con la administracin de m-CPP Incremento de la actividad metablica en corteza cingulada, tlamo y complejo plido/ putamen en el TOC. La mejora clnica de los pacientes se asoci con un descenso bilateral del metabolismo en la corteza cingulada Incremento de la perfusin en ganglios basales Incremento de la perfusin en regin orbitofrontal bilateral, cingulada anterior, frontotemporal y caudado derecho, antes del tratamiento con clomipramina. Durante el tratamiento se observ una reduccin de los valores iniciales, que retornaron de nuevo cuando se suprimi el tratamiento Infarto parietal inferior derecho. Disminucin del flujo sanguneo cerebral en los ganglios basales derechos y reas temporales. Mayor actividad en el rea orbitofrontal derecha que en la izquierda

Rubin et al.

1992

SPECT

10 TOC 10 controles

Adams et al. Edmonstone et al. Lucey et al.

1993 1994

SPECT SPECT

11 TOC 11 controles 12 TOC 12 con EDM 12 controles 30 TOC 30 controles

1995

SPECT

Hollander et al. Perani et al.

1995

SPECT

14 TOC

1995

PET

11 TOC 15 controles

Molina et al. Molina et al.

1995a 1995b

SPECT SPECT

6 TOC 1 TOC

Simpson y Baldwin

1995

SPECT

1 TOC

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91

Rubin et al.

1995

SPECT

8 TOC 8 controles

Incremento del flujo sanguneo en corteza orbital frontal, corteza posterofrontal y corteza parietal dorsal alta bilateral en el TOC, antes del tratamiento, en comparacin con los controles. Durante el tratamiento disminuy dicho flujo sanguneo. En el ncleo caudado (bilateralmente) se observ una reduccin del flujo sanguneo antes del tratamiento, que persisti durante el mismo Activacin en el 70% o ms de los pacientes de la regin orbitofrontal medial, frontal lateral, temporal anterior, cingulada anterior, corteza insular, caudado, ncleo lenticular y amgdala. Ningn sujeto del grupo control exhibi actividad alguna en dichas regiones Reduccin de la perfusin cortical en caudado y corteza frontal superior en TOC y PTSD en comparacin con los controles y AP-A.

Breiter et al.

1996

RM-funcional 10 TOC 5 controles

Lucey et al.

1997

SPECT

15 TOC 15 controles 15 con AP-A 16 con PTSD

AP-A: ataques de pnico con agorafobia PTSD: Trastorno por estrs posttraumtico

fsr: flujo sanguneo regional EDM: episodio depresivo mayor

Se ha observado una reduccin de la actividad a nivel del ncleo caudado en al menos seis estudios que han empleado SPECT (Rubin et al., 1992; 1995; Edmonstone et al., 1994; Simpson y Baldwin, 1995; Lacey et al., 1995; 1997), aunque tambin se ha descrito un resultado opuesto (Molina et al., 1995a y b). En general, el tratamiento farmacolgico reduce la perfusin cortical descrita con el SPECT (Hoiehn-Saric et al., 1991; Rubin et al., 1995), pero parece persistir a nivel del ncleo caudado con independencia de la medicacin administrada (Rubin et al., 1995). Resultados similares han sido obtenidos cuando se utilizan determinadas tcnicas conductuales como tratamiento de los pacientes. As, Zohar et al. (1989) evaluaron a 10 sujetos con TOC bajo tres condiciones: (1) relajacin, (2) inundacin en imaginacin y (3) exposicin in vivo. El flujo sanguneo regional descendi significativamente en todas las regiones corticales exploradas durante la exposicin in vivo, excepto en la corteza temporal donde se observ un incremento. Los resultados obtenidos mediante PET han demostrado la existencia de un hipermetabolismo de los ganglios basales y una implicacin variable (es decir, incremento o reduccin) de las regiones frontales y la corteza cingulada (Baxter et al., 1987; Swedo et al., 1989). Sin embargo, una buena parte de los estudios se han realizado con muestras heterogneas de pacientes y a veces no se ha considerado el posible papel de una depresin asociada (Perani et al., 1995). Por su parte, Beiter et al. (1996) utilizaron la resonancia magntica funcional (RMf), una novedosa y potente tcnica de neuroimagen (Vendrell, Junqu y Pujol,

