Problema 3 Subunidade 1

1- Identificar como a irradiao pode interferir no ciclo celular. pg.252 Robbins: A radiao causa quebra de cromossomos, translocaes e, menos frequentemente, mutaes pontuais. Biologicamente, as quebras da dupla-fita do DNA parecem ser a forma mais importante de leso do DNA causada pela radiao. A relevncia particular para a carcinogenese a capacidade de lesar o DNA por formar dmeros de pirimidina (geralmente a Timina) O mecanismo do cancro pela radiao reside na sua capacidade de induzir mutaes. Essas mutaes podem resultar de algum efeito direto da energia radiante ou de efeito indireto intermediado pela produo de radicais livres a partir da gua ou do oxignio. As radiaes na forma de partculas (como partculas alfa e neutres) so mais cancergenas do que a radiao eletromagntica (raios X, raios gama). A radiao de alta energia (raios gama, beta e alfa) tambm causa mutaes. A origem mais significativa desta radiao no as centrais ou acidentes nucleares, mas sim a radiao csmica, partculas geradas em buracos negros ou supernovas que viajam milhes de anos-luz acabando por causar cancros nos seres vivos da terra. A nuvem radioativa que se libertou em Chernobyl teve implicaes na vida das pessoas afetadas, sendo que entre essas implicaes est o aparecimento de diversas e gravssimas alteraes genticas. Foram encontradas evidncias de que as radiaes nucleares em pequenas doses poderiam provocar mudanas do ADN humano e ainda que essas alteraes seriam transmitidas s geraes seguintes. Foram feitas anlises a crianas que nasceram depois da exploso nuclear de Chernobyl (e com pais que tiveram algum tipo de relao com a central nuclear), sendo que essas anlises mostraram um grande aumento de mutaes, que podero ser de longa durao. Mesmo hoje em dia, passados tantos anos, esta catstrofe continua a condicionar a vida dos habitantes de Chernobyl, uma vez que foram muitas as crianas mutantes que nasceram depois da exploso, e o risco de mais casos um risco real, o que traz aos habitantes receio de ter filhos. Radiaes ionizantes: raios X, a, b, gama. Induzem a formao de ons reativos e radicais livres, bem como provocam alteraes nas bases e quebras na cadeia do DNA (de uma ou ambas as fitas). Radiaes no-ionizantes: raios ultravioleta. Embora no possuam energia suficiente para ionizar o DNA, carregam energia suficiente para alterar a molcula. A mais conhecida ao da radiao UV no DNA a induo de dmeros de pirimidina. Trata-se da induo de ligaes carbono-carbono entre pirimidinas adjacentes, sendo mais comum com a timina. Isto resulta na distoro da molcula ou ligaes entre molculas adjacentes, o que temporariamente pra a replicao do DNA. 2- Compreender qual a funo da p53 e a sua regulao em relao ao ciclo celular. O Gene p53 conhecido como guardio do genoma, ou supressor de tumor. Ele atua regulando por 3 mecanismos: ativao da interrupo temporria do ciclo (quiescencia), induo da interrupo permanente do ciclo (senescncia), ou disparando a morte celular programada. Em clulas saldveis, o p53 tem uma meia vida curta (20min), pois a MDM2, liga-se a ela e a destri. Mas quando a clula esta estressada (com defeitos no seu DNA), a p53 se

