HORMON GONADOTROPIN

(Biosintesis, Sekresi, Reseptor dan Mekanisme Kerja)

TUGAS MATA KULIAH

ENDOKRINOLOGI

OLEH :

RAHMADONA BP. 1121228046

DOSEN PEMBIMBING : DR. dr. H. JOSERIZAL SERUDJI, Sp.OG (K) Dr. Hj. YUSRAWATI, Sp. OG (K)

PROGRAM MAGISTER ILMU KEBIDANAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS PADANG 2012

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan ke khadirat Allah SWT, karena berkat karunia Nya lah penulis dapat menyelesaikan tugas makalah ini. Adapun tujuan dari pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi salah satu tugas dari mata kuliah Endokrinologi dengan topic Hormon Gonadotropin mencakup biosintesis, sekresi, reseptor dan mekanisme kerjanya. Penulis menyadari bahwa dalam pembuatan makalah ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk kesempurnaan di masa yang akan datang. Semoga makalah ini dapat bermanfaat khususnya bagi penulis dan umumnya bagi pembaca. Akhir kata penulis sampaikan ucapan terima kasih.

Padang,

September 2012

Penulis

ii

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ..................................................................................................... ii DAFTAR ISI................................................................................................................. iii BAB I PENDAHULUAN .............................................................................................. 4 A. Latar Belakang .................................................................................................. 4 B. Tujuan Penulisan ............................................................................................... 5 1. Tujuan umum................................................................................................ 5 2. Tujuan Khusus.............................................................................................. 5 BAB II ISI ................................................................................................................... 1 A. Struktur Hormon Gonadotropin ......................................................................... 1 B. Biosintesis Hormon Gonadotropin .................................................................... 3 C. Sekresi Hormon Gonadotropin ......................................................................... 5 D. Reseptor dan Mekanisme Hormon Gonadotropin ............................................. 8 E. Mekanisme Kerja Hormon Gonadotropin ........................................................ 10 BAB III KESIMPULAN .............................................................................................. 15 DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................. 16

iii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Gonadotropin adalah hormon glikoprotein. Berdasarkan glikoprotein yang dikandung, hormon gonadotropin, terdiri dari 2 subunit, yaitu subunit dan subunit . Subunit berfungsi sebagai struktur hormon yang terdiri dari 92

asam amino, sedangkan subunit berfungsi sebagai hormon yang dikandung oleh hCG, FSH dan LH dengan asam amino yang bervariasi 116 hingga 147. Kelenjar hipofisis memproduksi dua gonadotropin , yaitu LH (luteinizing Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia. Sekresi FSH dan LH diatur oleh Gonadotropin releasing hormon (GnRH) suatu neurohormon yang berfungsi sebagai hormon pelepas gonadotropin. Sekresi FSH dan LH tergantung denyut pulsatif GnRH. Untuk dapat menunjukkan efek kerjanya, hormon FSH dan LH yang dilepaskan oleh GnRH harus berikatan dengan reseptor spesifiknya di sel target. Ikatan hormon dengan reseptor ini akan mengaktifkan proses komunikasi sinyal dan enzim-enzim dalam sel dan memulai sintesis hormon steroid di gonad yang merupakan organ target dari gonadotropin. Hormon yang dihasilkan dapat menyebabkan aksi umpan balik terhadap hipotalamus, hipofisis dan

gonadotropin. Aksi umpan balik ini diperantari oleh aktivin, inhibin dan folistatin.
4

Berdasarkan uraian di atas, makalah ini akan membahas mengenai hormon gonadotropin, termasuk di dalamnya struktur hormon gonadotropin, biosintesis, sekresi, reseptor dan mekanisme kerjanya.

B. Tujuan Penulisan 1. Tujuan umum Memahami hormon gonadotropin 2. Tujuan Khusus a. Memahami struktur hormon gonadotropin b. Memahami Biosintesis hormon gonadotropin c. Memahami sekresi hormon gonadotropin d. Memahami reseptor hormon gonadotropin e. Memahami mekanisme kerja hormon gonadotropin

BAB II ISI

A.