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1995), en 10 pacientes con TOC y 5 sujetos normales. Los resultados indicaron una activacin para el 70% o ms de los pacientes con TOC de las regiones orbitofrontal medial, frontal lateral, temporal anterior, cingulada anterior, corteza insular, caudado y amgdala, en comparacin con los controles. Dichos resultados coinciden, en lneas generales, con los obtenidos en otros estudios que utilizaron tcnicas de neuroimagen funcionales, como SPECT o PET. Sin embargo, las activaciones lmbicas y paralmbicas fueron ms prominentes con la RMf. Por otro lado, Kustowski et al. (1993) realizaron registros electroencefalogrficos (EEG) de 13 pacientes diagnosticados de TOC, no medicados y sin depresin, y 10 controles emparejados por edad. El anlisis cuantitativo del EEG revel la existencia de una disminucin de la potencia de las bandas delta, beta1 y beta2 en los pacientes con TOC a nivel frontal y en el hemisferio derecho. Los sujetos con TOC presentaron, adems, una mayor asimetra hemisfrica en la actividad EEG, indicativa de una severa hipoactividad EEG en el hemisferio derecho. Igualmente, Molina et al. (1995a) investigaron a 13 pacientes con TOC mediante cartografa cerebral y potenciales evocados visuales y auditivos. Seis de ellos fueron tambin examinados mediante SPECT. Asimismo, un grupo de cuatro pacientes fue estudiado con ambas tcnicas antes y despus del tratamiento con agonistas serotoninrgicos. Los resultados indicaron un incremento global de la potencia de las bandas beta y theta, junto con incremento de la perfusin en las regiones frontales. De igual modo, los pacientes mostraron un incremento de la potencia delta a lo largo de las regiones frontal y temporal derecha, acompaado de un incremento de la perfusin en los ganglios basales y una disminucin de la amplitud de las ondas P50 y N100 de los potenciales evocados auditivos; dichas alteraciones disminuyeron sensiblemente con el tratamiento farmacolgico. C) Efectos de la psicociruga y otros tratamientos no farmacolgicos La psicociruga constituye una controvertida alternativa teraputica para aquellos pacientes con TOC que no responden a ningn tipo de tratamiento. Aunque no abundan los estudios controlados, dos intervenciones parecen especialmente tiles: la cingulotoma y la leucotoma lmbica. Esta ltima tcnica implica la realizacin de una transeccin estereotxica de los tractos nerviosos que van desde la corteza frontal a regiones subcorticales, bien mediante capsulotoma anterior o mediante tractotoma subcaudada. Conviene sealar que dichas lesiones no localizan una lesin sino que interrumpen un circuito y disminuyen el flujo de informacin entre estas estructuras (Jenike, Baer y Minichiello, 1990; Hay et al., 1993). Biver et al. (1995) investigaron mediante PET y [18F ]fluorodeoxigluocsa la evolucin de un mujer de 37 aos con un TOC, antes y despus de ser tratada con leucotoma estereotxica bifrontal. Observaron una disminucin bilateral del metabolismo de la glucosa en la corteza frontal orbital tras la psicociruga. Asimismo, se apreci un decremento del metabolismo cerebral, aunque en menor grado, en el tlamo y en ncleo caudado. Por lo tanto, la mejora clnica en el TOC tras la tractotoma estereotxica parece estar asociada con cambios metablicos cerebrales, especialmente en la regin orbital frontal. Ms reciente-

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mente, Sachdev y Hay (1996) realizaron un seguimiento de 14 pacientes con TOC severo e intratable que fueron sometidos a neurociruga entre 1972 y 1989 con el fn de relacionar el resultado de la psicociruga con las localizaciones y tamaos de las lesiones evaluadas mediante resonancia magntica. Sus resultados sugeran que el resultado de la psicociruga no pareca estar asociado con la extensin de las lesiones. Por otro lado, Greenberg et al. (1997) han investigado si la estimulacin magntica transcraneal recurrente afectaba la sintomatologa del TOC. Las conductas compulsivas disminuyeron significativmante durante ocho horas despus de recibir dicha estimulacin en la regin prefrontal lateral derecha, una regin cerebral que ha sido involucrada en esta patologa. En un interesante estudio, Schwartz et al. (1996) determinaron en un grupo de nueve pacientes con TOC tratados mediante modificacin de conducta si la mejora clnica se acompaaba por cambios significativos en las tasas metablicas en el ncleo caudado, utilizando la tcnica de la tomografa por emisin de positrones (PET). Asimismo, combinando las muestras de este estudio y de otra investigacin anterior, examinaron si existan correlaciones patolgicas entre la actividad cerebral en la corteza orbital, ncleo caudado, y tlamo. Sus resultados indicaron que los sujetos que respondan a la terapia de conducta mostraban descensos bilaterales significativos en las tasas metablicas del ncleo caudado, superiores a los que no respondan apropiadamente al tratamiento. Antes del tratamiento, existan correlaciones significativas entre la actividad cerebral de los giros orbitales y de la cabeza del ncleo caudado y tlamo derecho. Estas correlaciones disminuyeron notablemente despus del tratamiento conductual.

