Anda di halaman 1dari 19

TINJAUAN PUSTAKA

SINDROMA NEFROTIK
A. Definisi Sindrom nefrotik (SN) merupakan penyakit ginjal dengan gejala proteinuria masif > 3 g/hari, hipoalbuminemia < 3 g/dl, edema, hiperlipidemia, lipiduria dan hiperkoagulabilitas terkait kelainan glomerulus akibat penyakit tertentu atau tidak diketahui.1,2,3,4 B. Etiologi Berdasarkan etiologinya, SN dapat dibagi menjadi SN primer (idiopatik) yang berhubungan dengan kelainan primer glomerulus dengan sebab tidak diketahui dan SN sekunder yang disebabkan oleh penyakit tertentu. 1 Saat ini gangguan imunitas yang diperantarai oleh sel T diduga menjadi penyebab SN. Hal ini didukung oleh bukti adanya peningkatan konsentrasi neopterin serum dan rasio neopterin/kreatinin urin serta peningkatan aktivasi sel T dalam darah perifer pasien SN yang mencerminkan kelainan imunitas yang diperantarai sel T. 1 Tabel 1. Penyebab SN yang jarang dijumpai 2

Penyebab SN sekunder sangat banyak, di antaranya penyakit infeksi, keganasan, obat-obatan, penyakit multisistem dan jaringan ikat, reaksi alergi,

penyakit metabolik, penyakit herediter-familial, toksin, transplantasi ginjal, trombosis vena renalis, stenosis arteri renalis, obesitas massif. Di klinik (75%80%) kasus SN merupakan SN primer (idiopatik). 1 Sindrom nefrotik dengan proteinuria berat merupakan penyakit paling berat dalam nefrologi dan dapat disebabkan oleh glomerulonefritis, diabetes melitus ataupun amiloidosis. Pada kasus berat, sebagian besar pasien akan masuk dalam kondisi end stage renal disease (ESRD) dimana terjadi kegagalan fungsi ginjal yang berujung pada kehilangan protein.5 C. Histopatologi Kelainan histopatologi pada SN primer meliputi nefropati lesi minimal,nefropati membranosa, glomerulo-sklerosis fokal segmental, glomerulonefritis membrano-proliferatif. 1 Penyakit glomelurus yang berhubungan dengan SN ialah : 1. Minimal Change Disease (MCD) Kelainan glomerulus ini terjadi pada 80% SN pada anak lebih muda dari 16 tahun dan 20% terjadi pada orang dewasa. Insiden puncaknya terjadi pada usia 6 dan 8 tahun. Hematuria mikroskopik muncul pada 20-30% kasus. Jarang disertai oleh hipertensi dan insufisiensi ginjal.3,6 Sebagian besar etiologi MCD ini idiopatik dan biasanya terjadi setelah infeksi saluran pernafasan atas, imunisasi dan serangan atopi. Pasien dengan atopi dan MCD mengalami peningkatan
.

insiden HLA-B12

yang

menunjukkan adanya predisposisi genetik MCD sering kali berhubungan dengan nefritis interstitialis yang merupakan efek samping yang jarang dari pemberian obat anti inflamasi non steroid (OAINS), rifampisin dan interferon . 6 Keterkaitan dengan keganasan limfoproliferatif seperti limfoma Hodgkin, kerentanan MCD idiopatik untuk mengalami remisi selama infeksi virus seperti campak dan respon yang baik terhadap agen imunosupresan menunjukkan adanya etiologi imun dalam kasus ini10. Pada anak-anak, urin mengandung albumin dan sebagian kecil protein dengan berat molekul yang lebih tinggi seperti Ig G dan makroglobulin 2. Adanya proteinuria selektif menunjukkan adanya keruskan pada podosit dan hilangnya kemampuan filtrasi glomerulus terhadap protein 3,6 MCD ini disebut juga penyakit nil, nefrosis lipoid dan memiliki gambaran:

Pemeriksaan mikroskop cahaya : morfologi normal Pemeriksaan mikroskop elektron: Ig M yang negatif

Identifikasi imunofluoresensi : gambaran Ig M dan C3 yang negatif.

Etiologi dari MCD meliputi : 6 Idiopatik (sebagian besar) Berhubungan dengan penyakit sistemik maupun obat : Nefritis interstitialis akibat OAINS, rifampisin, interferon Penyakit Hodgkin dan keganasan limfoproliferatif Infeksi HIV

