Genmica Nutricional

Ricardo Fujita, Ph.D. Centro de Gentica y Biologa Molecular Facultad de Medicina Universidad de San Martn de Porres rfujita@usmp.edu.pe

Ph.D. Ricardo Fujita

Fertilizacin

Informacin Gentica
Medio ambiente
edad

nutricin historia

sexo actividad hbitos

Ph.D. Ricardo Fujita

2 X 1014 clulas

We should more interested in humanity genes than the human genome, moving from individuals to populations

Sidney Brenner, Nobel Prize

Ph.D. Ricardo Fujita

Diferencia poblacional
Alimentos Frmacos Contaminacin Respuesta fisiolgica Comportamient o

Respuesta 1

Respuesta 2
Ph.D. Ricardo Fujita

Respuesta 3

Rutas de la expansin humana

Ph.D. Ricardo Fujita

Distribucin de diferencial variantes genogeogrficas Background gentico Moldeado por medio ambiente (temp., riqueza-escasez alimentos, xenobiticos, patgenos, etc.) Poblaciones sudamericanas poco estudiadas

Algunos avances para el desarrollo de la biotecnologa moderna

Biologa Molecular: Reconocimiento de estructuras y funcionamiento de la expresin de genes. Identificacin de herramientas para analizar y manipular material gentico. Clonacin Molecular: DNA recombinante, da capacidad de identificar y aislar genes. Bancos genmicos, bancos de expresin, protenas recombinantes, transgnicos, K.O. Transcriptasa Reversa: Permite analizar expresin especfica de genes. Tejidos, rganos, estados, emdio ambiente, etc. Bancos de expresin, cDNAs. Amplificacin PCR: Anlisis de pequeos segmentos de ADN. Diagnstico, marcadores. Secuenciacin: Anlisis a nivel de una letra (base de DNA: A, T, C, G). Anlisis de genes, identificacin de mutaciones Bioinformtica: identificacin y comparacin de millones de secuencias ente miles de organismos
Ph.D. Ricardo Fujita

Genoma Humano

Mitocondrial: 1 solo cromosoma; pero miles de mitocondrias, 16, 569 bp 37 genes Nuclear: 22 pares cromosomas + XX/XY 3.2 X 109 pares de bases ~ 25, 000 genes (>500,000 protenas?), empalme alternativo de exones 1.3% traducido en protenas Inmensas cantidades de secuencias repetidas (40% del total), muchas polimrficas. Ejm. Alu (cicatriz de transposones), Kpn (cicatriz de retrovirus), microsatlites.
Ph.D. Ricardo Fujita

Diferencias entre Genomas

Genoma plstico y variable a travs de la evolucin Causas de variaciones: mutaciones y recombinaciones meioticas Genoma humano = chimpanc 98% Genoma humano = humano 99.9% 0.1% ~ 3 X 10 6 bp responsables de polimorfismos, variaciones individuales, etnicas, en fsico, comportamiento, enfermedades, propensiones, etc.
Ph.D. Ricardo Fujita

Efecto de una mutacin en una protena

Mutacin en promotor

Prom.

Regin traducida en aminocidos (protena)

Promotor: expresin => cmo, cunto, cundo Mutacin altera: cantidad, rapidez, estado, acumulacin/desaparicin
Ph.D. Ricardo Fujita

Enfermedades genticas mendelianas y nutricin

Fenilcetonuria Enfermedad del jarabe de arce Favismo-G6PD Galactosemia Wilson Disease Menkes disease Prader-Willi Avitaminosis
Ph.D. Ricardo Fujita

Enfermedades polignicas relacionadas con nutricin

Obesidad Diabetes tipo 2 Hipertensin Arteriosclerosis Enfermedad celiaca Cncer Gota Osteoporosis Alergias Eclampsia Adiccin/alcoholismo

Ph.D. Ricardo Fujita

Ph.D. Ricardo Fujita

Gen Calpaina 10 (CAPN10) asociado a Diabetes Melitus tipo 2

2q37.3 GPC1 RNPEPL1 CAPN10 UC-65 GPR-35

Ph.D. Ricardo Fujita

SNP-43, 44

SNP-19

SNP-63

Variantes asociadas a diabetes en Mjico-americanos, Pima y mayas. 12 Hiptesis: Poblacin Amerindia = mismo factor de riesgo gentico Zonas de alta prevalencia en Per: Piura, Chincha.
Paredes-Anaya M., Lizaraso Soto F., Lissn-Abanto, Rodrguez E.G., Caldern J.R. Rodrguez-Zrate E, Garca Nores G. y Fujita Alarcn R. (2005). Horizonte Mdico 5 (2): 7-11.

Exon

8 9 10

11

13

14

15

Ph.D. Ricardo Fujita

Causas de obesidad

Entrada energtica > gasto en un periodo largo de tiempo. Multifactorial

Cambios ambientales Entrada energtica (dietary intake) Salida energtica (expenditure) Factores genticos (60-80% hereditabilidad): monocigticos-dicigticos, hermandades, grupos tnicos, adoptados.

Ph.D. Ricardo Fujita

Algunos lazos causales entre gentica, ambiente y fisiologa para el balance energtico.