Struktur Hormon Gonadotropin Gonadotropin adalah glikoprotein dengan berat molekul 30.000 dalton dan mengandung lebih kurang 20 % karbohidrat. Karbohidrat yang

dikandungnya terdiri dari fukosa, mannosa, galaktosa, glukosamin asetil dan Nasam neuraminik asetil. Glikoprotein hormon yang membentuk asam sialik terdiri dari 20 residu glikoprotein ditambah 6 unit karbohidart membentuk hCG, 5 residu glikoprotein dengan 1 unit karbohidrat karbohidrat membentuk LH. Berdasarkan glikoprotein yang dikandung, hormon gonadotropin, terdiri dari 2 subunit, yaitu subunit dan subunit . Subunit berfungsi sebagai membentuk FSH dan 2 residu serta 1 unit

struktur hormon yang terdiri dari 92 asam amino, sedangkan subunit berfungsi sebagai hormon yang dikandung oleh hCG, FSH dan LH dengan asam amino yang bervariasi 116 hingga 147. Kelenjar hipofisis memproduksi dua gonadotropin , yaitu LH (luteinizing Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia. Bersama denganTSH (Tyroid Stimulating Hormone), LH dan FSH membentuk kelompok utama hormon hipofisis anterior yang dikenal sebagai hormon glikoprotein.
1

Hormon pertumbuhan dan prolaktin membentuk kelompok kedua dari hormon yang berhubungan secara structural sedangkan kortikotropin, lipotropin, melanotropin dan endorphin membentuk kelompok hormon ketiga. LH, FSH dan TSH secara structural memiliki kemiripan. Hormon tersebut dibentuk oleh dua sub unit protein yang berbedda dan terikat secara nonkovalen yang disebut sub unit dan sub unit . Gonadotropin yang spesifik pada kehamilan, yaitu hCG (Human Chorionic Gonadotropin) merupakan glikoprotein keempat yang dibentuk oleh rantai dan . Sub unit untuk keempat hormon ini adalah identik. Sub unit berbeda pada setiap hormon , sehingga memberi kekhususan pada setiap dimer . Rantai untuk LH dan hCG merupakan yang termirip dengan homologi sebesar 82%. Rantai samping karbohidrat untuk kedua rantai dan pada LH, hCG dan FSH menambah spesifitas structural. Rantai karbohidrat juga mempengaruhi laju bersihan metabolic hormon glikoprotein. Efek ini paling jelas pada molekul hCG. Rantai dari hCG mengandung 4-polisakarida terkait O. Suatu ekor bermuatan gula secara dramatis memperlambat bersihan

hCG. Dengan memperpanjang waktu paruhnya, efek dari sejumlah kecil glikoprotein dapat meningkat secara dramatis. Cirri yang sangat penting dalam mengenali dan mempertahankan kehamilan.

B.

Biosintesis Hormon Gonadotropin Pengaturan fungsi gonad, yaitu gametogenesis dan steroidogenesis, dimediasi oleh decapeptida hipotalamus gonadotropin-releasing hormone (GnRH) dan dua gonadotropin hipofisis luteinizing hormone (LH) dan folliclestimulating hormone (FSH), yang disentesis dalam gonadotropin dan

dikeluarkan oleh gonadotropin. Sejalan dengan turunan plasenta- human chorionic gonadotropin (hCG), ketiga gonadotropin ini mengatur endokrinologi reproduksi laki-laki dan perempuan, termasuk produksi androgen, estrogen, dan progesteron,

pematangan sperma dan sperma, ovulasi, dan pemeliharaan awal kehamilan Hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH merupakan jenis hormon peptide dan hidrofilik yang disintesis di reticulum endoplasma kasar yang terdapat di berbagai sel endokrin. Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein besar yang tidak memiliki aktivitas biologis (pra-prohormon) dan dipecah untuk membentuk prohormon yang berukuran lebih kecil di reticulum endoplasma. Prohormon tersebut kemudian di transfer ke asparatus golgi untuk