2. Glomerulosklerosis Fokal dan Segmental (FSGS) Lesi morfologi patognomonik FSGS ini ialah hialinosis yang mengenai hingga 50% bagian glomerulus. Insiden dari FSGS idiopatik meningkat selama dua dekade terakhir dan merupakan satu pertiga bagian kasus SN pada orang dewasa6 Etiologi FSGS ini masih belum jelas ini . ada bukti yang menunjukkan bahwa faktor permeabilitas non imunoglobulin dalam sirkulasi ikut memicu terjadinya FSGS. Hasil pemeriksaan biopsi jaringan ginjal menunjukkan bahwa FSGS memiliki gambaran: Pemeriksaan mikroskop cahaya : Adanya materi hialin amorf. sklerosis segmental awal pada beberapa glomerulus dengan atrofi tubulus, bila lanjut dapat mengenai seluruh tubulus7 Pemeriksaan mikroskop elektron: fusi foot process, sklerosis, hialin Identifikasi imunofluoresensi : Ig M fokal dan segmental 6 Etiologi dari FSGS meliputi : 6 Idiopatik (sebagian besar) Berhubungan dengan penyakit sistemik maupun obat Infeksi HIV Diabetes melitus Penyakit Fabry Oligonefropati kongenital 1. Agenesis renal unilateral 2. Oligomeganefronia Acquired nephron loss 1. Reseksi bedah 2. Refluks nefropati 3. Glomerulonefritis atau nefritis tubulointerstitialis Respon adaptif lainnya 1. Nefropati sickle cell - Sialidosis -Penyakit Charcot Marie Tooth

Konsekuensi dari sustained glomerular capillary hypertension

2. Obesity dengan sindrom sleep apnea 3. Disautonomia familial Penggunaan obat Heroin 3. Nefropati Membranosa (Glomerulopati membranosa) Lesi ini merupakan penyebab SN pada dewasa hampir 30-40% dan jarang dijumpai pada anak. Insiden tertinggi pada usia 30 hingga 50 tahun dengan rasio pria : wanita 2:1. Hematuria mikroskopik dijumpai pada lebih dari 50% kasus. Hipertensi terjadi pada 10-30% kasus dan lebih sering dijumpai jika telah memasuki fase gagal ginjal progresif memiliki gambaran: Pemeriksaan mikroskop cahaya : Penebalan GBM dengan adanya maupun tanpa inflamasi atau proliferasi seluler7 Pemeriksaan mikroskop elektron: deposit subepitelial dan ekspansi GBM5. Identifikasi imunofluoresensi : deposit Ig G, C3 dan komponen terminal komplemen (C5b-9) di sekitar dinding kapiler glomerulus7. Etiologi dari Nefropati membranosa meliputi : 6 Idiopatik (sebagian besar) Berhubungan dengan penyakit sistemik maupun obat Infeksi : Hepatitis B dan C, sifilis kongenital dan sekunder, malaria, lepram filariasis, endokarditis enterokokus, penyakit hidatid Penyakit autoimun sistemik : SLE, rheumatoid, penyakit Hashimoto, sindrom Sjogren, penyakit Graves, dermatitis herpetiformis, myasthenia gravis, spondilitis ankilosa, sirosis bilier primer dll. Neoplasia : Karsinoma mamae, paru, colon, dan esofagus Obat : penicillamin, captopril, OIANS, mercury
7

Hasil pemeriksaan biopsi jaringan ginjal menunjukkan bahwa FSGS

Lain-lainnya : sarcoidosis, diabetes melitus, penyakit Crohn, penyakit weber-Christian, defisiensi antitripsin, sindrom Fanconi. 4. Glomerulonefritis membranoproliferatif (MPGN) Kelainan ini juga dikenal sebagai glomerulonefritis mesangiokapiler dengan ciri adanya penebalan GBM dan perubahan proliferatif.7 Ada dua tipe MPGN yaitu : MPGN tipe I dengan gambaran :

Pemeriksaan mikroskop cahaya : glomerulus hiperseluler duplikasi GBM5. Pemeriksaan mikroskop elektron: deposit subendotelial dan mesangial yang mengandung C3 dan Ig G atau Ig M. 7 Identifikasi imunofluoresensi : deposit Ig G, Ig M, C3 dan kadangkadang Ig A. atau deposit imun subendotelial.6

MPGN tipe II dengan gambaran : Pemeriksaan mikroskop cahaya: glomerulus hiperseluler duplikasi GBM9. Pemeriksaan mikroskop elektron: adanya deposit padat elektron dalam GBM dan membran basement renal lainnya. GBM padat.7 Identifikasi imunofluoresensi : C3 dinding kapiler dan nodul mesangial 7 Etiologi dari MPGN meliputi : 6 Idiopatik (sebagian besar) Tipe I dengan deposit subendotelial dan mesangial Tipe II dengan deposit padat intramembranosa dengan maupun tanpa Ig yang berhubungan dengan faktor nefritik C3 Tipe III Gambaran MPGN tipe I dan nefropati membranosa Penyakit imun kompleks : SLE, krioglobulinemia, sindrom Sjogren Infeksi kronik : hepatitis B dan C, HIV, endocarditis bakterialis, abses visceral, shunt ventriculoatrial Keganasan : Leukemia, limfoma Penyakit hati : Lipodistrofi parsial, penggunaan heroin, sarkoidosis, mikroangiopati trombotik Lain-lain 5. Fibrillary-Immunatactoid Glomerulopathy Kasus ini hanya terjadi pada 1% dari semua diagnosis berdasarkan biopsi ginjal . Pada semua kasus ini terjadi proteinuria dan lebih dari 50% mengalami SN. Gambaran penyakit ini ialah : Pemeriksaan mikroskop cahaya : Ekspansi mesangial dan penebalan membran basalis dengan materi PAS positif terhadap glomerulonefritis proliferatif dan kreskentik. Pemeriksaan mikroskop elektron : Materi PAS positif yang mengandung mikrofibril maupun mikrotubulus dengan komposisi yang belum baku. Berhubungan dengan penyakit sistemik maupun obat