Neuroqumica Es un hecho bien establecido que la administracin de agonistas serotoninrgicos, especialmente inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, mejoran los sntomas del TOC, lo que plantea claramente la posibilidad de que los receptores serotoninrgicos puedan estar implicados en esta enfermedad (Lpez-Ibor, Vias y Saiz, 1990; Orozco, de la Fuente y Nicolini, 1995; Fineberg et al., 1997; Koran, Salle y Pallanti, 1997). Las pruebas de estimulacin neuroendocrina (utilizando, p.ej, m-CPP o fenfluramina) representan otra de las posibles estrategias para examinar el funcionamiento del sistema serotoninrgico en sujetos humanos. Aunque los resultados no han sido siempre coincidentes, en general la evidencia disponible seala que la administracin de agonistas serotoninrgicos empeora los sntomas del TOC. De acuerdo con la hiptesis de la serotonina, estos datos han sido interpretados en el sentido de una aumento de la sensibilidad de los receptores 5-HT (Smeraldi et al., 1996). El estudio de los marcadores perifricos (v.g., plaquetas) de la funcin del 5-HT puede aportar tambin informacin relevante en apoyo de la hiptesis serotoninrgica. En este sentido, Pandey et al. (1993) evaluaron el papel de los receptores sero-

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toninrgicos 5HT2 en el TOC. Para ello, analizaron dichos receptores en muestras de plaquetas obtenidas de pacientes con TOC (n=20) durante un perodo basal sin frmacos, y en sujetos controles normales (n=25). Los principales parmetros determinados fueron el Bmax y la constante de disociacin (Kd). En conjunto, los resultados de este trabajo no indicaron la presencia de alteraciones en los receptores 5-HT2 en las plaquetas de pacientes con TOC. Por otra parte, diversos estudios sugieren que la oxitocina puede desempear igualmente un papel destacado en la patognesis de algunas formas de TOC. Por ejemplo, la administracin de oxitocina puede incrementar las conductas de autoaseo en ratas, habindose planteado que dichas conductas pueden ser similares a los rituales de limpieza y de lavado de manos presentes en muchos pacientes con TOC (Leckman et al., 1994). Por otro lado, la oxitocina est claramente involucrada en el inicio de la conducta maternal en animales. Recientemente, se ha observado que el 56% de las mujeres con TOC mostraron un empeoramiento de su cuadro clnico durante el embarazo o el puerperio. Sin embargo, aunque en algunos estudios se ha demostrado que la administracin de oxitocina puede producir una mejora de los sntomas del TOC (Ansseau et al., 1987), en investigaciones ms recientes no se ha podido confirmar la eficacia terapetica de esta hormona (Salzberg y Swedo, 1992; Epperson, Mc.Dougle y Price, 1996).

Neuroinmunologa Se ha observado un incremento de la incidencia de TOC en pacientes con corea de Sydenham (Swedo et al., 1989), una enfermedad autoinmune que afecta a los ganglios basales. Asimismo, se han detectado anticuerpos para la somatostatina14 y la prodinorfina 209-240 en pacientes con TOC (Roy et al., 1994). Estas observaciones sugieren la existencia de posibles alteraciones en el sistema inmune en el TOC. Los resultados de los escasos estudios neuroinmunolgicos en pacientes con TOC son, sin embargo, contradictorios. As, Weizman et al. (1996) no encontraron alteraciones en la produccin de citoquinas (IL-1, IL-2 y IL-3-LA) en un grupo de 11 pacientes no depresivos con TOC, en comparacin con los controles. En contraste, Brambilla et al. (1997) hallaron concentraciones ms bajas de interleucina 1- (Il-1) y del factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) en 27 pacientes no medicados diagnosticados de TOC, en comparacin con el grupo control.

Otros parmetros El estudio de los movimientos oculares constituye una las tcnicas ms sensibles para la deteccin de los mecanismos de integracin sensoriomotora. La evaluacin de la funcin oculomotora permite investigar la posible alteracin en la integracin sensoriomotora en el TOC, sugerida por la presencia de signos neurolgicos blandos (Nickoloff et al., 1991), as como por los resultados de los estudios neuropsi-

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Tabla 4 Estudios sobre movimientos oculares de seguimiento en pacientes con TOC