dikemas dalam bentuk vesikel sekretoris. Sewaktu pengemasan tersebut berlangsung, enzim-enzim di dalam vesikel akan memecah prohormon untuk menghasilkan hormon yang berukuran lebih kecil dan memiliki aktivitas biologis serta fragmen- fragmen inaktif. Vesikel tersebut disimpan dalam sitoplasma, dan banyak vesikel tersebut diterikat dengan membran sel sampai sekresi hormon tersebut dibutuhkan.
3

Sekresi hormon dan fragmen-fragmen inaktif terjadi ketika vesikel sekretoris menyatu dengan membran sel dan kandungan granularnya dikeluarkan ke dalam cairan interstisial atau secara langsung ke dalam aliran darah dengan cara eksositosis. Pada banyak keadaan, stimulus eksositosis adalah peningkatan

konsentrasi kalsium sitosol akibat depolarisasi membran plasma. Pada keadaan yang lain stimulasi reseptor permukaan sel endokrin menimbulkan peningkatan siklik adenosine monofosfat (cAMP) dan aktivasi protein kinase yang memulai terjadinya sekresi hormon. Hormon peptide seperti FSH dan LH bersifat larut air yang memungkinkan hormon tersebut memasuki sistem sirkulasi dengan mudah, tempat hormon tersebut di bawa ke jaringan targetnya di gonad.

C.

Sekresi Hormon Gonadotropin Sekresi FSH dan LH dikendalikan secara ketat selama siklus reproduksi. Fungsi gonadotropin dimodulasi oleh factor hipotalamus, GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), factor hipofisis (regulasi autokrin) dan umpan balik gonad (steroid dan peptide reproduksi). Terdapat berbagai cara untuk meregulasi FSH dan LH termasuk perubahan transkripsi gen, stabilisasi mRNA, laju sintesis sub unit protein, glikosilasi pascatranslasi dan perubahan jumlah sel penghasil gonadotropin. Dekapeptida hipotalamus, GnRH disintesis dalam nucleus arkuatus dimediobasal hipotalamus dan daerah preoptik di hipotalamus anterior. GnRH disalurkan sepanjang akson-akson sel neuroendokrin khusus ini melalui eminensia mediana hipotalamus dimana GnRH dilepaskan ke sistem darah portal yang mendarahi hipofisis anterior. Tidak seperti sebagian besar hormon lain, GnRH secara normal dilepaskan secara pulsatif. Suatu generator denyut tampaknya terletak di dalam hipotalamus mediobasal dan mungkin terbatas untuk neuron pengahasil GnRH itu sendiri. Mekanisme yang menjelaskan bagaiman pelepasan GnRH secara pulsatif dapat mengendalikan sintesis dan sekresi gonadotropin masih belum dimengerti. Telah diketahui oleh frekuensi denyut GnRH paling cepat pada fase folikuler, sedikit lebih lambat pada fase luteal awal dan paling lambat pada fase luteal lanjut dari siklus menstruasi wanita. Secara umum, frekuensi
5

denyut yang cepat membantu sekresi LH dan frekuensi denyut yang lambat membantu sekresi FSH. Denyut lambat pada fase luteal lanjut meningkatkan kadar FSH yang penting untuk memulai siklus menstruasi selanjutnya. Hubungan antara frekuensi denyut dengan sekresi LH dan FSH tampaknya terjadi pada pria dan wanita. Pelepasan GnRH secara terus-menerus menghambat fungsi

