INTOXICAO POR URIA

Introduo
A intoxicao por uria ou por amnia um processo agudo de intoxicao como resultado do catabolismo de aminocidos, cidos nuclicos e de amnia endgena ou exgena da dieta (GONZALEZ e SILVA, 2006). Nos ruminantes, o catabolismo das protenas regulado pelos microorganismos ruminais, os quais tm a capacidade de transformar o nitrognio da dieta em protena de boa qualidade, a denominada protena microbial. A protena entra no organismo proveniente das dietas em forma de protena verdadeira e nitrognio no protico (NNP), sendo que 40% da protena total vai passar atravs do rmen sem transformao alguma, escapando da digesto microbial, se perdendo sem modificaes nas fezes (Figura 1). Os 60% restantes da protena total e o NNP vo ser transformadas no rmen por ao da urease, para ser desdobradas em amnia e dixido de carbono, sendo a amnia utilizada como fonte de nitrognio para sntese de protenas pelos microorganismos ruminais (protozorios Peptostreptocci e Prevotella) at peptdeos e aminocidos, que fazem parte da chamada protena microbiana, para ser digerida e absorvida pelo intestino. Quando existe uma degradao das protenas maior que a sntese de amnia, esta absorvida pela parede do rmen e chega ao fgado pela veia porta. No fgado, essa amnia convertida em uria, por meio de um processo enzimtico conhecido como ciclo da uria. Parte dessa uria volta ao rmen, outra parte reciclada na saliva ou excretada pela urina. por isto que os excessos de protena nos ruminantes vo urina e/ou ao leite em forma de uria (ANNISON e BRYDEN, 1999; McDONALD et al., 2002a,b; GONALVES et al., 2004). A necessidade da utilizao de grandes unidades produtivas em pequenas reas, a diminuio de teor protico de algumas pastagens, ou que geralmente ocorre no perodo invernal, levaram especializao e gerao de suplementos proticos e fertilizantes nitrogenados, que completam os requerimentos nutricionais (KITAMURA, 2000; CORREA e CUELLAR, 2004). O consumo destes suplementos proticos como a uria por animais no adaptados ou em grandes quantidades, leva a problemas de infertilidade em vacas e principalmente ao quadro agudo de intoxicao, que se caracteriza por incoordenao motora, tremores musculares, colapso e morte. Na realidade, a intoxicao nos ruminantes no pela

Seminrio apresentado pela aluna PAULA VILLAMIL RODRGUEZ na disciplina TRANSTORNOS METABLICOS DOS ANIMAIS DOMSTICOS, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no segundo semestre de 2007. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D. Gonzlez.

uria alimentar, mas sim pela amnia gerada do primeiro composto por meio da fermentao ruminal (HALIBURTON e MORGAN, 1989).

Figura 1. Vias do metabolismo protico no ruminante

Etiologia
A suplementao de ruminantes o fator mais importante para apresentao deste quadro. Por isto uma das doenas mais comuns das vacas leiteiras e animais em confinamento suplementados (MOORBY e THEOBALD, 1999). A carncia de protena nas pastagens leva utilizao de suplementos proticos, tais como farelos de soja ou algodo, uma vez que parte do nitrognio requerido pelos ruminantes deve ser proveniente de uma fonte orgnica. A uria pode suprir os requerimentos proticos nos ruminantes. Mais de 90% da produo endgena de uria poder ser reciclada no rmen, para poder intentar novamente ser convertida em protena microbiana (HUNTINGTON et al, 1996). Seu uso igualmente vai depender da capacidade dos microorganismos do rmen para utiliz-la na sntese de seus prprios tecidos celulares e produzir protena microbiana, que supra os requerimentos de nitrognio em nvel tissular. Por isto, utilizada a uria como suplementao de fonte de nitrognio no protico (NNP), sendo a forma mais barata e eficiente. A uria pode ser fornecida em diferentes sistemas de alimentao: associada ao sal mineral, misturas