Autores Nickoloff et al. Tien et al. Sweeney et al. Pallanti et al. Gambini et al. Pallanti et al. Ao 1991 1992 1992 1993 1993 1996 Muestra 8 TOC 12 controles 11 TOC 14 controles 17 TOC 25 controles 14 TOC 14 controles 23 TOC 27 controles 21 TOC 21 controles Frmacos Tratados (7) Tratados (10) No tratados Tratados (12) Tratados (13) No tratados Movim. seguimiento TOC=controles TOC=controles TOC < controles TOC < controles TOC < controles TOC< controles Sacadas anticipatorias TOC=controles TOC > controles TOC > controles

colgicos (Arnedo, Roldn y Morell, 1996). Esta disfuncin de los movimientos oculares ha sido tambin descrita en otras patologas que afectan a los ganglios basales y/o a la corteza frontal, tales como la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntinghton (Pallanti et al., 1996). En la Tabla 4 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios sobre los movimientos oculares de seguimiento en pacientes con TOC. Como se observa en la Tabla 4, los resultados derivados de los estudios sobre movimientos oculares en sujetos con TOC son claramente inconsistentes. As, en cuatro de los seis estudios documentados se aprecia una disminucin de los movimientos de seguimientos en los pacientes con TOC, en comparacin con los controles (Sweeney et al., 1992; Tien et al., 1992; Gambini et al., 1993; Pallanti et al., 1993, 1996), asociado a un incremento del nmero y amplitud de los movimientos sacdicos anticipatorios. Los circuitos frontocorticales y de los ganglios basales parecen ser crticos para llevar a cabo conductas dirigidas hacia un objetivo. Diversos estudios realizados en primates y en sujetos humanos han identificado regiones del lbulo frontal especficamente relacionadas con los movimientos oculares conjugados (sacdicos) rpidos. Rosenberg et al. (1997b) han evaluado la inhibicin de la respuesta oculomotora en 18 pacientes con TOC (8-17 aos) y 18 controles, observando un porcentaje significativamente ms elevada de fallos de supresin de respuesta en los sujetos con TOC, particularmente en los ms jvenes, en comparacin con los controles.

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Referencias
Adams, B.L., Warneke, L.B. y McEwan, A.J.B. (1993). Single photon emission computerized tomography in obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Journal of Psychiatric Neuroscience, 18, 109-112. Altemus, M., Murphy, D.L., Greenberg, B. y Lesch, K.P. (1996). Intact coding region of the serotonin transporter gene in obsessive-compulsive disorder. American Journal of Medical Genetics, 67, 409-411. Ansseau, M., Legros, J.J., Mormont, C., Cerfontaine, J.L., Papart, P., Geenen, V., Adam, F. y Franck, G. (1987). Intranasal oxytocin in obsessive-compulsive disorder. Psychoneuroendocrinology, 12, 231-236. Arnedo, M., Roldn, L. y Morell, J.M. (1996). Aproximacin psicobiolgica al trastorno obsesivo-compulsivo. Psicologa Conductual, 4, 307-321. Aylward, E.H., Harris, G.J., Hoehn-Saric, R., Barta, P.E., Machlin, S.R. y Pearlson, G.D. (1996). Normal caudate nucleus in obsessive-compulsive disorder assessed by quantitative neuroimaging. Archives of General Psychiatry, 53, 577-584. Baxter, L.R., Phelps, M.E., Mazziota, J.C., Guze, B.H., Schwartz, J.M. y Selin, C.E. (1987). Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. A comparison with rates in unipolar depression and in normal controls. Archives of General Psychiatry, 44, 211-218. Baxter, L.R., Schwartz, J.M., Mazziota, J.C., Phelps, M., Pahl, J.J., Buze, B.E. y Fairbanks, L. (1988). Cerebral glucose metabolic rates in non-depressed obsessive-compulsives. American Journal of Psychiatry, 145, 1560-1563. Baxter, L.R. (1991). PET studies of cerebral function in major depression and obsessive-compulsive disorder: the emerging prefrontal consensus. Annals of Clinical Psychiatry, 3, 103-109. Baxter, L.R., Saxena, S., Brody, A.L., Ackermann, R.F., Colgan, M., Schwartz, J.M., Allen-Martnez, Z., Fuster, J.M. y Phelps, M.E. (1996). Brain mediation of obsessive-compulsive disorder symptoms: evidence from functional brain imaging studies in the human and nonhuman primate. Seminars in Clinical Neuropsychiatry, 1, 32-47. Behar, D., Rapoport, J.L., Berg, C.J., Denckla, M., Mann, L., Cox, C., Fedio, P., Zahn, T. y Wolfman, H. (1984). Computerized tomography and neuropsychological test measures in adoelscents with obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 141, 363-369. Bellodi, L., Sciuito, G., Diaferia, G., Ronchi, P. y Smeraldi, E. (1992). Psychiatric disorders in the families of patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 42, 111-120. Black, D.W., Noyes, R. Jr., Goldstein, R.B. y Blum, N. (1992). A family study of obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 49, 362-368. Black, D.W. (1996). Epidemiology and genetics of OCD: A review and discussion of future directions for research. CNS Spectrums, 1, 10-15. Brambilla, F., Perna, G., Bellodi, L., Arancio, C., Bertani, A., Perini, G., Carraro, C. y Gava, F. (1997). Plasma interleukin-1 and tumor necrosis factor concentrations on obsessivecompulsive disorders. Biological Psychiatry, 42, 976-981. Breiter, H.C., Rausch, S.L., Kwong, K.K., Baker, J.r., Weisskoff, R.M., Kennedy, D.N., Kendrick, A.D., Davis, T.L., Jiang, A., Cohen, M.S., Stein, C.E., Belliveau, J.W., Baer, L., OSullivan, R.L., Savage, C.R., Jenike, M.A. y Rosen, B.R. (1996). Functional magnetic resonance imaging of symptom provocation in obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 53, 595-606.