gonadotropin. Inhibin dan aktivin merupakan peptide yang sangat berhubungan dan diproduksi oleh ovarium, testis, kelenjar hipofisis, dan plasenta yang mempengaruhi fungsi gonadotropin. Sesuai namanya, inhibin menurunkan fungsi gonadotropin, sedangkan aktivin menstimulasinya. Inhibin dan aktivin merupakan peptide dan yang berhubungan erat dan terbentuk dari sub unit dan yang umum. Inhibin dibentuk oleh satu subunit yang sangat homolog untuk membentuk inhibin A (A) atau inhibin B (B). Aktivin terbentuk dari tiga kombinasi dari subunit : Aktivin A (AA), aktivin AB (AB) dan aktivin B (BB). Aktivin merupakan anggota dari TGF- (Transforming Growth Factor ) yang merupakan superfamili dari factor pertumbuhan dan factor diferensiasi yang meliputi TGF-, MIS (Mullerian - Inhibiting Substance), dan protein morfogenik tulang.(BMP) Folistatin secara structural tidak berhubungan dengan inhibin maupun aktivin. Folistatin merupakan peptide hipofisis yang sangat terglikosilasi dan
6

menghambat fungsi gonadotropin namun potensinya hanya sepertiga fungsi inhibin. Ketiga peptide ini memiliki pengaruh utama dalam ekspresi gen FSH-. Dari peptide-peptida ini, inhibin nampaknya regulator biologis yang paling penting pada gen FSH yang secara langsung menekan aktivitas FSH. Kedua peptide lain nampaknya bekerja pada sel-sel hipofisis melaui second messenger yang dilepaskan secara local atau peptide autokrin. Aktivin B menstimulasi pelepasan FSH. Aktivin juga memiliki efek langsung pada gonad dengan meningkatkan aktivitas enzim aromatase di dalam ovarium dan menstimulasi proliferasi spermatogonium dalam testis. Steroid gonad menggunakan control umpan balik negative pada sintesis dan sekresi FSH dan LH. Reseptor estrogen, androgen dan progesterone terdapat pada sel-sel gonadotropin di hipofisis dan beberapa neuron di hipotalamus. Di hipofisis, steroid gonad tampaknya mempengaruhi laju transkripsi pada pengkodean gen FSH- dan LH-, dan subunit yang umum. Walaupun terdapat bukti bahwa steroid dapat bekerja pada tingkat generator denyut di hipotalamus, namun reseptor hormon steroid gonad sepertinya tidak terdapat pada sel-sel yang mengandung GnRH di nucleus arkuatus. Terdapat satu pengecualian penting untuk efek inhibisi steroid gonad

pada fungsi gonadotropin. Dalam situasi tertentu estrogen menggunakan umpan balik positif pada sekresi gonadotropin. Hal ini penting untuk menghasilkan lonjakan LH pada pertengahan siklus wanita dan membutuhkan peningkatan terus-menerus (> 48 jam) estradiol yang bersikulasi.
7

Stimulasi

yang

diinduksi

oleh

estrogen

melibatkan

ekspresi

gen

gonadotropin di hipofisis dan frekuensi denyut GnRH di hipotalamus..

D.

Reseptor Hormon Gonadotropin Reseptor untuk hormon glikoprotein terdapat pada membran plasma sel targetnya di gonad. Terdapat reseptor FSH dan LH yang berbeda. Reseptor LH juga mengikat molekul hCG yang berhubungan erat. Walaupun reseptor ini normalnya terdapat dalam konsentrasi yang sangat rendah pada permukaan sel namun reseptor ini memiliki spesifitas dan afinitas yang tinggi untuk liganligannya. Interaksi antara dimer glikoprotein dan reseptor menyebabkan perubahan konfirmasi dalam reseptor. Hal ini kemudian mengaktivasi membran yang berhubungan dengan G-protein-coupled signaling system. Bagian lain yang
8

penting dari kelompok reseptor yang berikatan dengan protein G meliputi reseptor untuk GnRH dan reseptor untuk senyawa-senyawa -adregenik, adregenik dan dopamigernik.