6. Glomerulonefritis Proliferatif Mesangial Sekitar 5-10% kasus ini muncul dengan SN idiopatik. Proteinuria persisten menandakan prognosis yang buruk. Penyakit ini memiliki gambaran : Pemeriksaan mikroskop cahaya : Meningkatnya selularitas glomerulus yang difus akibat proliferasi sel mesangial dan endotel serta adanya proses infiltrasi monosit. Identifikasi imunofluoresensi : bervariasi meliputi adanya deposit Ig A, Ig G dan Ig M dan.atau komplemen tanpa adanya reaktan imun.7 7. Sindrom nefrotik kongenital Merupakan kelaian autosomal resesif dengan defek pada struktur kimia membran basalis. Kelainan ini mungkin diawali dalam uterus dengan adanya peningkatan kadar alfa-fetoprotein dalam cairan amnion pada gestasi minggu ke 20. Saat lahir, biasanya plasenta besar dan beratnya hampir 25-40% berat bayi. Proteinuria terjadi saat lahir dan 25% telah mengalami edema, 25% lainnya mengalami edema dalam minggu pertama. Azotemia jarang dijumpai. Prognosisnya biasanya buruk, hanya 25% yang dapat bertahan sampai usia 1 tahun dan 3% yang bertahan sampai usia 3 tahun .3 D. Patofisiologi Ginjal mengandung satu juta nefron dimana setiap nefron memiliki peran terhadap nilai total Glomerulus Filtratin Rate (GFR). Ginjal mempunyai kemampuan untuk mempertahankan GFR dengan hiperfiltrasi dan kompensasi hipertrofi yang dilakukan oleh nefron yang sehat bila terjadi trauma ginjal yang disertai destruksi progresif dari nefron,. Nefron ini menyesuaikan diri untuk memungkinkan berlanjutnya bersihan plasma normal seperti zat urea dan kreatinin yang mulai menunjukkan peningkatan yang bermakna dalam kadar plasma hanya setelah GFR total menurun hingga 50%. 3 Tiga penyebab utama SN nefrotik primer ialah nefropati minimal change (MCN/ nefropati perubahan minimal), glomerulosklerosis fokal dan nefropati membranosa.8 Pada SN terjadi kerusakan dinding kapiler glomerulus yang menyebabkan kebocoran sel darah merah dan protein yang lebih dari normal melalui kapiler glomelurus menuju lumen tubulus renalis yang menyebabkan terjadinya hematuria dan proteinuria.7 Proteinuria merupakan kelainan dasar SN. Proteinuria sebagian besar berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuria glomerular) dan hanya sebagian

kecil berasal dari sekresi tubulus (proteinuria tubular). Perubahan integritas membrana basalis glomerulus menyebabkan peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma dan protein utama yang diekskresikan dalam urin adalah albumin. 1 Derajat proteinuria tidak berhubungan langsung dengan keparahan kerusakan glomerulus. Pasase protein plasma yang lebih besar dari 70 kD melalui membrana basalis glomerulus normalnya dibatasi oleh charge selective barrier (suatu polyanionic glycosaminoglycan) dan size selective barrier.Pada nefropati lesi minimal, proteinuri disebabkan terutama oleh hilangnya charge selectivity sedangkan pada nefropati membranosa disebabkan terutama oleh hilangnya size selectivity. 1 Penurunan GFR pada SN terjadi akibat infiltrasi kapiler glomerular oleh sel radang maupun oleh karena sel kontraktil (contohnya sel mesangial) yang memberikan respon terhadap zat vasoaktif dengan menyebabkan restriksi aliran darah menuju berbagai kapiler glomerulus.7 Hipoalbuminemia disebabkan oleh hilangnya albumin melalui urin dan peningkatan katabolisme albumin di ginjal.Sintesis protein di hati biasanya meningkat (namun tidak memadai untuk mengganti kehilangan albumin dalam urin), tetapi mungkin normal atau menurun. 1,3 Kolesterol serum, very low density lipoprotein (VLDL), low density lipoprotein (LDL), trigliserida meningkat sedangkan high density lipoprotein (HDL) dapat meningkat, normal atau menurun. Hiperlipidemia ini disebabkan peningkatan sintesis lipoprotein di hepar dan penurunan katabolisme di perifer (penurunan pengeluaran lipoprotein, VLDL, kilomikron dan intermediate density lipoprotein dari darah). Peningkatan sintesis lipoprotein lipid distimulasi oleh penurunan albumin serum dan penurunan tekanan onkotik. 1,3 Hiperkoagulasi terjadi akibat multifaktorial dan sebagian kecil disebabkan karena lolosnya antitrombin III dalam urin, perubahan kadar atau aktivitas protein C dan S, hiperfibrinogenemia akibat meningkatnya sintesis dalam hati, gangguan fibrinolisis dan meningkatnya kemampuan agregasi platelet. 5 Retensi natrium pada SN terjadi akibat menurunnya volume sirkulasi berhubungan dengan jatuhnya tekanan koloid plasma (COP) atau timbulnya stable edema tanpa memandang jenis sindrom nefrotik MCD atau non MCD. Proses terjadinya edema mempunyai hubungan dengan proteinuria. Pembentukan edema secara klasik merupakan akibat sekunder adanya retensi

