PENISILIN Sel-sel mikroba tumbuh dan membelah dalam jumlah besar selama infeksi di permukaan dan di dalam tubuh

manusia. Selam tumbuh dan membelah, mikroba mengkonsumsi maupun menyintesis berbagai molekul. Agen antimikroba menggangu proses yang esensial bagi pertumbuhan atau pembelahan (Gambar 20.1). Agen antimikroba dapat dikatagorikan menjadi beberapa kelompok, yaitu penghambat dinding sel bakteri atau fungi, penghambat membran sel, penghambat sintesis asam nukleat, dan penghambat fungsi ribosom (Tabel 20.1). Agen antimikroba dapat berupa bakteri/fungisida (membunuh bakteri/fungi) atau bakterio/fungistatis (menghambat pertumbuhan bakteri/fungi). Agen bakterisida lebih efektif, tetapi agen bakteriostatis lebih menguntungkan karena dapat mengembangkan sistem pertahanan inang untuk meghnacurkan infeksi mikroba. Tabel Mekanisme aksi agen antimikroba Lokasi Aksi Menghambat sintesis dinding sel Menghambat enzim biosintesis Berkombinasi dg molekul karier Berkombinasi dg substrat dinding sel Fosfomycin, Cycloserine Bacitracin Vanomycin Cephalosporin, Carbapenem, Agen Antimikroba

Menghambat polimerasi dan perlekatan Penicillin, peptidoglikan baru Menghambat membran sel Disorganisasi membran sel Memproduksi pori di membran Mengubah struktur membran fungi Monobactam

Tyrocidin, Polymyxin Gramicidin Polyene (amphotericin) Imidazole (ketoconazole, fluconazole)

Menghambat sintesis asam nukleat Menghambat metabolisme nukleotida Adenosine arabinoside & Acyclovir (virus), Flucytosine (fungi) Agen perusak fungsi DNA template Intercalating agent, Chloroquine (parasite)

Penghambat replikasi DNA Penghambat RNA polimerase Menghambat fungsi ribosom Menghambat subunit 30S

Quinolone, Nitroimidazole Rifampin

Streptomycin, Kanamycin, Gentamycin, Amikacin, Spectinomycin, Tetracycline

Menghambat subunit 50S

Chloramphenicol, Clindamycin, Fusudic acid, Erythromycin

Menghambat metabolisme folat Sulfonamide Menghambat asam pteroat sintase Trimephoprim Menghambat dihidrofolat reduktase

Penisilin merupakan kelompok antibiotika Beta Laktam yang telah lama dikenal. Pada tahun 1928 di London, Alexander Fleming menemukan antibiotika pertama yaitu penisilin yang satu dekade kemudian dikembangkan oleh Florey dari biakan penicillium notatum untuk penggunaan sistemik. Kemudian digunakan P. chrysogenum yang menghasilkan Penisilin lebih banyak. penisilin yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam penisilin alam dan penisilin semisintetik. penisilin semisintetik diperoleh dengan cara mengubah struktur kimia penisilin alam atau dengan cara sintesis dari inti penisilin. Beberapa Penisilin akan berkurang aktivitas mikrobanya dalam suasana asam sehingga penisilin kelompok ini harus diberikan secara parenteral. Penisilin lain hilang aktivitasnya bila dipengaruhi enzim Betalaktamase (Penisilinase) yang memecah cincin Betalaktam.1. Klasifikasi Penisillin Berdasarkan sifat kimia yang menonjol dibedakan ke dalam 5 kelompok sebagai berikut : 1. Penisillin alami Misalnya penicillin-G, yang dihasilkan dari biakan jamur yang diekstraksi dan kemudian dimurnikan. Kalau diberikan secara oral kelompok penicillin ini cepat mengalami hidrolisis oleh asam lambung 2. Penicillin yang tahan asam Termasuk asam lambung, kelompok penicillin ini memiliki gugus phenoxyl yang terikat oleh gugus alkyl dari rantai acylnya. Dalam kelompok ini terdapat Phenoxy-

methyl-penicillin, Ampiciliin. 3.

Phenoxy-aethyl-penicillin,

Phebenicillin,

Amoxicillin

dan

Penicillin yang tahan terhadap enzim penicillinase ( laktamase) Yang disebabkan oleh penggantian cincin aromatis untuk melindungi cincin laktam. Termasuk kelompok ini adalah Methicillin, Azidocillin dan Pirazocillin.

4.