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

97

Biver, F., Goldman, S., Francois, A., De la Porte, C., Luxen, A., Gribomont, B. y Lotstra, F. (1995). Changes in metabolism of cerebral glucose after stereotactic leukotomy for refractory obsessive-compulsive disorder: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 58, 502-505. Brody, A.L. y Saxena, S. (1996). Brain imaging in obsessive-compulsive disorder: evidence for the involvement of frontal-subcortical circuitry in the mediation of symptomatology. CNS Spectrums, 1, 26-41. Cummings, J.L. y Frankel, M. (1985). Gilles de la Tourette syndrome and the neurological basis of obsessions and compulsions. Biological Psychiatry, 20, 117-126. Edmonstone, Y., Austin, M.P., Prentice, N., Dougall, N., Freeman, C.P., Ebmeier, K.P. y Goodwin, G.M. (1994). Uptake of 99mTc-exametazime shown by single photon emission computerized tomography in obsessive-compulsive disorder compared with major depression and normal controls. Acta Psychiatrica Scandinavica, 90, 298-303. Epperson, C.N., McDougle, C.J. y Price, L.H. (1996). Intranasal oxytocin in obsessive-compulsive disorder. Biological Psychiatry, 40, 547-549. Fineberg, N.A., Roberts, A., Montgomery, S.A. y Cowen, P.J. (1997). Brain 5-HT function in obsessive-compulsive disorder. British Journal of Psychiatry, 171, 280-282. Fyer, A., Mannuzza, S. y Chapman, T.F. (1993). Familial transmission of obsessive-compulsive disorder. Abstracts of the First International OCD Conference. Capri, Italia. Gambini, O., Abbruzzese, M. y Scarone, S. (1993). Smooth pursuit and saccadic eye movements and Wisconsin Card Sorting Test performance in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 48, 191-200. Garber, H.J., Ananth, J.V., Chiu, L.C., Griswald, V. y Oldendorf, W. (1989). Nuclear magnetic resonance study of obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 146, 1001-1005. Greenberg, B.D., George, M.S., Martin, J.D., Benjamin, J., Schlaepfer, T.E., Altemus, M., Wassermann, E.M., Post, R.M. y Murphy, D.L. (1997). Effect of prefrontal repetitive transcraneal magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. American Journal of Psychiatry, 154, 867-869. Hanna, G.L., Himle, J.A., Curtis, G.C., Koram, D.Q., Veenstra-Vander, A.B., Leventhal, B.L. y Coork, E.H Jr. (1998). Serotonin transporter and seasonal variation in blood serotonin in families with obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology, 18, 102-111. Hay, P., Sachdev, P.S., Cummings, S., Sachdev, P., Cummings, S., Smith, J.S., Lee, T., Kitchener, P. y Matheson, J. (1993). Treatment of obsessive-compulsive disorder by psychosurgery. Acta Psychiatrica Scandinavica, 87, 197-207. Hoehn-Saric, R., Pearlson, G.D., Harris, G.J., Machlin, S. y Camargo, E. (1991). Effects of fluoxetine on regional cerebral blood flow in obsessive compulsive patients. American Journal of Psychiatry, 48, 1243-1245. Hollander, E., Zohar, J. y Marazzati, D. (dirs). (1994). Current concepts in OCD. Nueva York: John Wiley. Hollander, E., Prohovnik, I. y Stein, D.J. (1995). Increased cerebral blood flow during m-CPP exarcebation of obsessive-compulsive disorder. Journal of Neuropsychiatry, 7, 485-490. Horwitz, B., Swedo, S.E., Grady, C.L., Pietrini, P., Schapiro, M.B., Rapoport, J.L. y Rapoport, S.I. (1991). Cerebal metabolic pattern in obsessive-compulsive disorder: altered intercorrelations between regional rates of glucose utilization. Psychiatry Research, 40, 221-237. Insel, T.R., Donnelly, E.F., Lalakea, M.L., Alterman, I.S. y Murphy, D.L. (1983). Neurological and neuropsychological studies of patients with obsessive-compulsive disorder. Biological Psychiatry, 18, 741-751.

