The NEW ENGLAND JOURNAL Of MEDICINE

TERAPETICA CLNICA

Estimulacin Cerebral Profunda Para la Enfermedad De Parkinson

Michael S. Okun, M.D. Este Journal comienza con un resumen de un caso que incluye una recomendacin teraputica, Una discusin del problema clnico seguido de los mecanismos de beneficio de esta terapia. Se presentan los principales estudios clnicos referentes al tema, el uso clnico de esta terapia y se revisan los potenciales efectos adversos. Se presentan las guas ms relevantes, si existen. El artculo termina con las recomendaciones clnicas del autor.

Un hombre diestro de 72 aos de edad con 12 aos de historia de enfermedad de Parkinson se presenta con respuesta disminuida a la medicacin y disquinesia del lado derecho (movimientos involuntarios). Durante varios aos ha estado tomando mltiples medicamentos para la Enfermedad de Parkinson, incluyendo Inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), amantadina, agonistas de la Dopamina y Carbidopa/Levodopa. Refiere que con el rgimen actual, que incluye 1.5 tabletas de 25/100 de carbidopa/levodopa tomadas cada 2 horas, ha notado reduccin del tremor, la rigidez, la bradiquinesia mejora sustancial al caminar. A pesar de los mltiples ajustes de intervalos y dosis, reporta hasta 6 horas por da de "fuera de tiempo" cuando sus sntomas no responden a si rgimen actual de medicacin. Adems ha tenido grave disquinesia incapacitante del lado derecho por 4 horas al da. Los sntomas que afectan su lado izquierdo son leves y poco molestos. Su cognicin es excelente, el examen neurolgico es por lo dems normal. No ha notado otras condiciones mdicas coexistentes. Su neurlogo le remite a un neurocirujano para la consideracin de la estimulacin cerebral profunda.

EL PROBLEMA CLNICO
La enfermedad de Parkinson tpicamente se desarrolla entre los 55 y 65 aos de edad y ocurre en el 1 al 2% de las personas mayores de 60 aos. Aproximadamente 0.3% de la poblacin en general se ve afectada, la prevalencia es mayor en los hombres que en las mujeres, con una proporcin de 1.6 a 1.0. Manifestaciones motoras de la enfermedad comnmente incluyen un temblor de reposo, voz suave, letra pequea (micrografa), rigidez, lentitud en los movimientos (bradicinesia), pasos arrastrando los pies, y dificultad en el equilibrio. Un sntoma clsico es el temblor de reposo, aunque el 20% de los pacientes no

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Lo presenta.

La enfermedad de Parkinson

motores y no motores en los ganglios basales paralelos y segregados resultan en cambios

tambin tiene un buen nmero de manifestaciones no motores, incluyendo trastornos de estado de nimo (por ejemplo, la depresin, la ansiedad, y la apata), la cognicin (por ejemplo, la disfuncin del lbulo frontal, dificultades de memoria, y la demencia), y del sueo (trastornos por ejemplo, apnea y el sueo), as como la disfuncin autonmica (por ejemplo, disfuncin sexual, con problemas digestivos, y ortostasis). Una tercera parte de los pacientes enfermedad de Parkinson pierden el empleo dentro de un ao despus del diagnstico, y dentro de 5 aos, la mayora no son empleados a tiempo completo. Costos estimados de la gama de tratamiento de drogas de $ 1.000 a $ 6.000 por paciente por ao. El costo mdico anual por paciente oscila entre $ 2,000 a ms de $ 20.000 por ao. El riesgo de muerte por cualquier causa es casi el doble para los pacientes con enfermedad de Parkinson, independientemente de la duracin de la enfermedad. La remisin a un neurlogo ha informado recientemente que se asocia con la disminucin de la morbilidad, la mortalidad, y la colocacin de asilo de ancianos.