Penicillin yang tahan asam dan enjima penicillinase Termasuk kelompok ini meliputi Oxacillin, Nafcillin, Cloxacillin, Quinacillin dan Dicloxacillin.

5.

Penicilin yang memiliki spektrum anti bakterial luas terhadap kuman gram positif dan negatif.

Termasuk kelompok ini adalah Ampicillin, Carbenicillin, Epicillin, Suncillin, Hetacillin dan Carfecilin

Aktivitas dan Mekanisme Kerja Penisilin Bakteri dibekakan menjadi 2 kelompok berdasarkan properti dinding selnya, yaitu Gram positif dan Gram negatif. Dinding sel bakteri gram positif mengandung peptidoglikan, asam teikoat dan teikuronat, mengandung (atau tidak) amplop (pembungkus) polisakarida atau protein. Dinding sel bakteri gram negatif mengandung peptidoglikan, lipopolisakarida, pipoprotein, fosfolipid, dan protein. Lokasi kritis penyerangan agen anti dinding sel adalah peptidoglikan (Gambar 20.2). Peptidoglikan merupakan lapisan esensial bagi keberlangsungan hidup bakteri pada lingkungan hipotonis. Kerusakan lapisan ini mengakibatkan kerusakan kekakuan dinding sel bakteri, sehingga menyebabkan kematian.

Gambar 20.2 Mekanisme aksi agen antimikroba dalam menghambat sintesis dinding sel bakteri

Sintesis peptidoglikan melalui 3 tahapan. Tahap pertama adalah sintesis prekursor peptidoglikan dan aransemen awal prekursor peptidoglikan di sitoplasma. Sejumlah agen antimikroba dapat mengganggu proses ini. Fosfomisin memblok kerja enzim piruviltransferase. Sikloserin menghambat alanin rasemase dan Dalanil-D-alanin sintase. Tahap kedua adalah katalisasi enzim terikat membran. Basitrasin (antibiotik peptida) berinteraksi dengan derival undecaprenil alkohol, mencegah transfer lanjut muramilpentapeptida dari prekursor nukleotida ke peptidoglikan. Tahap ketiga adalah polimerisasi dan perlekatan peptidoglikan ke dinding sel. Antibiotik -laktam (Gambar 20.3) seperti penisilin, cefalosporin (oxacefem, cefamisin), penem, thienamisin (carbapenem), dan aztreonam (monobaktam) menghambat formasi dinding sel melalui proteinpotein pengikat penisilin. Beberapa antibiotik -laktam membentuk septum di antara sel anakan, sehingga dihasilkan sel filamen panjang dan mudah mati. Pengikatan protein pengikat penisilin lainnya dapat mengakibatkan rapid-lisis. Aztreonam hanya mengikat protein pengikat penisilin bakteri gram negatif, sehingga tidak memberi efek pada bakteri gram positif. Vanomisin menginterupsi sintesis dinding sel melalui pembentukan kompleks dengan residu D-alanin prekursor peptidoglikan. Kompleks ini menghambat transfer peptidoglikan dari pembawa lipid ke rantai (tumbuh) peptidoglikan. Namun vanomisin tidak mampu menembus membran luar bakteri gram negatif.

Gambar 20.3 Struktur dasar antibiotik -laktam. R dan R merupakan representasi senyawa rantai karbon. X dapat berupa hidrogen maupun gugus metoksi. Penicilin dan cephalosporin/cephamycin dingunakan untuk bakteri gram positif dan negatif. Monobactam hanya menghambat basilus gram negatif aerob. Clavulanic acid menghambat -laktamase. Thienamycin menghambat berbagai bakteri aerob dan anaerob Penisilin menghambat pembentukan Mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba yang sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid (membunuh kuman) pada mikroba yang sedang aktif membelah. Mikroba dalam keadaan metabolik tidak aktif (tidak membelah) praktis tidak dipengaruhi oleh penisilin, kalaupun ada pengaruhnya hanya bakteriostatik (menghambat perkembangan). 2. Absorbsi Penisillin Peroral Penicilin-G dan garam-garamnya di dalam lambung mamalia berlambung tunggal mengalami inaktifasi oleh asam lambung sampai 70%. Pada individu tua yang produksi asam lambung sangat menurun atau bahkan achlorhidri, pemberian penicillin dapat memberikan hasil yang lebih baik dalam proses absorbsinya diduodenum. Pemberian phenoxy-methil dan phenoxy aethyl penicillin (penicillinV) absorbsinya juga baik, karena tidak dirusak oleh asam lambung hewan kesayangan, kadar penicillin dalam plasma meningkat dengan cepat..