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NAVARRO

PUIGCERVER

Insel, T.R. (1992). Toward a neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 49, 739-744. Jenike, M.A., Baer, L. y Minichiello, W.E. (1990). Obsessive-compulsive disorders: theory and management (2 ed). Chicago: Year Book Medical Publishers. Kellner, C.H., Jolley, R.R., Holgate, R.C., Austin, L., Lydiard, R.B., Laraia, M. y Ballenger, J.C. (1991). Brain MRI in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 36, 45-49. Koran, L.M., Salle, F.R. y Pallanti, S. (1997). Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 154, 396-401. Kustowski, M.A., Malone, S.M., Kim, S.W., Dysken, M.W., Okaya, A.J. y Christensen, K.J. (1993). Quantitative EEG in obsessive-compulsive disorder. Biological Psychiatry, 33, 423-430. Leckman, J.F., Goodman, W.K., North, W.C., Chappell, P.B., Price, L.H., Pauls, D.L., Anderson, G.M., Riddle, M.A., McDougle, C.J. y Barr, L.C. (1994). The role of central oxytocin in obsessive compulsive disorder and related normal behavior. Psychoneuroendocrinology, 19, 723-749. Leckman, J.F., Grice, D.E., Boardman, J., Zhang, H., Vitale, A., Bondi, C., Alsobrook, J., Peterson, B.S., Cohen, D.J., Rasmussen, S.A., Goodman, W.K., McDougle, C.J. y Pauls, D.L. (1997). Symptoms of obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 154, 911-917. Lenane, M.C., Swedo, S.E., Leonard, H., Pauls, D.L., Sceery, W. y Rapoport, J.L. (1990). Psychiatric disorders in first degree relatives of children and adolescents: with obsessive compulsive disorder. Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 29, 407-412. Lpez-Ibor, J.J., Vias, R. y Saiz, J. (1990). Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo. Actas Luso-Espaolas de Neurologa y Psiquiatra, 18, 306-315. Lucey, J.V., Costa, D.C., Blanes, T., Busatto, G.F., Pilowsky, L.S., Takei, N., Marks, I.M., Ell, P.J. y Kerwin, R.W. (1995). Regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive disordered patients at rest. Differential correlates with obsessive-compulsive and anxious-avoidant dimensions. British Journal of Psychiatry, 167, 629-634. Lucey, J.V., Costa, D.C., Adshead, G., Deahl, M., Busatto, G., Gacinovic, S., Travis, M., Pilowsky, L., Marks, I.M. y Kerwin, R.W. (1997). Brain blood flow in anxiety disorders. OCD, panic disorder with agoraphoia, and post-traumatic stress disorder on 99m TchHMPO single photon emission tomography. British Journal of Psychiatry, 171, 346-350. Luxenberg, J.S., Swedo, S.E., Flamant, M.F., Friedland, R. y Rapoport, J. (1988). Neuroanatomical abnormalities in obsessive-compulsive disorder determined with quantitative x-ray computed tomography. American Journal of Psychiatry, 145, 1089-1093. Machlin, S.R., Harris, G.J., Pearlson, G.D., Hoehn-Saric, R., Jeffery, P. y Camargo, E.E. (1991). Elevated medial-frontal cerebral flood flow in obsessive-compulsive patients: a SPECT study. American Journal of Psychiatry, 148, 1240-1242. Martinot, J.L., Allilaire, J.F., Mazoyer, B.M., Hantouche, E., Huret, J., Legaut-Demare, F., Deslauriers, A., Hardy, P., Pappata, S., Baron, J. y Syrota, A. (1990). Obsessive-compulsive disorder: a clinical, neuropsychological and positron emission tomography study. Acta Psychiatrica Scandinavica, 82, 233-242. McKeon, R. y Murray, R. (1987). Familial aspects of obsessive-compulsive neurosis. British Journal of Psychiatry, 151, 528-534. Modell, J.G., Mountz, J.M., Curits, G.C. y Greden, J.F. (1989). Neurophysiologic dysfunction in basal ganglia/limbic striatal and thalamocortical circuits as a pathogenetic mechanism of obsessive-compuslvie disorder. Journal of Neuropsychiatry, 1, 27-36.