caractersticos en las tasas de disparo neuronal, patrones de disparo, y la actividad oscilatoria de las clulas cerebrales Tpicamente, los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una respuesta slida a uno o ms medicamentos. Sin embargo, despus de 5 aos de tratamiento, las complicaciones

relacionadas con la medicacin se desarrollan en la mayora de pacientes. Tales complicaciones incluyen disquinesia y fluctuaciones "on-off", en los que se produce una prdida repentina, a veces impredecible, de los beneficios de la medicacin y que se caracteriza por la movilidad reducida, temblor, rigidez y otras manifestaciones motoras y no motoras. Algunos de los sntomas (por

ejemplo, las dificultades con la marcha, el equilibrio, el habla, la deglucin o la cognicin) pueden llegar a ser progresivamente resistentes a la carbidopa-levodopa y otras terapias

farmacolgicas. Los pacientes con sntomas que responden a seleccionados la levodopa y otros sntomas son candidatos potenciales

PATOFISIOLOGIA Y EFECTOS DE LA TERAPIA

La enfermedad de Parkinson es un sndrome neurodegenerativo que implica mltiples circuitos neuronales motores y no motores en los ganglios basales. Registros fisiolgicos de humanos y de animales han dilucidado muchos de los complejos trastornos de la sealizacin cerebral en los que se basa la enfermedad de Parkinson. El mal

adecuados para la estimulacin cerebral profunda. La estimulacin cerebral profunda es una tcnica quirrgica en la que uno o ms electrodos conectados a cables son implantados en

regiones especficas del cerebro (Figura 1). Los electrodos estn conectados a un dispositivo llamado Generador de Impulsos, que proporciona estmulos elctricos al tejido cerebral con el fin de

funcionamiento de los circuitos tlamo-corticales

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modular o alterar los patrones de sealizacin neurales dentro de una regin especfica. Dos sitios especficos en el cerebro han sido blanco de ataques ms comunes para la estimulacin cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson: el ncleo subtalmico y el segmento interno del globus palidus. Ambos son ncleos de los ganglios basales, donde se producen gran parte de los cambios degenerativos en la enfermedad de Parkinson. La estimulacin cerebral profunda acta sobre las clulas y las fibras situadas ms cerca del electrodo implantado, en la mayora de los casos inhibiendo las clulas y excitando las fibras

ms all de los cuerpos celulares y axones neuronales locales situados alrededor del campo elctrico (Figura 3). Por lo tanto, la estimulacin cerebral profunda tiene influencia qumica, adems elctrica,

otras influencias de la red

neuronal en el tejido cerebral. Sin embargo, no est claro exactamente cmo estas influencias conducen a cambios en los sntomas de la enfermedad de Parkinson, por lo tanto, las ventajas de este modo de terapia se han establecido ms o menos empricamente.

EVIDENCIA CNICA
Se han realizado y cuatro ensayos de clnicos aleatorizados controlados estimulacin

(Figura 2). La terapia influye en mltiples circuitos tlamo-corticales, las vas descendentes, y otras estructuras cerebrales. La estimulacin cerebral profunda cambia la tasa y el patrn de disparos de las neuronas individuales en los ganglios basales. La corriente elctrica tambin acta en las sinapsis y provoca a los astrocitos vecinos a liberar Calcio promoviendo la liberacin local de neurotransmisores (por ejemplo, la adenosina y glutamato). Por ltimo, la terapia aumenta el flujo sanguneo y estimula la neurognesis. Todos estos efectos se producen de forma acumulativa a travs de una gran red neuronal que se extiende

cerebral profunda. Tres han hecho comparaciones con el tratamiento mdico, y una comparacin con la estimulacin cerebral profunda con un grupo sin estimulacin. Los puntos finales de estos ensayos incluyeron la calidad de vida, medido por el Cuestionario de la Enfermedad de Parkinson (PDQ-39, las puntuaciones van de 0 a 100, con puntuaciones ms altas indican peor funcin), la severidad de los sntomas motores mientras el paciente no estaba tomando la medicacin, segn la evaluacin de la enfermedad de la Escala de Evaluacin de la

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Unified Parkinson (UPDRS-III, las puntuaciones van de 0 a 108, con puntuaciones ms altas indican peores condiciones), y el nmero de horas por da que pas en el estado "on" sin disquinesias segn la evaluacin de medio de un diario de la disquinesia.

En el primero de estos ensayos, que se llev a cabo en Alemania y Austria, 156 pacientes con enfermedad de Parkinson y con sntomas

motores persistentes a pesar del tratamiento mdico ptimo fueron asignados al azar para someterse a la estimulacin cerebral profunda

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bilateral del ncleo subtalmico o para recibir tratamiento mdico. A los 6 meses, los pacientes asignados a la estimulacin cerebral profunda

haban mejorado significativamente su puntuacin en el PDQ-39 (31,8 vs 40,2) y la UPDRS-III (28,3 vs 46,0).