liberta da MDM2, aps sofrer algumas modificaes, aumenta sua meia vida e se torna ativa como fator de transcrio. Os iniciadores da via de identificao do DNA danificado so duas protenas a ATM e a ATR, estas quando ativadas fosforilam vrios alvos, incluindo a p53 e protenas de reparo do DNA. Estas ltimas quando ativas param o ciclo celular iniciando o sistema de reparo. A interrupo do ciclo ocorre no fim da fase g1, quando a p53 atua sobre a p21 que quebra os complexos CDK-ciclina D evitando a fosforilao da pRb, mantendo a EF2 ligada a ela, impedindo a continuidade do ciclo. A p53 ativa protenas de reparo do DNA como a GAD D45,que interrompe o crescimento e leso do DNA. Se o DNA for reparado com sucesso, a p53 ativa a MDM2, levando a sua destruio. 3- Diferenciar necrose de apoptose. Apoptose: Via de morte celular, induzida por um programa de suicdio rigorosamente regulado, no qual as clulas destinadas a morrer ativam enzimas capazes de degradar seu prprio DNA e as protenas nucleares e citoplasmticas. Sua membrana plasmtica permanece intacta, sofrendo apensas algumas transformaes que a transforma em alvos dos fagcitos. A clula morta rapidamente removida antes que seu contedo extravase, no induzindo uma reao inflamatria. Esse mecanismo serve para eliminar clulas potencialmente prejudiciais, ou que tenham sobrevivido mais que sua utilidade. Necrose: se refere ao aspecto das alteraes que ocorrem aps a morte celular de um tecido vivo resultando de uma ao progressiva de enzimas na clula que sofreram uma leso fatal. Necrose a morte da clula que ocorre devido a uma leso exgena irreversvel. As clulas necrticas so incapazes de manter a integridade da membrana e seu contedo geralmente extravasa.

4- Conhecer outros genes supressores de tumor. pRb *Ambos os alelos do gene devem estar lesados para a mutao ocorrer. Os genes supressores so colocados de duas maneiras, promotores e vigilantes. Os promotores so os genes supressores tradicionais (pRB e p53), no qual uma mutao no gene leva transformao porque libera os freios da proliferao celular. J os genes vigilantes so responsveis pelo processo que assegura a integridade do genoma, como o reparo do DNA. Esses genes vigilantes afetam a proliferao celular e a sobrevivncia indiretamente porque influencia a capacidade do organismo reparar leses no letais nos outros genes, incluindo nos potooncogenes, genes supressores de tumor e genes que regulam a apoptose. Gene RB: Esse gene condifica a protena pRb, seu produto de maior funcionalidade. Seu estado ativo encontra-se hipofosforilado, j seu estado inativo hiperfosforilado. Ele atua em G1, ou entre a mitose e a fase S. Em G1, a pRb encontra-se ativa, ligada ao E2F, impedindo que esse ative a sntese de ciclina E, que permitira a transio da fase G1 para a fase S, iniciando a replicao do DNA. Essa protena se torna inativa quando fosforilada pelo complexo CDK-D4,6 fazendo com que ela liberte o E2F. J no final da mitose, grupos fosfatos so removida da pRb regenerando a forma hipofosforilada e tornando-a novamente inativa. 5- Entender o que so protooncogenes e oncogenes. Pg 227