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

99

Molina, V., Montz, R., Prez-Castejn, M.J., Martn-Loeches, M., Carreras, J.L., Calcedo, A. y Rubia, F.J. (1995a). Cerebral perfusion, electrical activity and effects of serotonergic treatment in obsessive-compulsive disorder. A preliminary study. Neuropsychobiology, 32, 139-148. Molina, V., Montz, R., Martn-Loeches, M., Jimnez-Vicioso, A., Carreras, J.L. y Rubia, F.J. (1995b). Drug therapy and cerebral perfusion in obsessive-compulsive disorder. Journal of Nuclear Medicine, 36, 2234-2238. Nickoloff, S.E., Radant, A.D., Richler, R. y Hommer, D.W. (1991). Smooth pursuit and saccadic eye movements and neurological soft signs in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 38, 173-185. Nicolini, H., Hanna, G., Baxter, L., Schwartz, J., Weissbacker, K. y Spence, M.A. (1991). Segregation analysis of obsessive compulsive and associated disorders: preliminary results. Ursus Medicus, 1, 25-28. Nordahl, T.E., Benkelfat, C., Semple, W.E., Gross, M., King, A. y Cohen, R.M. (1989). Cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology, 2, 23-28. Orozco, B., de la Fuente, J.R. y Nicolini, H. (1995). Bases bioqumicas y tratamiento farmacolgico del trastorno obsesivo-compulsivo: experiencia del IMP en 70 pacientes. Salud Mental, 18, 1-12. Pallanti, S., Grecu, L., Cabras, P.L. y Zaccara, G. (1993). Eye movements in OCD. Actas de la Reunin de la American Psychiatric Association, San Francisco. Pallanti, S., Grecu, L.M., Gangemi, P.F., Massi, S., Parigi, A., Arnetoli, G., Quercioli, L. y Zaccara, G. (1996). Smooth-pursuit eye movement and saccadic intrusions in obsessive-compulsive disorder. Biological Psychiatry, 40, 1164-1172. Pandey, S.C., Kim, S.W., Davis, J.M. y Pandey, G.N. (1993). Platelet serotonin-2 receptors in obsessive-compulsive disorder. Biological Psychiatry, 33, 367-372. Pauls, D.L., Alsobrook, J.P., Goodman, W., Rasmussen, S. y Leckman, J.F. (1995). A family study of obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 152, 76-84. Perani, D., Colombo, C., Bressi, S., Bonfanti, A., Grassi, F., Scarone, S., Bellodi, L., Smeraldi, E. y Fazio, F. (1995). [18F]FDG PET study in obsessive-compulsive disorder. A clinical/metabolic correlation study after treatment. British Journal of Psychiatry, 166, 244-250. Rapoport, J.L. (1991). Basal ganglia dysfunction as a propesed cause of obsessive-compulsive disorder. En B.J. Carroll y J.E. Barret (dirs), Psychopathology and the brain (pp. 77-94). Nueva York: Raven Press. Rasmussen, S.A. (1993). Genetic studies of obsessive-compulsive disorder. Annals of Clinical Psychiatry, 5, 241-247. Rauch, S., Jenicke, M., Alpert, N., Baer, L., Breiter, H., Savage, C. y Fischman, A. (1994). Regional cerebral blood flow measured during symptom provocatioin in obsessive-compulsive disorder using oxigen 15-labeled carbon dioxede and positron emission tomography. Archives of General Psychiatry, 51, 62-70. Richter, M.A., Swinson, R.P. y Joffe, R.T. (1991). A family study of obsessive-compulsive disorder. Paper presentado en el 144th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Nueva Orleans. Riddle, M.A., Scahill, L., King, R., Hardin, M.T., Towbin, K.E., Ort, S.I., Leckman, J.F. y Cohen, D.J. (1990). Obsessive compulsive disorder in children and adolescents: phenomenology and familial history. Journal of American Academy of Chilo and Adolescent Psychiatry, 29, 766-772. Rosenberg, D.R., Keshavan, M.S., OHearn, K.M., Dick, E.L., Bagwell, W.W., Seymour, A.B., Montrose, D.M., Pierri, J.N. y Birmaher, B. (1997a). Frontostriatal measurement in treat-