Unidos, con 6 meses Los tres ensayos posteriores fueron similares al primero en el diseo, aunque con algunas diferencias en las caractersticas especficas y en la eleccin de las medidas de resultado primarias. En un ensayo con 255 pacientes en los Estados

de seguimiento, los

pacientes que se sometieron a estimulacin cerebral profunda del ncleo subtalmico o el globus pallidus interno ganaron una media de 4,6 horas diarias de tiempo "on" frente a las 0 horas por da en el grupo de terapia mdica. En un ensayo que incluy a 366 pacientes en el Reino

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Unido, a 1 ao, la media-39 PDQ score fue de 32,5 en los pacientes sometidos a la estimulacin cerebral profunda subtalmica en comparacin

"on" a los 3 meses fue de 11,2 horas por da con la estimulacin cerebral profunda subtalmica en comparacin con 8,9 horas por da en el grupo de control, que se someti a la implantacin de electrodos sin activacin.

con 38,1 entre los que recibieron la terapia mdica. Y en otro ensayo de los EE.UU., con la participacin 136 pacientes la duracin del tiempo

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multidisciplinar

que

incluye

un

neurlogo,

USO CLNICO
La estimulacin cerebral profunda fue aprobada por la FDA en 2002 "como una terapia

neurocirujano, neuropsiclogo y, posiblemente, otros profesionales de la salud. Se sigue con debates interdisciplinarios de seleccin y

complementaria en la reduccin de algunos de los sntomas de avanzados en la enfermedad de

direccionamiento del perfil Riesgo-Beneficio s y mtodos de tratamiento. El enfoque estndar para la implantacin de electrodos para la estimulacin cerebral profunda requiere de imgenes cerebrales detallada antes del procedimiento. La tomografa computarizada (TC) o la resonancia magntica nuclear (RMN) se llevan a cabo para delinear el objetivo y el

Parkinson sensible a levodopa que no se est controlando adecuadamente con medicamentos." La mayora de los centros seleccionan los

pacientes para la estimulacin cerebral profunda de acuerdo a la naturaleza de los sntomas del paciente y la probabilidad de una respuesta a la terapia; En la Tabla 1 se resumen las

software de ordenador se utiliza para establecer la ubicacin del objetivo por el registro de un marco montado en la cabeza del paciente o para marcadores de referencia colocados previamente en el crneo . En la mayora de los casos no se utiliza anestesia general durante la implantacin del electrodo. Los medicamentos antiparkinsonianos se detienen 12 horas antes del procedimiento y el paciente se mantiene despierto durante el procedimiento para la evaluacin de los registros de las respuestas de comportamiento y fisiolgicos. La anestesia puede ser necesaria en casos seleccionados (por ejemplo en nios y en adultos con ansiedad severa). La TC o la RM realizada en el da del procedimiento se registran en el marco de la cabeza con el fin de restablecer la ubicacin de destino y establecer una trayectoria que evite los vasos sanguneos.

caractersticas ms importantes de los posibles candidatos. Por lo general, los sntomas que responden a la levodopa como el temblor, las

fluctuaciones on-off y la disquinesia tienen ms probabilidades de mejorar con la estimulacin cerebral profunda, mientras que alteraciones en la marcha, el equilibrio y el habla son menos propensos a mejorar y en algunos casos pueden empeorar. Los pacientes deben ser considerados para la estimulacin cerebral profunda slo si los ensayos adecuados de varios medicamentos para la enfermedad de Parkinson (por ejemplo los agonistas de la dopamina carbidopa-levodopa, inhibidores de la monoamino oxidasa y la amantadina) no han tenido xito. Si al ajustar los medicamentos no se controlan los sntomas incapacitantes, cerebral Esta la seleccin de la es un un paso

estimulacin razonable.