natrium yang meningkat dari deplesi volume intravaskular pada tekanan onkotik plasma yang rendah. 9 Derajat edema biasanya sejalan dengan kadar albumin serum. Penurunan kadar imunoglobulin Ig G dan Ig A karena kehilangan lewat ginjal, penurunan sintesis dan peningkatan katabolisme menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri berkapsul seperti Streptococcus pneumonia, Klebsiella, Haemophilus Pada SN juga terjadi gangguan imunitas yang diperantarai sel T. Sering terjadi bronkopneumoni dan peritonitis. 1 Sindrom nefrotik juga dapat timbul akibat lesi glomerular yang berhubungan dengan keganasan. Beberapa tumor yang dapat memicu terjadinya SN pada varian tertentu ialah sebagai berikut : 10

E. Diagnosis Diagnosis SN dibuat berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium berupa proteinuri masif (> 3,5 g/1,73 m2 luas permukaan tubuh/hari), hipoalbuminemi (<3 g/dl), edema, hiperlipidemi, lipiduri dan hiperkoagulabilitas. Pemeriksaan tambahan seperti venografi diperlukan untuk menegakkan diagnosis trombosis vena yang dapat terjadi akibat hiperkoagulabilitas. Pada SN primer untuk menentukan jenis kelainan histopatologi ginjal yang menentukan prognosis dan respon terhadap terapi, diperlukan biopsi ginjal. 1 F. Penatalaksanaan Penatalaksanaan SN meliputi :3

1. Terapi spesifik berdasarkan keadaan morfologi dan jika mungkin, penyakit kausalnya 2. Kendali umum akan proteinuria jika remisi tidak dapat dicapai dengan pemberian terapi imunosupresan dan ukuran lainnya 3. Kendali terhadap komplikasi nefrotik Keadaan proteinuria perlu dikendalikan terutama jika pasien tidak memberikan respon terhadap terapi imunosupresan dan adanya gagal ginjal progresif dengan komplikasi yang berat. Pengobatan nonspesifik yang dapat mengurangi proteinuria ialah pemberian ACE inhibitor dan OAINS. Pemberian obat ini bertujuan untuk menurunkan proteinuria dan memperlambat progresivitas gagal ginjal kronis (GGK) dengan menurunkan tekanan intraglomerulus dan mencegah kegagalan hemodinamik akibat adanya glomerulosklerosis.3 Adanya edema harus ditindak lanjuti lebih serius dengan restriksi garam biasanya 1 hingga 2 g setiap harinya dan penggunaan diuretik yang tepat. Pemindahan edema lebih dari 1 kg per harinya dengan diuresis bukanlah tindakan yang tepat karena akan menyebabkan deplesi volume intravaskuler dan memicu azotemia prerenal.3 1. Penatalaksanaan non Farmakologi Penatalaksanaan Diet Belum ada konsensus yang mengatur diet yang optimal bagi pasien SN. Diet tinggi protein untuk mencegah malnutrisi protein tidaklah membantu. Disarankan pemberian suplemen vitamin D bila dijumpai bukti defisiensi vitamin D.3 Pada SN dilakukan restriksi protein dengan diet protein 0,8 gram/kgBB ideal/hari + ekskresi protein urin dalam 24 jam. Bila fungsi ginjal menurun, diet disesuaikan hingga 0,6 mg/kgBB ideal/hari + ekskresi protein urin 24 jam. Diet rendah garam dan restriksi cairan pada edema. Diet rendah kolesterol < 600 mg/hari. Pasien diharuskan berhenti merokok. 2. Penatalaksanaan Farmakologi a. Penatalaksanaan Edema Pemberian diuretik ditujukan untuk menekan edema dengan memobilisasi cairan dari sirkulasi. Dosis perlu dipertimbangkan agar

pasien dapat mengalami reduksi edema dengan penurunan berat badan 12 pon setiap harinya bahkan pada pasien dengan edema masif karena hipotensi dapat terjadi bila cairan hilang terlalu cepat. diuretika yang sering dipakai ialah Furosemide (loop diuretic) dapat dipakai sebagai diuretika tunggal. Dosis dinaikkan sampai timbul diuresis. Diperlukan suplementasi kalium 15 Pemberian furosemid direkomendasikan 40 mg sehari. Bila tidak ada respon dosis dinaikkan menjadi 40 mg setiap 12 jam hingga dosis maksimal 160 mg tercapai. Jika masih tidak memberikan respon maka ditambahkan diuretik lainnya seperti metolazon yang bersifat potensiasi terhadap diuretik loop. Hampir semua pasien memberikan respon terhadap terapi oral walaupun beberapa memerlukan furosemide 160 mg plus metolazone 10 mg dua kali sehari untuk mencapai efek yang diinginkan.11 Spironolakton, sebaiknya dihindari jika kadar kalium serum tinggi atau pasien mengalami gangguan fungsi ginjal Klortiazid memiliki kerja sinergistik dengan furosemide dan spironolakton.
11