Ph.D. Ricardo Fujita

Regulacion fisiolgica del balance de energa-apetito

Ph.D. Ricardo Fujita

Pituitaria

The Genetics of Human Obesity, Bell Walley and Froguel (March 2005) NRG 6: 221-233

Bsqueda de genes de obesidad

Identificacin de gen de obesidad: presencia de mutacin causal o asociacin a obesidad

Ph.D. Ricardo Fujita

Genes candidatos por funcin: en fisiologa, metabolismo, apetito (Ghrelin), inflamacin, etc Formas monognicas de obesidad (LEPR) Sindromes con obesidad (Prader-Willi) Modelos animales. ob mouse => Leptin murina => humana Ligacin con marcadores aleatorios por todo el genoma (genome-wide-scan)

Ph.D. Ricardo Fujita

ORahilly S, Farooqi I S, Yeo G S, Challis B G (2003) Minireview: human obesity-lessons from monogenic disorders. Endocrinology 144: 37573764

Mutationsa) C hr 4 12 8

Mouse Gen Inherita es nce Lepr Recessiv e Lpin Recessiv 1 e Cpe Recessiv e Cck Recessiv ar e Gh Recessiv e Lep Recessiv e Tub Recessiv e Atrn Recessiv e Mg Recessiv m1 e Dominan Ay t Chr

Human homolog Genes Gene product

References

Diabetes (db)b)
Fatty liver dystrophy (fld) Fat (fat)

1p31
2p21 4q32

LEPR
LPIN 1 CPE

leptin receptor
lipin carboxypeptidase E

(337, 338)
(339) (340)

OLETF
Little Obese (ob) Tubby (tub) Mahogany (mg) Mahoganoid (md) Agouti yellow (Ay)

5
11 6 7 2 16 2

4p15.2p15.1 8q12.3
7q31.3 11p15.5 20p13 16p13.3 20q11.2q12
Ph.D. Ricardo Fujita

CCK AR GH
LEP TUB ATRN MGR N1 ASIP

cholecystokinin receptor A growth hormone

leptin insulin signaling protein Attractin Mahogunin, ring finger 1 agouti signaling protein

(341, 342)
(343) (344) (345, 346, 347) (348, 349) ( 64) (350)

Ratones mutantes ob (leptina) 1994

Ph.D. Ricardo Fujita

67 g No leptina exgena

35 g Inyecciones diarias de leptina

11 22* 33 11 22 33 11 22 33 11 22* 33

11 22 33 11 22* 33

Chequear segregacin de una enfermedad (humanos) o un caracter (otros organismos) 11 22 33 Marcadores Cromosoma 1 Cromosoma 2 Cromosoma 3....

....Cromosoma 22
Ph.D. Ricardo Fujita

11 22* 33

11 22* 33

11 22 33

11 22 33

11 22* 33

Mapeo Gentico Monogenico(Linkage)

Mapa gentico de la obesidad

Ph.D. Ricardo Fujita

The Genetics of Human Obesity, Bell Walley and Froguel (March 2005) NRG 6: 221-233

Bsqueda de gen de obesidad 1

Ph.D. Ricardo Fujita

Glut ac decarboxilasa

The Genetics of Human Obesity, Bell Walley and Froguel (March 2005) NRG 6: 221-233

FTO

Gen anlogo ratn fused toe 1er gen identificado por asociacin genomewide (2007) 38,759 europeos: alelo rs9939609 A: 1.3 Kg ms heterocigoto, 3 Kg ms homocigoto Expresado en adultos: hipotlamo y islotes pancreticos Corroborada en chinos; pero no en hindes.
Ph.D. Ricardo Fujita

INSIG2

Insulin induced gene 2 Protena del R.E. Bloquea el procesamiento y movilidad de protenas adhirientes al elemento regulatorio del esterol (transportadores SREBPs) => inhibe sntesis de colesterol Asociada a obesidad en algunas poblaciones

Ph.D. Ricardo Fujita

Ph.D. Ricardo Fujita

Gen ahorrador (thrifty gene)

James Neel (U of M) 70s Diabetes o hipertensin tienen patrn familiar (gentico) Diabetes o hipertensin demasiado frecuente en la poblacin Gen (o genes) beneficiosos antes (ancestros); pero perniciosos ahora.
Ph.D. Ricardo Fujita

Historia de lecheros
Leena Peltoneen, HGM 2005

Finlandia: aislada 2,000 anos, en siglo XVI, 50 familias colonizaron zonas aisladas => 450,000 fam. Registros parroquiales. Intolerancia a lactosa (LPH lactasephlorizin hydrolase y AC) haplotipo comun en 47 kb. 2 variantes dentro de los 8 kb promotor (sitio de factor de transcripcion) conservado en monos pero no en ratones. Mutacion trazada a los Nor Urales (inicio de ganaderia). Ethnic Group% Intolerant: Asians90%, African Americans75%, Mexican Americans75%, Caucasians15%
Ph.D. Ricardo Fujita

Ph.D. Ricardo Fujita

Conclusin

Hay interaccin gentica-nutricin Enfermedades mendelianas Enfermedades polignicas Muchos genes no son causales; pero predisponen (ejm. FTO en obesidad) Varios loci (sin gen identificado todavia) por marcadores. La identificacin de genes y sus protenas facilitarn las terapias del futuro Somos producto de la historia evolutiva de nuestra especie