profunda es

seleccin

proceso

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se crea un orificio de trepanacin en el crneo para la insercin de micro-electrodos y un electrodo de estimulacin Los cerebral se profunda pueden registros

de impulsos y los cables de conexin en procedimientos separados, realizado de 2 a 4 semanas despus de la insercin del electrodo. La herida quirrgica se cierra y la una TC o RM postoperatoria se lleva a cabo para asegurar que la posicin final de los electrodos es aceptable. El paciente suele ser dado de alta del hospital el d a despus del procedimiento, aunque los

cuadripolar. utilizar

microelectrodos obtener los

para

electrofisiolgicos, que pueden revelar seales neuronales caractersticas de la diana especfica del cerebro. Adems la respuesta de la seal grabada al movimiento pasivo de una extremidad puede confirmar una asociacin con la funcin motora. Una respuesta fisiolgica a una luz dirigida en los ojos tambin puede ayudar en la determinacin de la ubicacin de la va ptica en los casos en que se dirige el globo plido interno. Una vez que el cable de estimulacin ha sido colocado la estimulacin teraputica puede ser enviada a travs del cable para evaluar las respuestas en el temblor, la rigidez y la

procedimientos de aprobacin de la gestin y la programacin varan segn la regin y el pas. La estimulacin a travs del conductor insertado se retrasa tpicamente durante unas pocas semanas despus de la implantacin quirrgica para permitir la resolucin del edema cerebral que rodea al electrodo insertado. Los ajustes del generador de impulsos que se utilizan para la estimulacin son tpicamente de alta frecuencia (130-185 Hz) con un ancho de pulso de 60 a 120 microsegundos con voltajes que van de 2,0 a 5,0 V. Tales ajustes son muy variables entre el la

bradicinesia, as como para evaluar los umbrales necesarios para evocar efectos secundarios. Algunos centros utilizan resonancia magn tica en tiempo real durante el procedimiento como un enfoque alternativo para la orientacin y

pacientes, por lo que suele ser necesario ajuste frecuente de la configuracin de

verificacin. Cuando el cable de estimulacin ha sido

estimulacin durante los primeros meses despus de la implantacin. Al mismo tiempo, los

medicamentos se pueden reducir en algunos pero no todos los casos. La duracin del beneficio teraputico no ha sido claramente establecida, aunque los informes indican que los pacientes pueden haber Mantenido la mejora clnica

posicionado y comprobado adecuadamente, este es anclado al crneo con un dispositivo de

fijacin. Un cable de conexin se fija debajo de la piel del cuero cabelludo y el cuello hasta la pared anterior del trax donde se crea un bolsillo subcutneo para la insercin de un generador de impulsos. Muchos centros colocan el generador

durante al menos 10 aos.

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Un pequeo nmero de pacientes pueden optar por someterse a la lesin teraputica (palidotoma, talamotoma o subtalamotoma) en lugar de la estimulacin cerebral profunda. El costo, la gestin compleja de hardware, el riesgo de infeccin y problemas de disponibilidad, se han documentado como factores importantes en la decisin de renunciar a la estimulacin cerebral profunda a favor de la terapia de la lesin. Sin embargo, la terapia con lesin bilateral supone riesgos considerables, y la estimulacin cerebral profunda tiene las ventajas de la programacin y la reversibilidad. Los costos de la estimulacin cerebral profunda pueden variar ampliamente. En un estudio

atencin

durante

el

primer

a o

ser

de

aproximadamente 21.000. EL Hardware utilizado para la estimulacin cerebral profunda rara vez se elimina, salvo en los casos de infeccin. En un estudio de pacientes con respuesta sub- ptima a la estimulacin cerebral profunda, las causas ms comunes de este tipo de fracaso del tratamiento incluyen deficiencias en la seleccin de los pacientes, colocacin de electrodos incorrecta, insuficiente atencin a la programacin ptima del dispositivo e inadecuado ajuste de la medicacin. Muchos de estos problemas pueden corregirse. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la adicin de un cable de rescate (un cable ubicado en el mismo sitio diana del cerebro o en otro sitio Aunque

publicado en 2001, se estim que el costo de la ciruga en un rango de $ 28.000 a $ 50.000, con los costos adicionales de $ 3,000 para la programacin del dispositivo y ajuste. En un estudio realizado en Alemania se inform en 2005, se estim que los costos totales de la

algunos pacientes pueden requerir la sustitucin completa del cable . Resolver los problemas que se presenten es un aspecto crtico en la gestin a largo plazo de la estimulacin cerebral profunda y tiene la capacidad de mejorar los resultados.