Beberapa

Gambar 1. Proses terbentuknya pada sindrom nefrotik9

Penderita SN kadang menunjukkan resistensi terhadap diuretika yang sering digunakan dan sering memerlukan pengobatan dengan dosis tinggi diuretika loop (misalnya furosemide, torsemide, bumetanide). Resistensi diuretika loop dapat diterangkan melalui ikatannya terhadap albumin dan protein yang lain. Obat-obatan ini masuk ke dalam lumen nefron melalui sekresi aktif lewat sel-sel tubulus proksimal. Jika terjadi proteinuria berat, obat yang disekresikan terikat protein di lumen tubulus, membatasi kemungkinannya untuk berikatan dengan reseptor-reseptor pada bagian nefron yang lebih jauh. Resistensi ini diatasi dengan meningkatkan dosis obat. Untuk mendapatkan diuresis yang cukup sering diperlukan kombinasi diuretika loop dan diuretika mirip thiazide.
12

Diuretika yang berlebihan dapat mempercepat kekurangan volume dan gagal ginjal akut-suatu fenomena yang sering dijumpai pada penderitapenderita dengan minimal change disease. Dalam penatalaksanaan edema jarang sekali diberikan diuretik intravena atau infus albumin untuk menekan edema tetapi kombinasi infus albumin dan diuretika loop mungkin diperlukan untuk mencapai diuresis pada penderitapenderita dengan hipoalbuminemia berat.11 b. Penatalaksanaan Proteinuria dan hipertensi Proteinuria adalah petanda utama penyakit ginjal. Proteinuria dapat juga digunakan sebagai penentu prognosis. Penderita glomerulonefritis yang mengalami ekskresi protein urin lebih dari 1 gram perhari, biopsi ginjalnya sangat mungkin menunjukkan glomerulosklerosis atau scarring. Sedang mereka yang proteinurianya lebih dari 2 gram sehari, follow up jangka panjangnya menunjukkan insiden untuk mengalami gagal ginjal yang lebih tinggi. Dulu dipercaya proteinura adalah akibat kerusakan ginjal, tetapi akhir-akhir ini bukti-bukti menunjukkan bahwa kebalikannya juga benar; yaitu proteinuria dapat langsung menyebabkan kerusakan ginjal. 12,13

Gambar 2. Proses kerusakan ginjal akibat proteinuria12 Jika ada kebocoran protein yang berlebihan dalam tubulus ginjal, sel-sel tubulus proksimal (Proximal Tubular Cells - PTC) menjadi kelebihan beban protein. Lysosome PTC akan membengkak jika menelan protein ini, kemudian pecah dan melepaskan enzym-enzym lysosome, sehingga timbul kerusakan tubulo-interstitiel disertai fibrosis yang memicu gagal ginjal. Kelebihan protein pada PTC juga mendorong pelepasan faktor pertumbuhan seperti PDGF dan transforming growth factor-beta (TGF-) yang mitogenik pada PTC. Materi ini memicu produksi kolagen berlebihan serta proliferasi sel-sel interstitiel yang menimbulkan fibrosis dan gagal ginjal. Beban protein PTC juga menyebabkan aktivasi gen-gen transkriptase, pelepasan bahan vasoaktif pengkode gen-gen dan mediator peradangan. Pelepasan ini memicu vasokonstriksi dan peradangan jaringan ginjal sehingga akhirnya teradi kerusakan dan gagal ginjal (Gambar 2).12 Saat ini pengobatan untuk mengurangi proteinuria pada penyakit ginjal dianggap penting seperti halnya penurunan tekanah darah pada penderita hipertensi karena keduanya penting untuk memelihara fungsi ginjal. Dalam keadaan normal, setiap hari kedua ginjal mengeksresi kurang dari 150 mg protein dalam urin. Proteinuria pada penderitapenderita di atas harus diturunkan serendah mungkin hingga mencapai batas di bawah 0,5 gram sehari. Salah satu cara terbaik melindungi ginjal dari kerusakan akibat proteinuria ialah menggunakan ACE Inhibitor. 12 Pada kondisi sesungguhnya yang dihubungkan dengan proteinuria, ada fenomena hiperfiltrasi glomerulus (Glomerular Hyperfiltration - HF) yang menginduksi proteinuria disamping efek imunologis langsung dari glomerulonefritis yang juga menyebabkan

kerusakan ginjal dengan kebocoran protein ke dalam urin. HF adalah kondisi akiba glomerulus rusak atau sklerosis. Glomerulus disekitarnya yang masih normal kemudian menjadi sasaran aliran darah berlebihan dengan vasodilatasi arteriol glomerulus aferen. 12