mltiplas, cana-de-acar, capim picado, silagem, concentrados e outros (ORTOLANI, 2000, McDONALD et al., 2002a; GONALVES et al., 2004). Estudos tm demonstrado que outras formas, como o amnia acetato, amnia succinato acetamida e diamnia fosfato so melhores substratos para a sntese de protena microbiana que a uria, tendo desvantagens a parte econmica, de palatabilidade e principalmente de toxicidade. A uria tambm fornecida aos animais por meio da fertilizao de pastagens que apresentam baixas taxas de crescimento e baixos nveis de protena, com compostos a base de uria, j que a fertilizao nitrogenada a forma mais comum de incrementar biomassa e nveis de protena crua (21% de PC), alm de permitir o consumo de pastagem em novilhas, e maior digestibilidade da forragem (KITAMURA, 2000; CORREA e CUELLAR, 2004). A toxidez da uria mais freqente quando esta fornecida em grandes quantidades, na falta de adaptao dos animais ou devido inadequada homogeneidade da mistura. Outros fatores que podem contribuir para a intoxicao so a deficincia de carboidratos digestveis na rao, a baixa qualidade da forragem consumida ou a debilidade orgnica do animal por fraqueza ou jejum (VILELA e SILVESTRE, 1984; HALIBURTON e MORGAN, 1989, ORTOLANI, 2000).

Patogenia
A quantidade de uria necessria para provocar o quadro de intoxicao depende de diversos fatores, principalmente velocidade de ingesto, a quantidade e a capacidade de reciclagem diante de fatores dietticos, tais como a porcentagem de nitrognio ingerido, a degradabilidade de nitrognio no rmen, o tipo de forragem, a porcentagem de gros e a fermentabilidade de carboidratos no rmen, pH do rmen e grau de adaptao do animal (HUNTINGTON et al., 1996). Quanto maior o pH, maior a concentrao de amnia (NH3). A amnia por ser lipossolvel vai ser mais facilmente absorvida pela parede ruminal. Condies tais como jejum, dietas ricas em fibra e baixo teor de carboidratos ou mesmo grandes quantidades de consumo de uria, que so fatores predisponentes deste quadro, vo estar compostas em sua maioria por aminocidos dicarboxilicos. Estes tipos de aminocidos vo afetar o estado cido-bsico ao serem oxidados, causando alcalose metablica, e por tanto um aumento na absoro, gerando hiperamonemia no animal (WEEB et al., 1972; BARTLEY, 1976; PATIENCE, 1990). No se tem um limite exato de nveis de segurana na administrao de uria na dieta, mas nveis acima de 0,50 g de uria/kg PV, ingeridos num curto espao de tempo, provocam intoxicao em animais no adaptados. Nas ovelhas, raes de 8,5 g por dia podem ser letais em animais no adaptados, assim como podem existir animais com consumos de 100 g por dia sem sintoma nenhum (McDONALD et al.., 2002).

Comumente se v a manifestao de sintomas quando a amnia no sangue perifrico excede 10 mg/L e ser letal em nveis de 30 mg/L, o que est associado a nveis de concentrao de amnia de 800 mg/kg de alimento (BARTLEY et al., 1976). A maioria dos autores acredita que o mecanismo de intoxicao aguda em ruminantes seja decorrente do excesso de amnia absorvido que excede a capacidade detoxificante do fgado e tamponante do sangue (HALIBURTON e MORGAN, 1989; ORTOLANI, 2000). O fgado cumpre uma funo importante dentro do metabolismo das protenas, e sua taxa de uso de energia se incrementa com o aumento na produo de leite e com dietas com porcentagens altas nveis de nitrognio. O fgado faz a modificao de nutrientes disponveis para formar os que no esto disponveis para a sntese de leite e para a detoxificao da amnia absorvida no trato digestivo (FREETLY e FERRELL, 1999). O rim tambm um rgo importante na depurao de amnia do organismo, pois tem a capacidade de filtrar a amnia e trocar no tbulo contorcido distal com on de H, eliminando-o na urina, em maior ou menor quantidade conforme o estado cido-bsico do animal (KITAMURA, 2000; ORTOLANI, 2000; WATERLOW, 1999). As grandes quantidades de amnia vo a ser absorvidas representando 30 a 80% do nitrognio absorvido (MUTSVANGWA et al., 1999). A taxa de sntese de uria a partir desse nitrognio vai depender da disponibilidade de substrato e da afinidade das enzimas e coenzimas, que determina os nveis de amnia circulante. No ciclo da uria, a amnia pode unir-se ao bicarbonato para produzir carbamil fosfato. Esta reao, contudo, de baixa afinidade em comparao com a glutamato desidrogenase, favorecendo a formao de glutamato (GONZALEZ e SILVA, 2006; CORREA e CUELLAR, 2004; ORTOLANI, 2000). Portanto, a via do glutamato nos ruminantes uma rota importante, j que os excessos de amnia podem ser retidos como glutamato ou glutamina quando a capacidade de formao de carbamil fosfato excedida. O glutamato pode transportar amnia at o fgado via porta, diretamente do rmen, por ao da glutamato desidrogenase. O glutamato se forma pela transaminao da alanina pela alanina aminotransferase e do aspartato pela aspartato aminotransferase. A glutamina produzida a partir do glutamato pela glutamina sintetase, sendo a que transporta amnia em vrios tecidos, principalmente perifricos, at o rim, para realizar a reao reversa, gerando glutamato e liberando on amnia, o qual ser excretado na urina. Esta uma forma de excreo de ons amnia sem a interveno do ciclo da uria (REYNOLDS, 1992). Por esta razo, a glutamina a mais importante reguladora do estado cido-bsico. Nos hepatcitos em caso de acidose, vai diminuir a formao da uria e ocorre incremento da glutamina, como compensao ao decrscimo do pH (CORREA e CUELLAR, 2004; WATERLOW, 1999).