100

NAVARRO

PUIGCERVER

ment-naive children with obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 54, 824-830. Rosenberg, D.R., Averbach, D.H., OHearn, K.M., Seymour, A.B., Birmaher, B. y Sweeney, J.A. (1997b). Oculomotor response inhibition abnormalities in pediatric obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 54, 831-838. Roy, B.F., Benkelfat, C., Hill, J.L., Pierce, P.F., Dauphin, M.M., Kelly, T.M., Sunderland, T., Weinberger, D.R. y Breslin, N. (1994). Serum antibody for somatostatin-14 and prodynorphin 209.240 in patients with obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, Alzheimer`s disease, multiple sclerosis, and advanced HIV infection. Biological Psychiatry, 35, 335-344. Rubin, R.T., Villanueva-Meyer, J., Ananth, J., Trajmar, P.J. y Mena, I. (1992). Regional 133Xe cerebral blood flow and cerebral 99m-HMPAO uptake in unmedicated obsessive-compulsive disorder patients and matched normal control subjects: determination by highresolution single photon emission computed tomography. Archives of General Psychiatry, 49, 695-702. Rubin, R.T., Ananth, J., Villanueva-Meyer, J., Trajmar, P.G. y Mena, I. (1995). Regional 133xenon cerebral blood flow and cerebral 99mTc-HMPAO uptake in patients with obsessive-compulsive disorder before and during treatment. Biological Psychiatry, 38, 429-437. Sachdev, P. y Hay, P. (1996). Site and size of lesion and psychosurgical outcome in obsessivecompulsive disorder: a magnetic resonance imaging study. Biological Psychiatry, 39, 739-742. Salzberg, A.D. y Swedo, S.E. (1992). Oxytocin and vasopressin in obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 149, 713-714. Scarone, S., Colombo, C., Livian, S., Abbruzzese, M., Ronchi, P., Locatelli, M., Scotti, G. y Smeraldi, E. (1992). Increased right caudate nucleus size in obsessive-compulsive disorder: detection with magnetic resonance imaging. Psychiatry Research, 45, 115-121. Schwartz, J.M., Stoessel, P.W., Baxter, L.R., Martin, K.M. y Phelps, M.E. (1996). Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after successful behavior modification treatment of obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 53, 109-113. Sciuto, G., Pasquale, L. y Bellodi, L. (1995). Obsessive-compulsive disorder and mood disorders: a family study. American Journal of Medical Genetics, 60, 475-479. Simpson, S. y Baldwin, B. (1995). Neuropsychiatry and SPECT of an acute obsessive-compulsive syndrome patient. British Journal of Psychiatry, 166, 390-392. Smeraldi, E., Diaferia, G., Erzegovesi, S., Lucca, A., Bellodi, L. y Moja, E.A. (1996). Tryptophan depletion in obsessive-compulsive patients. Biological Psychiatry, 40, 398-402. Swedo, S.E., Rapoport, J.L., Cheslow, D.L., Leonard, H.L., Ayoub, E.M., Hosier, D.M. y Wald, E.R. (1989). High prevalence of obsessive-compulsive symptoms in patients with Sydenham`s chorea. American Journal of Psychiatry, 146, 246-249. Swedo, S.E., Schapiro. M.C., Grady, C.L., Cheslow, D., Leonard, H., Kumar, A., Rapoport, S. y Rapoport, J. (1989). Cerebral glucose metabolism in childhood onset obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 46, 518-523. Sweeney, J.A., Palumbo, D.R., Halper, J.P. y Shear, M.K. (1992). Pursuit eye movement dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 42, 1-11. Swoboda, K.J. y Jenike, M.A. (1995). Frontal abnormalities in a patient with obsessive-compulsive disorder: the role of structural lesions in obsessive-compulsive behavior. Neurology, 45, 2130-2134. Tien, A.Y., Pearson, G.D., Machlin, S.R., Bylsma, F.W. y Hoehn-Saric, R. (1992). Oculomotor performance in obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 149, 641-646.

Bases biolgicas del trastorno obsesivo-compulsivo

101

Vendrell, P., Junqu, C. y Pujol, J. (1995). La resonancia magntica funcional: una nueva tcnica para el estudio de las bases cerebrales de los procesos cognitivos. Psicothema, 7, 51-60. Weizman, R., Laor, N., Barber, Y., Hermesh, H., Notti, I., Djaldetti, M. y Bessler, H. (1996). Cytokine production in obsessive-compulsive disorder. Biological Psychiatry, 40, 908-912. Zohar, J., Insel, T.R., Berman, K.F., Foa, E.B., Hill, J.L. y Weinberg, D.R. (1989). Anxiety and cerebral blood flow during behavioral challenge: dissociation of central from peripheral and subjective measures. Archives of General Psychiatry, 46, 505-510.