Gambar 3. Fungsi glomerulus dan penghambatan ACE menurut Lewis15 Pada arteriol glomerulus eferen, terjadi vasokonstriksi dimediasi Angiotensin II (ATII). Aliran darah meningkat saat masuk dari arteriol aferen dan menurun saat keluar dari arteriol eferen memicu kelebihan darah glomerulus dan meningkatkan tekanan darah intraglomerulus(Intraglomerular Hypertension,IG-HPT). Pada awalnya IG-HPT dihubungkan dengan peningkatan GFR satu nefron disertai kebocoran protein dalam urin. Seiring berjalannya waktu, timbul kerusakan ginjal disertai sklerosis ginjal akibat IG-HPT dan akhirnya terjadi gagal ginjal. 12 Penghambatan kerja AT-II dengan ACE inhibitor pada arteriol glomerulus eferen memicu vasodilatasi sehingga menurunkan IG-HPT dan mempertahankan fungsi ginjal (Gambar 3). Sekitar 20 - 30% pasien yang mendapat ACE Inhibitor akan mengalami efek samping batuk kering dan menjadi lebih berat jika ada infeksi saluran napas. Pada pasien ini, dianjurkan ARB yang tidak memiliki efek samping batuk. ARB bersaing dengan reseptor angiotensin dan karena itu menghambat kerja angiotensin. Obat ini sama efektif dengan ACE Inhibitor dalam menurunkan proteinuria dan memelihara fungsi ginjal. 12 Angiotensin receptor blocker (ARB) ternyata juga dapat memperbaiki proteinuri karena menghambat inflamasi dan fibrosis interstisium, menghambat pelepasan sitokin, faktor pertumbuhan, adesi

molekul akibat kerja angiotensin II lokal pada ginjal. Kombinasi ACEI dan ARB dilaporkan memberi efek antiproteinuri lebih besar pada glomerulonefritis primer dibandingkan pemakaian ACEI atau ARB saja. Obat antiinflamasi non-steroid dapat digunakan pada pasien nefropati membranosa dan glomerulosklerosis fokal segmental untuk menurunkan sintesis prostaglandin1. Dengan menggunakan ACE Inhibitor atau ARB, target awal penurunan proteinuria adalah 50%. Dengan kata lain, dosis ACE Inhibitor atau ARB kalau perlu harus dinaikkan secara bertahap sampai mecapai dosis maksimum untuk mencapai penurunan proteinuria yang efektif. 12,14 Penggunaan ACE inhibitor dan Angiotensin II Receptor Antagonist (ARB), Calcium Channel Blocker (CCB) Non Dehydropiridine (DHPP) (antagonis kalsium juga mempunyai sifat antiproteinuria) ditujukan untuk menekan GFR dan membatasi kehilangan protein dalam urin. 12 OAINS dapat menekan proteinuria melalui reduksi GFR. Efek samping akibat inhibisi prostaglandin seperti efek dinamik perfusi ginjal, pembentukan efema, hiperkalemia dan oksisitas renal telah membatasi pemakaian obat ini. Demikian pula dengan inhibitor selektif siklooksigenase II (COX-II) yang juga menunjukkan manfaatnya dalam menekan proteinuria. 5 Pemberian heparin jangka pendek juga dapat menekan proteinuria dan memperbaiki insufisiensi ginjal. Walaupun demikian, glikosaminoglikan, bagian membran basal glomerulus, seperti halnya heparin bekerja sebagai polianion dan antagonis efek merusak polikation seperti protamin sehingga turnover sel mesangial menurun. Pada kasus diabetes melitus akibat gangguan degradasi matriks ekstraseluler, glikosaminoglikan dapat memodulasi defek ini pada glomerulus dan retina dengan menghambat kaskade TGF-. Saat ini glikosaminoglikan tersedia sebagai medikasi oral non antikoagulan.5,14 Pemberian antikoagulan harus diberikan pada pasien dengan proteinuria, atau dengan kadar albumin dibawah 20 g/l atau keduanya mengingat risiko tromboemboli yang cukup tinggi. Pada SN, trombosis arterial lebih jarang dijumpai daripada trombosis vena tetapi komplikasi serius ini menyebabkan morbiditas penting. Pasien SN dengan trombosis