Didalam superfamili reseptor, ini terikatnya reseptor merupakan peristiwa yang berbeda dengan aktivasi reseptor dan penyampaian sinyal intraseluler yang mengalir. Proses ini mungkin memiliki pengaruh yang berbeda akibat adanya suatu penyakit Protein G merupakan bagian dari protein yang berikatan dengan guanosin trifosfat (GTP) yang mengaktivasi adenilat siklase dan meningkatkan produksi cAMP intraseluler. Perubahan konformasi yang diinduksi oleh pengikatan gonadotropin ke reseptoryang berpasangan dengan protein G pada permukaan sel menyebabkan pergantian tempat subunit intraseluler protein G dengan GTP. Subunit protein G (GS) yang terdisosiasi kemudian mengaktifkan adenilat siklase untuk memproduksi cAMP. Peningkatan cAMP mengaktivasi jalur protein kinase A intraseluler yang kemudian memodulasi fungsi beberapa

proses sel oleh fosforilasi protein. Pada ovarium dan testis, peningkatan cAMP berperan dalam steroidogenesis dan gametogenesis gonad. Walaupun jalur cAMP merupakan mediator utama untuk aktivitas reseptor FSH dan LH namun aktivasi sistem protein kinase C juga dapat terjadi. Hal ini meliputi aktivasi sub unit protein G yang berbeda yaitu Gq oleh LH/HCG yang terikat dengan reseptor LH Gq kemudian mengaktivasi fosfolipase C yang mencerna membran lipid memproduksi dua messenger intraseluler 1,2/diasil gliserol (dDAG) dan inositol trifosfat (INSP3). DAG mengaktivasi protein kinase C sementara INSP3 melepaskan kalsium dari reticulum endoplasma ke ruang intrasel. Selain mengaktivasi proses penyampaian sinyal intraselluler spesifik pengikatan gonaditropin ke reseptornya juga memulai fungsi regulasi yang disebut desensitisasi. Desentisasi menurunkan respon suatu sel terhadap stimulasi yang terus berlangsung. Pada fase pertama desentisasi reseptor gonadotropin menjadi terlepas dari aktivitasnya sehingga tidak lagi mengaktivasi adenilat siklase. Pada tahap kedua desensitisasi yang lebih lambat laju degradasi reseptor meningkat. Proses yang terakhir ini disebut down regulation.

E.

Mekanisme Kerja Hormon Gonadotropin Langkah pertama kerja suatu hormon adalah pengikatan hormon pada reseptor spesifik di sel target. Sel yang tidak mempunyai reseptor terhadap hormon tersebut tidak akan berespons. Reseptor LH dan FSH terdapat didalam
10

membran plasma sel granulose dalam sel ovarium dan sel sertoli di testis. Sel teka ovarium dan sel leydig testis hanya menampakkan reseptor LH selain mengatur streidogenesis dan gametogenesis, gonadotropin juga mengatur ekspresi reseptornya sendiri.

Dengan sifat yang tergantung-dosis. FSH juga menginduksi pembentukan reseptor LH/HCG dalam sel-sel granulose dan sertoli. Perubahan hormonal dengan urutan yang jelas sangat penting untuk perkembangan normal folikel dan ovulasi dlam ovarium. Inisiasi pertumbuhan folikel terjadi secara dependen dari stimulasi gonadotropin akan tetapi folikel ini akan mengalami atresia dengan cepat bila tidak terdapat gonadotropin. Karena sel teka kekurangan reseptor FSH maka sel ini hanya merespon terhadap LH. LH meningkatkan produksi prekurson androgen didalam sel teka. FSH menyebabkan proliferasi sel granulose disekitar folikel yang berkembang dan biosintesis estrogen oleh sel ini. FSH menginduksi enzim aromatase dalam sel granulose.
11