Intramusculer Garam-garam Na dan K-penicillin diserap cukup cepat, dengan puncak kadar penicillin di dalam plasma segera dicapai, begitu pula ekskresinya lewat ginjal. Dengan dosis baku efek baktersidal berlangsung selama 4 jam. Kadar minimal didalam plasma adalah 2,5 ppm dan untuk mencapainya dosis penicillin-G diberikan antara 10.000-40.000 IU/kg (kuda). Untuk memperlambat absorsinya dapat dilakukan dengan jalan antara lain : i) Penicillin dijadikan garam dengan procain hingga terjadi garam procain-penicillin yang berupa suspensi dalam air. Partikel yang tidak larut akan memperlambat penyerapan sampai 18-24 jam setelah disuntikan. ii) Garam procain-penicillin-G diemulsikan di dalam minyak nabati atau 2% aluminium monostearat. Penyerapan penicillin dengan emulsi ini berlangsung selama 36-72 jam. Biasanya suntikan intramuskuler menyebabkan radang lokal (myositis). iii) Penicillin dijadikan garam benzathine-penicilin-G. Efek terapi yang diperoleh dapat diperpanjang sampai 7-14 hari pasca penyuntikan. Intravena Penyuntikan secara intravena menghasilkan kadar tinggi di dalam plasma, yang segera diikuti eliminasi yang cepat pula selama 4-6 jam. Penyuntikan ini harus dilakukan berulang kali dengan interval pendek. Penicillin yang digunakan hanya garam Na dan K, karena keduanya mudah larut dalam air. Intratracheal Cara ini banyak dilakukan untuk penderita radang paru-paru infeksi, dan kadar yang tinggi diperlukan di dalam jaringan paru-paru. Intrauterin Absorbsi penicillin terjadi setelah infusi interauterin,dengan dosis 1,5 juta IU procain penicillin yang diberikan secara intrauterin, ekskresi melalui kelenjar susu berlangsung selama 60-48 jam pasca infusi, infusi intrauterin dilakukan untuk pengobatan metritis dan pyometra pada sapi. Intramamari Absorbsi obat yang diinfusikan intramamer berlangsung secara difusi jaringan lokal. Penicillin untuk mengobati mastitis dapat berupa garam penicillin, dan tergantung pada vehikelnya, penicillin dapat efektif dalam beberapa jam sampai hari atau minggu (penicillin intramamer retard)

Distribusi dalam Jaringan Dalam keadaan normal penicillin didistribusikan dengan cepat dari plasma kedalam jaringan tubuh . persentase volume disribusi (apparent volume distribotion, AVD) sebesar 50% memperlihatkan cepat dan mudahnya didistribusi penicillin kedalam jaringan . Ekskresi Penicillin diekskresikan mlalui ginjal, kelenjar susu, hati dan usus. Melalui ginjal penicillin diekskresikan dengan cepat, serta mencapai 60-80% dari obat yang dimasukkan. Ekskresi renal tersebut terdiri dari ekskresi glomerular (20%) dan ekskresi tubuler (80%). Eksresi lewat kelenjar susu, dalam keadaan seimbang, atau Equilibrium state, jumlah yang diekskresikan mencapai 16% dari yang ada didalam plasma, waktu bebas obat, atau with frawal time, penicillin dari air susu adalah 96 jam. Ekskresi penicillin lewat keringat, empedu, tinja dll cairan tubuh jumlahnya tidak berarti. Efek Samping Penisilin Reaksi hipersensitif, mulai ruam dan gatal sampai serum sickness dan reaksi alergi sistemik yang serius. Nyeri tenggorokan atau lidah, lidah terasa berbulu lembut, muntah, diare. Mudah marah, halusinasi, kejang-kejang.