arteri plmonal dan tromboemboli saat ini dapat diterapi dengan trombolitik seperti pemberian urokinase intravena atau streptokinase yang diinfuskan dalam arteri pulmonalis.3 Bila pasien memiliki komplikasi tromboemboli simptomatis maka heparin harus diberikan walaupun efeknya cukup kuat karena kadar anti trombin III menurun. Fungsi trombosit meningkat, akibatnya perlu diberikan inhibitor agregasi trombosit misalnya aspirin dosis rendah sebagai pilihan yang rasional walaupun belum ada studi terkontrol yang mendukung.3 c. Penatalaksanaan dislipidemia Sindrom nefrotik menyebabkan lipiduria : sedimen urin dalam cahaya terpolarisasi memberikan gambaran Maltese crosses ang merupakan ester kolesterol yang terikat pada protein. Sindrom nefrotik juga menyebabkan hiperlipidemia. 11 Pada sebuah penelitian di Amerika Serikat ditemukan sekitar 87% pasien SN memiliki kadar kolesterol diatas 200 mg/dl, 53% diatas 300 mg/dl dan 25% diatas 400 mg/dl. Kadar kolesterol diatas 600 mg/dl jarang dijumpai. 11 Pada penelitian yang sama, dijumpai peningkatan LDL dimana 77% kasus menunjukkan kadar LDL diatas 130 mg/dl dan 65% kasus menunjukkan kadar LDL diatas 160 mg/dl. 11 Mekanisme hiperlipidemia tidak diketahui. Kadar albumin rendah dan tekanan osmotik rendah dapat memicu hati meningkatkan sintesis lipoprotein untuk mengikat kolesterol. Teori lain menyatakan hilangnya protein regulator dalam urin memberikan umpan balik dan meningkatkan produksi lipid elevating lipoprotein dalam hati. Walaupun hati pada SN menghasilkan lipoprotein tetapi kadar HDL tidak meningkat. Kadar HDL-2 sebagai faktor protektif aterosklerosis seringkali rendah. 11 Penatalaksanaan hiperlipidemia ini ditujukan untuk menekan kadar kolesterol hingga berada dibawah 200 mg/dl dan kadar LDL dibawah 100 mg/dl. Beberapa obat yang dapat diberikan pada penatalaksanaan hiperlipidemia ialah : Golongan statin ; lovastatin dapat menekan kolesterol total, LDL dan trigliserida. Makin poten obat statin ini maka efek reduksinya juga makin tinggi. Statin dapat memperbaiki fungsi endotel dan

memperlambat progresivitas penyakit albuminuria pada beberapa kasus.11

ginjal

serta

menekan

Hydroxymethylglutrayl coenzyme A reductase inhibitors memiliki efek menekan lipid yang kuat terutama pada dislipoproteinemia akibat SN, berperan menekan aterosklerosis dan progresivitas ginjal.5 Torcetrapib merupakan obat yang sedang dikembangkan. Mekanisme kerjanya melalui blok protein transfer ester kolesterol sehingga dapat meningkatkan kadar HDL.11 e. Penatalaksanaan kausal 1. Pemberian kortikosteroid Pada MCD dapat diberikan serial prednisolon dimulai dosis 60 mg atau 1 mg/kgBB.hari dan diturunkan secara bertahap dalam periode 3 bulan. Bila dijumpai kegagalan maka dipertimbnagkan siklosfosfamid Pada glomerulonefritis proliferatif mesangial difus ringan, pemberian prednisolon juga dapat memberikan hasil yang baik Pada glomerulonefritis membranosa biasanya memberikan respon pada pemberian prednisolon selama 3 bulan Pada FSGN, respon yang baik dapat tercapai dengan pemberian prednisolon dan siklosfosfamid selama 6 bulan, bila gagal dipertimbangkan siklosporin 12 Efek samping dari pemberian kortikosteroid sangat banyak dan memiliki korelasi dengan dosis kumulatif. Efek samping seperti obesitas, hirsutisme, hipertensi arterial dan gangguan psikologi biasanya bersifat reversibel setelah terapi dihentikan, namun striae dan katarak tidak reversibel. Disamping itu gangguan pertumbuhan terjadi pada pasien yang mendapat terapi kortikosteroid jangka panjang setiap harinya, sedangkan pada pasein yang mendapat terapi kortikosteroid jangka panjang dengan pemberian selang sehari tidak dijumpai gangguan pertumbuhan.3 2. Penggunaan obat sitotoksik Beberapa obat sitotoksik yang digunakan sebagai obat immunosupresif pada sindrom nefrotik ialah : Siklofosfamid Siklofosfamid diberikan untuk induksi remisi pada

o MCD dan nefritis lupus yang tidak memberikan respon terhadap prednison dan sering mengalami kekambuhan. Siklofosfamid yang dianjurkan ialah 2 mg/kgBB selama 3 bulan. Bila gagal dengan siklofosfamid maka diberikan siklosporin. 12 o Glomerulonefritis proliferatif mesangial difus yang gagal memberikan respon terhadap prednison o Glomerulonefritis membranosa yang gagal memberikan respon terhadap prednisolon selama 3 bulan o FSGS primer, diberikan bersama prednison selama 6 bulan. Jika gagal dapat diberikan siklosporin 12 Siklosporin. Siklosporin bekerja dengan menghambat produksi interleukin 2 dan telah digunakan dalam transplantasi sejak tahun 1980. Penggunaannya dalam glomerulonefritis diuji-coba mulai tahun 1986. Mekanisme kerjanya pada glomerulonefritis tidak diketahui. Siklosporin memberikan efek samping hipertensi dan nefropati.7 Beberapa indikasi siklosporin ialah : o MCD dan nefritis lupus yang gagal terhadap terapi siklofosfamid, diberikan serial siklosporin 5 mg/kgBB selama 3 bulan dan diturunkan dalam 3 bulan berikutnya.12 o FSGS yang tidak memberikan respon terhadap prednison dan siklofosfamid 12 Klorambucil A. Pemberian klorambucil dapat menginduksi remisi bebas steroid yang lebih lama terutama pada anak dengan FRNS dan SDNS dan efeknya setara dengan siklosfosfamid atau bahkan lebih baik. Dosis yang diberikan sekitar 0,2 mg/kgBB selama 8 hingga 12 minggu. Kemungkinan risiko terjadinya keganasan hematologi lebih tinggi pada klorambucil dibandingkan dengan siklosfosfamid. 12 Takrolimus, bekerja dengan memblok aktivasi interleukin-2 dalam sel T dan digunakan pada beberapa kasus resistensi seperti halnya siklosporin. 5 Mizoribine (MZR). Penelitian di Jepang memunculkan Mizoribine (MZR) sebagai agen imunosupresan novel dengan kemampuan inhibisi ioosin monofosfat dehidrogenase yang memicu efek inhibisi proliferasi sel T dan sel B. MZR digunakan tanpa efek samping serius pada kasus tranplantasi ginjal dan semua kasus SN. Walaupun