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EFECTOS ADVERSOS
Entre los efectos adversos ms preocupantes relacionados con la colocacin de los cables de estimulacin cerebral profunda estn la infeccin

y la hemorragia intracraneal.

Las tasas de

infecciones que requirieron ciruga adicional han variado desde 1,2 hasta 15,2%. Las infecciones con frecuencia requieren la remocin del

dispositivo y un periodo de tratamiento con

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antibiticos antes de la consideracin de la sustitucin del dispositivo. En una extensa

procedimiento impulsividad

para (por

la

ideacin juegos

suicida, de

la

ejemplo,

azar,

revisin de la literatura, la tasa global de hemorragia intracraneal se calcul en 5,0%, hemorragia sintomtica ocurri en el 2,1% de los pacientes, y la hemorragia causando dficit permanente o la muerte se produjo en el 1,1%. Convulsiones despus del procedimiento tambin se han reportado, con una incidencia estimada del 2,4% en una revisin de la literatura. El las fisuras en el cable y otros problemas relacionados con el hardware no son infrecuentes. Una amplia gama y con de efectos adversos se ha

compras impulsivas, hipersexualidad, u otros comportamientos), y el sndrome de desregulacin de la dopamina (un sndrome similar a la adiccin asociada con el uso de levodopa). Un meta-anlisis revel que el efecto secundario cognitivo ms comn de la estimulacin cerebral profunda es una disminucin en la fluidez verbal. La alteracin de la fluidez verbal se caracteriza con dificultad de la comunicacin y en la

generacin de

palabras. La disminucin en la de la

fluidez verbal es un efecto quirrgico

neurolgicos comunicado profunda.

neuropsicolgicos la de estimulacin estos

implantacin de electrodos, no es un efecto de la estimulacin.

cerebral estn

Algunos

efectos

relacionados con la implantacin del dispositivo y puede requerir la reubicacin electrodo o, en algunos casos, pueden ser permanentes. Otros estn relacionados con la estimulacin elctrica y pueden ser abordados mediante el ajuste de la programacin del dispositivo o de la interrupcin del tratamiento. Entre los efectos secundarios neurolgicos de la estimulacin cerebral profunda estn: el deterioro cognitivo, dficit de memoria, dificultad en el

AREAS DE INCERTIDUMBRE
Un importante problema no resuelto en el campo de la estimulacin cerebral profunda es la cuestin de cuando en el transcurso de la

enfermedad de Parkinson aadir la estimulacin al rgimen de tratamiento del paciente. Para responder a esta pregunta, es necesario elaborar una definicin prctica de la estimulacin cerebral profunda temprana para permitir estudios

sistemticos sobre los posibles beneficios y riesgos asociados con la intervencin temprana. Aunque varios estudios han puesto de manifiesto una ventaja slida de la estimulacin cerebral profunda en pacientes ms jvenes, se ha descrito una trayectoria razonable para el

habla, desequilibrio, disfagia y trastornos motores y sensoriales. Efectos secundarios emocionales o psicolgicos han incluido la mana, la depresin, la apata, la risa, el llanto, pnico, miedo, ansiedad e ideacin suicida. Es importante que los pacientes sean evaluados antes y despus del

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tratamiento en pacientes mayores de 70 aos de edad. No est claro si existen ventajas o desventajas definidas en la seleccin de un objetivo sobre otro para la estimulacin cerebral profunda. En dos ensayos aleatorios recientes que comparaban la estimulacin del ncleo subtalmico con la

procedimiento (bilateral o unilateral) puede ser ptimo, a pesar de que los criterios para un proceso de seleccin no han sido an bien definidos.