Aromatase mengubah androgen yang diproduksi dalam teka menjadi estrogen dalam sel granulose. FSH juga meningkatkan produksi inhibin oleh sel granulose sebelum ovulasi. Setelah terjadi ovulasi sel teka di sekeliling folikel ovarium yang pecah diubah menjadi korpus luteum. Korpus luteum merespon stimulasi LH dengan memproduksi Progesteron. LH meningatkan ambilan kolesterol LDL (low density lipoprotein) oleh sel korpus luteum melalui induksi reseptor LDL. Hal ini secara simultan menyebabkan konversi LDL menjadi progesterone dengan menginduksi dua kompleks enzim dengan laju terbatas yang penting untuk sintesis progesterone: P450cc dan 3-hidoksi steroid dehidrogenase. Pemeliharaan produksi steroid oleh korpus luteum bersifat tergantung LH akan tetapi lama hidup 14 hari yang pasti dari korpus luteum tampaknya tidak berhubungan dengan penurunan stimulasi LH. Factor yang bertanggung jawab pada kematian korpus luteum tidak diketahui. Seiring dengan semakin berkurangnya fungsi korpus luteum saat mendekati akhir siklus sintesis inhibin, estrogen, dan progesterone menurun dan produksi FSH oleh hipofisis meningkat. Gelombang produksi FSH yang berikut ini menyelamatkan folikel yang berkembang dari atresia.

12

Pada pria FSH menstimulasi spermatogenesis dalam epitel seminiferus dan produksi protein terikat-androgen, aromatase dan inhibin oleh sel sertoli. Inhibin ini menggunakan umpan balik negative, sekresi FSH oleh hipofisis. LH menstimulasi produksi testosterone oleh sel leydig. Testosterone meningkatkan maskulinisasi pada lokasi target perifer setelah dikonversi menjadi metaboliknya yang lebih poten yaitu dehidrotestosteron atau DHT.

13

14

BAB III KESIMPULAN

Gonadotropin adalah hormon glikoprotein. Dua hormon gonadotropin yaitu LH (luteinizing Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia. Hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH merupakan jenis hormon peptide dan hidrofilik yang disintesis di reticulum endoplasma kasar yang terdapat di berbagai sel endokrin. Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein besar dan

dipecah untuk membentuk prohormon yang lebih kecil di reticulum endoplasma, kemudian di transfer ke asparatus golgi untuk dikemas dalam bentuk vesikel sekretoris. Vesikel tersebut disimpan dalam sitoplasma, sampai sekresi hormon tersebut dibutuhkan. Sekresi FSH dan LH diatur oleh Gonadotropin releasing hormon (GnRH) suatu neurohormon yang berfungsi sebagai hormon pelepas gonadotropin. Sekresi FSH dan LH tergantung denyut pulsatif GnRH. Untuk dapat menunjukkan efek kerjanya, hormon FSH dan LH yang dilepaskan oleh GnRH harus berikatan dengan reseptor spesifiknya di sel target. Reseptor LH dan FSH terdapat didalam membran plasma sel granulose dalam sel ovarium dan sel sertoli di testis. Ikatan hormon dengan reseptor ini akan mengaktifkan proses komunikasi sinyal dan enzim-enzim dalam sel dan memulai sintesis hormon steroid di gonad yang merupakan organ target dari gonadotropin
15

DAFTAR PUSTAKA

1. Speroff, L, Glass, R.H, Nathan, G.K. 1999. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th edition. UK. Lipincott & Wilkins. 2. Melmed, S, et al. 2011. William Textbook of Endocrinology. 12th edition. Philadelphia, USA. Elsevier 3. Yen, S and Jaffe, R. 2009. Reproductive Endocinology. 6Th edition. Philadelphia, USA. Saunders, Elsevier. 4. Alvero, R and Schlaff, W. 2007. Reproductive Endocrinology and Infertility 1st edition. Philadelphia, USA. Mosby, Elsevier. 5. Melmed, S and Conn, M. 2005. Endocrinology. Basic and Clinical Principles. 2nd edition. New Jersey. Humania press. 6. Greenstein, B dan Wood, D.2010. At a Glance. Sistim Endokrin. Jakarta. EMS 7. Guyton dan Hall. 2008. Buku Ajar Fisisologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta. EGC 8. Sherwood, L. 2012. Fisiologi Manusia. Dari Sel ke Sistem, Edisi 6. Jakarta. EGC

16