Por outro lado, a via do glutamato em casos de sobrecarga de amnia vai diminuir a disponibilidade de precursores para gliconeognese, devido a que sua formao depende do gasto de -cetoglutarato, sendo a amnia txica para o sistema nervoso. O crebro vai depender da degradao da glicose e energia produzida atravs do ciclo de Krebs para a formao de oxalacetato, diminuda por causa do aumento de glutamina e falta de produo de ATP. A glutamina e o aspartato, produto da transaminao no fgado, possuem funes neurotrasmissoras, aumentando o quadro nervoso em casos de intoxicao (OVERTON et al., 1998). Outros autores demonstram que apresentao de sinais nervosos, podem se manifestar em forma de tremores devido desestabilizao da passagem do estimulo nervoso com a diminuio de acetil-CoA nos neurnios, gerando tetania muscular (VISEK, 1984). Apresenta-se debilidade em alguns casos do trem posterior, na presena de jejum prolongado pela necessidade de requerimentos de glicose, que produz o catabolismo de aminocidos como alanina e glutamato. Ambos os aminocidos so liberados em grandes quantidades da musculatura do trem posterior. Toda esta interveno da amnia no metabolismo da glicose, faz com que ocorra uma marcada hiperglicemia, devido a uma maior liberao de glucagon, e de adrenalina que ativam a glicogenlise heptica. Em ovinos a glicemia aumenta cinco vezes mais do que o normal na intoxicao por amnia (VISEK, 1984; KITAMURA, 2000). O aumento do pH do quadro a nvel ruminal, vai gerar a alcalinizao deste meio ruminal, e permitir o aumento da absoro de amnia e CO2 atravs da parede do rmen, assim como a acumulao de gs carbnico nas mucosas causando uma intoxicao sistmica (GONZALEZ e SILVA, 2006). Os altos nveis de amnia podem tambm levar a uma acidose metablica, devido diminuio de glicose, bloqueio do ciclo de Krebs e aumento da gliclise anaerbica, e portanto aumento do acido lctico na corrente sangunea. Isto diminuir os nveis de bicarbonato e portanto leva a uma acidose metablica, que quando muito acentuada, gera hipercalemia, arritmia cardaca, paro cardaco e morte com espasmos tetnicos (KITAMURA, 2000). No decorrer do quadro, ocorre uma desidratao devido passagem de fludo aos pulmes, gerando um edema pulmonar. A hiperamonemia e o eructo permitem o ingresso da amnia ou gs amnia nestes tecidos, sendo a amnia um fator irritante nos tecidos pulmonares, aumentando o edema (ORTOLANI, 2000).

Sintomas clnicos
Na maior parte dos casos, os sintomas se iniciam 20 a 30 minutos aps a ingesto da uria, podendo em alguns animais, este perodo se prolongar em at uma hora (BARTLEY, 1976).

Os sintomas nervosos vo ser os mais notrios entre os quais os mais comuns so os tremores musculares e da pele, contrao das orelhas, tetania, enrijecimento dos membros anteriores, ataxia, sudorao excessiva, prostrao, espasmos violentos e convulses. So animais que igualmente podem apresentar apatia, mico e defecao freqentes. Pode ocorrer timpanismo e dores abdominais em alguns casos, abomasite leve e ranger de dentes. Observa-se irritao excessiva do rmen, salivao excessiva, cheiro de amnia. No nvel respiratrio, o animal est com respirao acelerada, asfixia, congesto e edema pulmonar e colapso circulatrio. Tambm ocorre congesto e degenerao do rim e do fgado, hemorragias endo e epicrdicas, taquicardia (100-160 bat/min), parada cardaca e morte (HALIBURTON e MORGAN, 1989; RADOSTITS et al., 1995; GONZALEZ e SILVA, 2006).

