Etiologi Penyakit Hirschsprung disebabkan karena kegagalan migrasi sel-sel saraf parasimpatis myentericus dari cephalo ke caudal.

Sehingga sel ganglion selalutidak ditemukan dimulai dari anus dan panjangnya bervariasi keproksimal. a)Ketiadaan sel-sel ganglion Ketiadaan sel-sel ganglion pada lapisan submukosa (Meissner) dan pleksusmyenteric Auerbach) pada usus bagian distal merupakan tanda patologis untuk Hirschsprungs disease. Okamoto dan Ueda mempostulasikan bahwa hal ini disebabkan oleh karena kegagalan migrasi dari sel-sel neural crest vagal servikal dari esofagus ke anus pada minggu ke 5 smpai 12 kehamilan. Teori terbaru mengajukan bahwa neuroblasts mungkin bisa ada namun gagal unutk berkembang menjadi ganglia dewasa yang berfungsi atau bahwa merekamengalami hambatan sewaktu bermigrasi atau mengalami kerusakan karenaelemen-elemen didalam lingkungn mikro dalam dinding usus. Faktor-faktoryang dapat mengganggu migrasi, proliferasi, differensiasi, dan kolonisasi darisel-sel ini mingkin terletak pada genetik, immunologis, vascular, ataumekanisme lainnya. b) Mutasi pada RET Proto-oncogene Mutasi pada RET proto-oncogene,yang berlokasi pada kromosom 10q11.2, telah ditemukan dalam kaitannya dengan Hirschsprungs disease segmen panjang dan familial. Mutasi RET dapat menyebabkan hilangnya sinyal padatingkat molekular yang diperlukan dalam pertubuhan sel dan diferensiasiganglia enterik. Gen lainnya yang rentan untuk Hirschsprungs disease adalah endothelin-B receptor gene (EDNRB) yang berlokasi pada kromososm 13q22.sinyal darigen ini diperlukan untuk perkembangan dan pematangan sel-sel neural crest yang mempersarafi colon. Mutasi pada gen ini paling seringditemukan pada penyakit non-familial dan short-segment. Endothelian-3 genebaru-baru ini telah diajukan sebagai gen yang rentan juga. Defek dari mutasigenetik ini adalah mengganggu atau menghambat pensinyalan yang pentinguntuk perklembangan normal dari sistem saraf enterik. Mutasi pada proto-oncogene RET adalah diwariskan dengan pola dominan autosom dengan 50-70% penetrasi dan ditemukan dalam sekitar 50% kasus familial dan padahanya 15-20% kasus spordis. Mutasi

pada gen EDNRB diwariskan denganpola pseudodominan dan ditemukan hanya pada 5% dari kasus, biasanya yang sporadis. c)Kelainan dalam lingkungan Kelainan dalam lingkungan mikro pada dinding usus dapat mencegah migrasisel-sel neural crest normal ataupun diferensiasinya. Suatu peningkatanbermakna dari antigen major histocompatibility complex (MHC) kelas 2 telah terbukti terdapat pada segmen aganglionik dari usus pasien dengan Hirschsprungs disease, namun tidak ditemukan pada usus dengan ganglionik normal pada kontrol, mengajukan suatu mekanisme autoimun padaperkembangan penyakit ini. d) Matriks Protein Ekstraseluler Matriks protein ekstraseluler adalah hal penting dalam perlekatan sel danpergerkan dalam perkembangan tahap awal. Kadar glycoproteins laminin dankolagen tipe IV yang tinggi alam matriks telah ditemukan dalam segmen ususaganglionik. Perubahan dalam lingkungan mikro ini didalam usus dapatmencegah migrasi sel-sel normal neural crest dan memiliki peranan dalam etiologi dari Hirschsprungs disease.

1.Warner B.W. 2004. Chapter 70 Pediatric Surgery in TOWNSEND SABISTON TEXTBOOK of SURGERY. 17th edition. Elsevier-Saunders. Philadelphia.Page 21132114.2. 2.Holschneider A., Ure B.M., 2000.Chapter 34 Hirschsprungs Diseasein:Ashcraft Pediatric Surgery 3rd edition W.B. Saunders Company. Philadelphia.page 453-468.3. 3.Hackam D.J., Newman K., Ford H.R. 2005.Chapter 38 Pediatric Surgery in: Schwartzs PRINCIP LES OF SURGERY. 8th edition. McGraw-Hill. NewYork. Page 14961498.

2.5. Patofisiologi Kelainan pada penyakit ini berhubungan dengan spasme pada distal colon dan sphincter anus internal sehingga terjadi obstruksi. Maka dari itu bagian yangabnormal akan mengalami kontraksi di segmen bagian distal sehingga bagianyang normal akan mengalami dilatasi di bagian proksimalnya. Bagian aganglionik selalu terdapat dibagian distal rectum. Dasar patofisiologi dari HD adalah tidak adanya gelombang propulsive danabnormalitas atau hilangnya relaksasi dari sphincter anus internus yang disebabkan aganglionosis, hipoganglionosis atau disganglionosis pada ususbesar. Gambar5.Gambaran segmen aganglion pada Morbus Hirschprung

Hipoganglionosis

Pada proximal segmen dari bagian aganglion terdapat areahipoganglionosis. Area tersebut dapat juga merupakan terisolasi.Hipoganglionosis adalah keadaan dimana jumlah sel ganglion kurang dari 10kali dari jumlah normal dan kerapatan sel berkurang 5 kali dari jumlah normal.Pada colon inervasi jumlah plexus myentricus berkurang 50% dari normal. Hipoganglionosis kadang mengenai sebagian panjang colon namun ada pulayang mengenai seluruh colon. Imaturitas dari sel ganglion Sel ganglion yang imatur dengan dendrite yang kecil dikenali denganpemeriksaan LDH (laktat dehidrogenase). Sel saraf imatur tidak memilikisitoplasma yang dapat menghasilkan dehidrogenase. Sehingga tidak terjadi diferensiasi menjadi sel Schwanns dan sel saraf lainnya. Pematangan dari sel ganglion diketahui dipengaruhi oleh reaksisuccinyldehydrogenase (SDH). Aktivitas enzim ini rendah pada minggu pertama kehidupan. Pematangan dari sel ganglion ditentukan oleh reaksi SDH yangmemerlukan waktu pematangan penuh selama 2 sampai 4 tahun. Hipogenesisadalah hubungan antara imaturitas dan hipoganglionosis. Kerusakan sel ganglion Aganglionosis dan hipoganglionosis yang didapatkan dapat berasal darivaskular atau nonvascular. Yang termasuk penyebab nonvascular adalah infeksiTrypanosoma cruzi (penyakit Chagas), defisiensi vitamin B1, infeksi kronisseperti Tuberculosis. Kerusakan iskemik pada sel ganglion karena aliran darahyang inadekuat, aliran darah pada segmen tersebut, akibat tindakan pull throughsecara Swenson, Duhamel, atau Soave. Tipe Hirschsprungs Disease: Hirschsprung dikategorikan berdasarkan seberapa banyak colon yang terkena.Tipe Hirschsprung disease meliputi: Ultra short segment: Ganglion tidak ada pada bagian yang sangat kecildari rectum. Short segment: Ganglion tidak ada pada rectum dan sebagian kecil daricolon. Long segment: Ganglion tidak ada pada rectum dan sebagian besar colon. Very long segment:

Ganglion tidak ada pada seluruh colon dan rectumdan kadang sebagian usus kecil.