Sediaan dari Penisilin Antibiotika golongan penisilin yang beredar di pasaran untuk penggunaan oral adalah : a. Amoksisilin dan campurannya (asam klavulamat) Bentuk tablet atau kapsul dengan kandungan Amoksisilin 250mg,500 mg dan 875 mg. Agar Amoksisilin tidak rusak oleh asam lambung, Amoksisilin ada yang dikombinasi dengan asam Klavulamat 125 mg. Untuk sediaan ini tidak boleh dibagi/diracik karena kandungan optimum Asam Klavulamat untuk bentuk sediaan tablet 125 mg. Bentuk sediaan sirup dengan kandungan Amoksisilin 125 dan 250mg / 5 ml. Bila dikombinasi dengan Asam Kavulamat, 31,25 mg Asam Klavulamat dan 125 mg Amoksisilin atau 62,5 mg Asam Klavulamat dan 250 mg Amoksisilin. Untuk sediaan injeksi biasa dalam bentuk vial 1.000 mg, dengan kombinasi Asam Klavulamat 200 mg. b.Ampisilin

Bentuk sediaan kapsul atau tablet dengan kandungan 250 mg, 500mg atau 1000 mg. Bentuk sediaan sirup dengan kandungan 125 mg atau 250 mg/5 mlsirup. Untuk sediaan injeksi biasa dalam bentuk vial dengan kandungan200 mg, 500 mg dan 1.000 mg Ampisilin. Dan ada kombinasi1.000 mg Ampisilin dan 500 mg Sulbactam atau 500 mg Ampisilindan 250 mg Sulbactam

c. Flucloxacilin Di pasaran terdapat dalam bentuk kapsul dengan kandungan 250 mg dan500 mg zat aktif juga dalam bentuk sirup dengan kandungan zat aktif 125mg / 5 ml. d. Cloxacilin Di pasaran terdapat dalam bentuk kapsul dengan kandungan 250 mg dan500 mg zat aktif juga dalam bentuk vial dengan kandungan zat aktif 250mg, 500 mg dan 1.000 mg /vial. e. Piperacilin Di pasaran terdapat dalam kombinasi; 4 gram Piperacilin dengan 500 mg Tazobactam dalam bentuk vial. f. Sulbenicilin Di pasaran terdapat dalam bentuk vial dengan kandungan 1 gram dan 2gram zat aktif. g. Derivat penisilin lainnya Seperti Phenoxymethyl Penicillin dan Benzathine Penicillin dalam bentuk vial untuk pemakaian injeksi. Penggunaan Klinik a. Infeksi kuman gram positif Kuman dalam bentuk kokus seperti Pneumonia, Meningitis, Endokarditis, Otitis Media akut dan Mastoiditis, juga infeksi Stafilokokus. Kuman dalam bentuk batang seperti Difteria, Klostridia, Antraks, Listeria, Erisipeloid. b. Infeksi kuman gram negatif Kuman dalam bentuk kokus seperti infeksi Meningokokus, Gonore, infeksi Gonokokus di ekstragenital, juga Sifilis. Kuman dalam bentuk batang seperti pada infeksi Salmonella dan Shigelia, Haemophilus influenzae, P. multocida. Hal yang perlu diperhatikan sewaktu menggunakan antibiotika Penisilin : Amati tanda-tanda alergi Penisilin, seperti ruam atau gatal, yang timbul dalam waktu 20 menit (atau setelah beberapa hari). Waspadalah terutama bila terjadi kesulitan

bernafas, rasa tercekik, pusing, cemas, lemah, dan berkeringat. Laporkan segera pada dokter gejala-gejala tersebut. Minumlah semua obat anda, walaupun anda sudah merasa sembuh, menghentikan pengobatan lebih awal dapat menyebabkan kekambuhan. Jika anda lupa minum obat satu dosis, minumlah segera mungkin. Lalu jarak minum dosis obat yang tersisa pada hari itu diperpendek semuanya untuk memperbaiki dosis yang terlupa. Penisilin bekerja efektif bila kadar Penisilin dalam tubuh anda tetap. Hindari makanan yang asam (jeruk asam, vitamin c) yang akan mengurangi keefektifan Penisilin. Hubungi dokter anda jika gejala-gejala penyakit anda tidak membaik dalam waktubeberapa hari setelah menggunakan Penisilin. Kegunaan klinis penicillin dalam dunia veteriner

Pengobatan terhadap penyakit infeksi oleh kuman-kuman klostridia, misalnya pada kasus blag leg, malignant edema, dan tetanus.

Dapat digunakan sebagai pilihan untuk pengobatan anthrax (BacIllus Anthracis) Digunakan untuk mengatasi penyakit lumpy jaw (actinomycosis oleh actinomyces bovis) pada sapi

Untuk pengobatan penyakit wooden tongue (Actinobacillus lignieresi) pada sapi Pada pengobatan leptospira, penicillin sering dikombinasikan dengan streptomycin

PENICILLIN paper

disusun untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmakologi II

oleh

Mardona 1102101010090

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA DARUSSALAM, BANDA ACEH 2013