Proto-oncogenes: Genes celulares normais cujos produtos ajudam a regular o crescimento e a diferenciao celular. Tambm esto envolvidos com a transduo de sinal e com a execuo de sinais mitticos. Se ocorre ativao do proto-oncogene ou dos seus produtos, torna-se um indutor de tumor, oncogene. Oncogene: Verses mutantes dos protooncogenes que funcionam autonomamente sem necessidade de sinais promotores de crescimento. Genes relacionados com o surgimento de tumores, sejam malignos ou benignos, bem como genes que quando deixam de funcionar normalmente, transformam uma clula normal numa clula cancerosa. Geralmente os oncogenes so proto-oncogenes que sofreram mutaes ativadoras, ou seja, que passaram a ter ganho de funo ou hiperexpressao. Uma caracterstica importante dos oncogenes que eles tm efeito dominante na clula, ou seja, um nico alelo mutado suficiente para alterar o fentipo de uma clula normal para maligna. Esses genes so responsveis por aumentar ha proliferao celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos que podem dar incio a uma neoplasia. 6- Explicar o processo de formao das neoplasias. Pg. 229 *O paradigma emergente que a perda do controle normal do ciclo celular essencial para a transformao maligna e que pelo menos um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (p21, ciclina D, CDK4,RB) est mutado na maioria dos canceres humanos, esses geralmente afetam RB fazendo com que o ponto de controle de G1, passe despercebido. Neoplasma: uma massa anormal de tecido, cujo crescimento descontrolado e ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira excessiva aps o termino dos estmulos que provocam a alterao. Tumor: 2 componentes sempre presentes: 1- parnquima neoplsico (alterado) e 2estroma de sustentao (no neoplsico) formado por tecido conjuntivo, vasos sanguneos e clulas inflamatrias. O segundo essencial para o desenvolvimento do neoplasma. Benigno: Aquele se desenvolve, mas um desenvolvimento pontual, sem manifestao em outros tecidos. E ser acessvel remoo cirrgica. Tem como sufixoOMA, que colocado no nome do tecido neoplsico. Mitoses limitadas e especializadas, e assemelham-se ao tecido de origem. - Maligno: leso que pode invadir e destruir regies adjuntas causando a morte. Geralmente formado por clulas anaplasicas (fazendo com que as clulas do parnquima se desdiferenciem possuindo m carter indiferenciado, permitindo que as clulas que forem formadas futuramente a partir dessas sejam muito diferentes (pleomorfismo marcante)). Mitoses numerosas e atpicas. + Caractersticas dos neoplasmas tumor maligno ou benigno - Diferenciao e anaplasia quanto maior o numero de mitoses e menos diferenciadas as clulas so provavelmente so malignas. - Taxa de crescimento: Geralmente os tumores benignos crescem lentamente. J os tumores malignos, geralmente possuem um crescimento acelerado, e frequentemente quanto mais rpido o crescimento menos diferenciadas so as clulas.

- Invaso Local: Constitui a caracterstica mais confivel que diferencia o tumor benigno do maligno. Quando benigno encontra-se localizado na sua origem. Os tumores benignos geralmente so bem circunscritos e podem possuir uma capsula j os tumores malignos so pouco circunscritos e invadem o tecido normal circundante. - Metstase: Invaso do tumor em outros tecidos. Caracterstica exclusiva do tumor maligno. *Cncer no uma doena, mas muitos distrbios que compartilham uma desregulao profunda do crescimento. * Cnceres crescem por infiltrao progressiva, invaso, destruio e penetrao dos tecidos circundantes. * O tumor maligno, como resultado da radiao que afetou as clulas do organismo, cresce at entrar em contato com os vasos sanguneos, a partir desse momento as clulas cancerosas presentes no tumor passam a deslocar-se em direo a outros tecidos. Seis pontos fundamentais do cncer

1Autossuficincia nos sinais de crescimentos Oncognes, que so derivados de mutaes dos protooncogenes e tem a capacidade de promover o crescimento celular na ausncia de sinais promotores normais de crescimento. o Fatores de crescimento: Muitas clulas cancerosas adquirem autossuficincia no crescimento obtendo a capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais elas respondem, desenvolvendo um circuito autocrino. Receptores dos fatores de crescimento: protenas do receptor mutante liberam sinais mitognicos continuamente para as clulas, mesmo na ausncia do fator de crescimento no ambiente. Protenas transdutoras de sinais: mecanismo pelo qual as clulas cancerosas adquirem autonomia de crescimento. Essas protenas esto associadas ao folheto interno da membrana plasmtica, onde recebem sinais dos receptores do fator de crescimento ativados e os transmitem para o ncleo por meio de segundos mensageiros. Fatores de transcrio nuclear: a autonomia de crescimento pode ento ocorrer como uma consequncia de mutaes que afetam os genes que regulam a transcrio do DNA. Os genes mutados geralmente esto associados a uma ao persistente ou superexpressao, contribuindo para sustentar a proliferao.