Diagnsticos diferenciais
Intoxicao por nitritos e nitratos, ciandricos, organofosforados, carbamatos, sobrecarga de soja, 4-metilimidazole, gases txicos (monxido e dixido de carbono), doenas infecciosas agudas, encefalopatia heptica, leucoencefalomalcia, polioencefalomalcia, enterotoxemia, timpanismo ruminal, adenomatose pulmonar, hipocalcemia e hipomagnesemia.

Diagnstico
Deve basear-se nos sintomas acima descritos e no histrico de alimentao recente com uria. A medio de amnia pode ser feita no sangue. Animais com amnia sangnea 2 mg/dL indica consumo de uria na dieta, e nveis maiores de 30 mg/dL so letais. A dosagem somente se aplica para animais vivos, devido que as protenas se degradam facilmente nos animais mortos, produzindo amnia e dando um falso positivo. No rmen nveis de amnia >200 mg/dL so letais. A amnia excretada em pequenas quantidades na urina, onde seus nveis so de 50-800 M. Um pH ruminal maior de 7,5 acompanha comumente o quadro. Na necropsia se observa timpanismo, congesto da carcaa, excesso de fludo pericrdico, edema pulmonar, espuma nas vias areas superiores e hemorragias no corao (GONZALEZ e SILVA, 2006).

Tratamento
Pode-se utilizar uma sonda oroesofgica, para aliviar a compresso de gases por causa do timpanismo, tomando os devidos cuidados para evitar uma possvel falsa via. A gua gelada em grandes quantidades (20-40 L/animal) pode ser usada para reduzir a temperatura ruminal e diminuir a atividade da urease. O uso de cidos fracos (vinagre ou cido actico 5%, 3 a 6 L por

animal adulto, a cada 6 ou 8 horas) alm de baixar o pH, diminui a hidrlise da uria e formam compostos com a amnia (acetato de amnia), reduzindo assim sua absoro. Alguns outros estudos demonstraram que o esvaziamento do rmen, atravs de abertura cirrgica na fossa paralombar, com aplicao de lquido ruminal de vacas sadias, mostrou-se melhor ao cido actico para o tratamento de casos experimentais de intoxicao por uria (BARTLEY et al., 1976). Outros medicamentos podero ser usados para alvio dos sintomas, tais como solues de clcio e magnsio, solues de glicose a 20% combinadas com acido actico a 1% e laxativos. Para diminuir a presso sangnea se aconselha a utilizao de bloqueadores -adrenrgicos (ORTOLANI, 2000; McDONALD et al., 2002). Para diminuir os sintomas de edema pulmonar, assim como aumentar a produo de urina a fim de ajudar a eliminao de uria, aconselhada a utilizao de soluo salina com diurticos, como o caso da furosemida, com excelentes resultados (ORTOLANI, 2000).

Preveno
A adoo de um correto esquema de adaptao gradual do animal a dietas com uria inclui evitar o consumo exagerado, assim como fazer uma correta homogeneizao da mistura. Deve-se ter igualmente controle sobre a aplicao de fertilizantes a base de uria, para evitar nveis de intoxicao. Recomenda-se um perodo de adaptao de duas a quatro semanas, em funo do nvel e forma de fornecimento da uria. A adaptao dever ser gradativa de 0,1g/kg de peso vivo. O total de uria no deve exceder a 3% do concentrado ou 1% da matria seca da rao. Animais que ficam mais de trs dias sem receber uria, devem passar por um novo perodo de adaptao, visto que a tolerncia perdida rapidamente pelo fgado (biossntese de uria a nveis desejados). Podem se utilizar fontes de uria diferentes como o biureto, que contm 408 g de nitrognio/kg, sendo seu processo de adaptao mais rpido quando inoculado dentro do liquido ruminal. No to eficiente quanto a uria e um pouco mais cara, mas tem nveis muito maiores de tolerncia, sendo menos txica (McDONALD et al., 2002). Animais em jejum, fracos ou com dietas pobres em protena e energia so mais susceptveis. A uria no apresenta efeitos residuais no organismo (VILELA e SILVESTRE, 1984; RADOSTITS et al., 1995; McDONALD, 2002).

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