demikian pemakaian MZR ini masih terbatas dalam SN dan belum seluas agen lainnya seperti siklosfosfamid maupun siklosporin. Namun pemakaian terapi MZR oral pada pasien SRNS dengan kombinasi prednison memberikan efek anti proteinurik yang kurang adekuat.5 Mycophenolate Mofetil (MMF) bekerja menghambat sintesis purin de novo sehingga menekan proliferasi sel B dan T, demikian pula dengan proliferasi sel otot polos dan fibroblas sehingga dapat melindungi ginjal dari penyakit yang progresif.5 Bersama FK 506, dosis 0,1-0,2 mg/kgBB/hari, MMF diberikan pada dosis 0,75-1 g dua kali sehari selama 3 bulan. 12 G. Tindak Lanjut Respon klinis terhadap kortikosteroid dapat dibagi menjadi remisi lengkap, remisi parsial dan resisten. Dikatakan remisi lengkap jika proteinuri minimal (< 200 mg/24 jam), albumin serum >3 g/dl, kolesterol serum < 300 mg/dl, diuresis lancar dan edema hilang. Remisi parsial jika proteinuri <3,5 g/hari, albumin serum >2,5 g/dl, kolesterol serum <350 mg/dl, diuresis kurang lancar dan masih edema. Dikatakan resisten jika klinis dan laboratoris tidak memperlihatkan perubahan atau perbaikan setelah pengobatan 4 bulan dengan kortikosteroid. 1 Pemberian kortikosteroid memberi remisi lengkap pada 67% kasus SN nefropati lesi minimal, remisi lengkap atau parsial pada 50% SN nefropati membranosa dan 20%-40% pada glomerulosklerosis fokal segmental. Perlu diperhatikan efek samping pemakaian kortikosteroid jangka lama di antaranya nekrosis aseptik, katarak, osteoporosis, hipertensi, diabetes melitus. 1

DAFTAR PUSTAKA 1. Gunawan C. Sindrom Nefrotik : Patogenesis dan Penatalaksanaan. Cermin Dunia Kedokteran 2. Orth SR, Ritz E. The Nephrotic Syndrome. N Engl J Med 1998;338(17):1202-9 3. Brady HR, OMeare Y, Brenner BM. The Major Glomerulopathies. Dalam : Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, penyunting. Harrisons Principles of Internal Medicine. Edisi ke-15. Mc Graw Hill 2001. h 1584-88 4. Sumboonnanonda A, Chongchate N, Suntornpoch V, Pattaragarn A, Supavekin S. Difficult to Treat Nephrotic Syndrome: Management and Outcome. J Med Assoc Thai 2005;8(8):S142-8 5. Schwarz A. New Aspect of Treatment of Nephrotic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2001;12:544-47 6. Roth KS, Amaker BH, Chan JCM. Nephrotic Syndrome : Pathogenesis and Management. Pediatr Rev 2002;23:237-44 7. Lingappa VR. Renal Disease. Dalam : McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD, penyunting. Pathophysiology of Disease : an introduction to clinical Medicine.Edisi ke 3. New York: Mc Graw Hill. 1999. h.400-2 8. Darmawan J. Remisi Lengkap Proteinuri dan Remisi bebas terapi Sindrom Nefrotik (Pengamatan 10 tahun). Maj Kedokt Indon 2000;50(6):312-16 9. Hamm LL, Batuman V. Edema in the Nephrotic Syndrome : New Aspect of an Old Enigma. J Am Soc Nephrol 2003;14:3288-9 10. Ahmed M, Solangi K, Abbi R, Adler S. Nephrotic Syndrome, renal Failure and Renal Malignancy : An Unsual tumor-associated Glomerulonephritis. Am J Soc Nephrol 1997;8:848-52 11. Appel GB. Improved Outcomes in Nephrotic Syndrome. CCJM 2006;73(2):161-8 12. Yogiantoro M. The Management of Nephrotic Syndrome. Dalam : Adi S, Setiawan PB, Yogiantoro M, Pranawa, Tjokroprawiro, penyunting. Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan XVI. Surabaya 18-19 Agustus 2001. h.95-111 13. Kashif W, Siddiqi N, Dincer HE, Dincer AP, Hirsch S. Proteinuria : How to Evaluate an Important Finding. CCJM 2003;70(6):535-42 14. Schwarz A. New Aspects of The Treatment of Nephrotic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2001;12:544-7