GUAS
Las guas basadas en la evidencia fueron actualizadas por ltima vez en 2006, cuando una gua de prctica formal que se centr en el

estimulacin del globus pallidus interno no hubo diferencias significativas en la mejora de la funcin motora entre los dos grupos de estudio. Sin embargo, en el ms grande de estos dos ensayos, a largo plazo de seguimiento mostr una disminucin ms rpida de la funcin cognitiva con el tratamiento dirigido al ncleo subtalmico que con el tratamiento dirigido al globo plido interno. Se requiere ms investigacin para confirmar este hallazgo. Sobre el papel de la estimulacin cerebral la bilateral: los proporcionar

tratamiento de las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson fue publicado por la Academia Americana de

Neurologa. Basado en una evidencia de nivel C, la estimulacin cerebral profunda del ncleo subtalmico fue aprobado para mejorar la funcin motora la reduccin del tiempo en "off", la disquinesia, y el uso de la medicacin. Una de las razones por las que la estimulacin cerebral profunda fue clasificado como un solo nivel de evidencia C fue la falta de un grupo de comparacin en los ensayos clnicos. La

profunda unilateral versus Implantes bilaterales

pueden

mayores beneficios motores y a menudo se realizan en un nico procedimiento, aunque tambin se pueden realizar secuencialmente si est indicado clnicamente. Sin embargo, en los procedimientos bilaterales es ms probable que se asocie con complicaciones incluyendo

evidencia no se consider suficiente para apoyar o refutar la eficacia de la estimulacin cerebral profunda del globo plido o el ncleo ventral intermedio del tlamo (un blanco utilizado en el pasado, pero rara vez se utiliza en la prctica actual). La gua de prctica hizo hincapi en que la respuesta a la levodopa preoperatoria fue

confusin postoperatoria, dificultades en el habla, y disfuncin cognitiva. Adems, los estudios han demostrado que la implantacin unilateral puede tener beneficios bilaterales. Un enfoque adaptado individualmente a la seleccin del objetivo (ncleo subtalmico o globus pallidus interno) y el

predictivo de los resultados, y se clasific la prueba levodopa de estimulacin una preoperatoria con

como

recomendacin

prctica

basada en pruebas de nivel B.

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CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
La estimulacin cerebral profunda para es un tratamiento efectivo pacientes

72 aos. El uso del ncleo subtalmico como el objetivo, sin embargo, puede proporcionar una mayor oportunidad para la reduccin de la medicacin. Por otro lado, el globo plido interno sera una excelente opcin para tratar la

cuidadosamente seleccionados con enfermedad de Parkinson que tienen fluctuaciones

discinesia y las fluctuaciones on-off, y proporciona una mayor flexibilidad despus para de la ajustar los

incapacitantes tipo On-Off, disquinesia y tremor por resistencia farmacolgica. El paciente descrito en el resumen sera un candidato ideal para la estimulacin cerebral profunda. l est tomando medicamentos para la enfermedad de Parkinson cada 2 horas, y a pesar de la administracin frecuente, informa de 6 horas de tiempo de "desconexin" cada da. La estimulacin cerebral profunda generalmente mejora el tiempo "off" en un promedio de 4 a 6 horas. Aunque el paciente refiere una excelente respuesta a los

medicamentos

estimulacin

cerebral profunda. El uso del globo plido interno tambin puede hacer frente a la preocupacin por la aparicin ms temprana de problemas

cognitivos a largo plazo. Finalmente, el globo plido interno puede ofrecer una ventaja si el objetivo es permanecer con la estimulacin cerebral profunda unilateral, ya que un estudio de 3 aos de seguimiento mostr que la probabilidad de necesitar un futuro la implantacin de un segundo cable en el ncleo subtalmico fue

medicamentos, se debe realizar una prueba dopaminrgica de On-Off. Sus sntomas son en gran parte del lado derecho, y por lo tanto sera un candidato para la estimulacin cerebral profunda en el lado izquierdo. Si sus sntomas progresan, un segundo estimulador puede ser implantado despus en el lado opuesto. Con respecto a la eleccin del sitio diana, como se seal anteriormente, existe la preocupacin acerca de la posibilidad de un mayor deterioro cognitivo a largo plazo con el tratamiento del ncleo subtalmico, que pueden ser de particular preocupacin en este paciente, dada su edad de

mayor por un factor de 5.2 de lo que fue con la implantacin en el globo plido interno. El equipo interdisciplinario que evala la

estimulacin cerebral profunda para el paciente tendr que sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios de cada mtodo y cada objetivo. En ltima instancia, la implantacin de un estimulador cerebral profundo unilateral en el lado izquierdo del globus pallidus interno puede proporcionar la relacin paciente. ptima de riesgo-beneficio para el