EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO IMPORTANCIA EN LA INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Por qu su nombre?

Se descubri a finales del siglo XIX por Bordet como un componente termo-lbil del plasma que aumenta la opsonizacin de bacterias por anticuerpos y permite que los anticuerpos destruyan algunas bacterias. El sistema del complemento evolucion como parte del sistema inmune donde juega un papel muy importante. Hoy se sabe que los factores del complemento potencian la inflamacin y la fagocitosis y actan produciendo la lisis de microorganismos. Componente esencial de la respuesta innata, tan eficiente frente a grmenes que han conseguido atravesar las barreras naturales de defensas como son la piel y las mucosas. Adems, potencia la accin de los anticuerpos como parte de la respuesta humoral. El complemento es especialmente importante frente a grmenes Gram negativos Esta compuesto de un gran numero de protenas plasmticas diferentes que reaccionan unas con otras para: - Opsonizar patgenos

Tres maneras: 1. Protenas activadas se unen covalentemente a los patgenos opsonizndolos 2. Algunos factores pequeos actan como quimoatractores para reclutar ms fagocitos en el lugar de la activacin del complemento 3. Los componentes terminales del complemento destruyen ciertas bacterias creando poros en la membrana celular. Tres son las vas por las que se puede iniciar la cascada del complemento en la fase temprana de una infeccin: 1. Va clsica 2. Va de las lectinas 3. Va alterna La va clsica se puede iniciar por la unin de C1q directamente a la superficie del patgeno o a un complejo antgeno-anticuerpo. Es una unin clave entre los mecanismos efectores de la inmunidad innata y adquirida. La va de las lectinas se inicia por la unin de una protena srica (mannan binding lectin) a carbohidratos que contienen manosa sobre bacterias o virus. La va alterna se inicia cuando componentes del complemento que se activan espontneamente se unen a la superficie de un patgeno. PUNTOS EN COMUN DE LAS TRES VIAS

- Inducir respuestas inflamatorias para luchar contra la infeccin Generar una proteasa llamada C3 convertasa. - Destruir ciertos patgenos generndoles poros en la membrana La mayor parte de los factores del complemento son protenas plasmticas y una pequea parte de ellos son protenas de membrana. El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. Los macrfagos activados producen la mayora de los factores del complemento en el foco inflamatorio. Un numero de sus protenas son enzimas en forma de zimgenos. Por qu? El sistema del complemento acta a travs de una cascada disparada enzimticamente. Por qu? Hay tres vas por las cuales se activa el sistema del complemento sobre la superficie de patgenos, las cuales tienen molculas diferentes para su inicio, pero generan el mismo conjunto de molculas efectoras. Cmo el sistema del complemento protege contra la infeccin? Las C3 convertasas se unen covalentemente a la superficie del patgeno, donde rompen a C3 y generan grandes cantidades de C3b (molcula efectora principal del sistema del complemento), y C3a (pptido mediador de la inflamacin). C3b con dos funciones: - opsonina (para la destruccin del patgeno por fagocitos equipados con receptores para C3b). - Se une a C3 convertasa para formar C5 convertasa. PUNTOS EN COMUN DE LAS TRES VIAS (cont.) C5 convertasa produce: - C5a (el pptido pequeo ms importante mediador de inflamacin) - C5b *fragmento activo grande que inicia los eventos tardos de la activacin del complemento: secuencia de polimerizacin que forma el complejo de ataque a membrana (MAC)]. Por qu es crucial la formacin de C3 convertasa en la activacin del complemento? Porque:

- lleva a la produccin de las principales molculas efectoras. - inicia los eventos tardos. En qu se diferencian las C3 convertasas de las distintas vas del complemento? - La generada por las vas clsica y de las lectinas, est formada por C4b y C2b (complejo unido a membrana). - La de la va la va alterna, est formada por C3b y Bb (puede actuar como un lazo de amplificacin de las tres vas, ya que es iniciada por la unin de C3b). La activacin del complemento est sujeta a una fuerte regulacin. Por qu? - Genera efectos inflamatorios y destructivos potentes. - Tiene una serie de pasos de amplificacin (cascada y zimgenos). - Es potencialmente peligrosa. Ejemplo, el veneno de cobra es un anlogo del factor del complemento C3b que provoca su activacin masiva y termina causando la muerte en pocos minutos. Cmo se regula? - Componentes del complemento activados, que no se unen a la superficie del patgeno sobre el que se activaron, se inactivan rpidamente. - Existen protenas reguladoras en diferentes puntos de la cascada. Cmo se inician las vas del complemento? La va clsica se inicia por la activacin del complejo C1. C1q se puede unir tanto a complejos antgeno-anticuerpo como tambin directamente sobre la superficie de ciertos patgenos. La va de las lectinas es homloga a la va clsica. La protena MBL (mannan-binding lectin) es similar a C1q y se une especficamente a residuos de manosa, y a ciertos otros azucares, que son accesibles y se arreglan en un patrn que le permite unirse a muchos patgenos. Se puede unir a la superficie de clulas de vertebrados? No. Vertebrados tienen cido silico como azcar principal. MBL se encuentra en bajas concentraciones en el plasma normal de la mayora de los individuos y se incrementa su produccin en el hgado durante la reaccin de fase aguda de la respuesta inmune innata. Personas deficientes en MBL experimentan un incremento sustancial de infecciones durante la niez temprana. Qu sugiere? La activacin del complemento ocurre principalmente sobre la superficie en la cual se inicia.

- Activacin del complemento de las vas clsicas y de las lectinas se inicia por protenas que se unen a la superficie de patgenos. -La activacin de C3 (inicio de la va alterna) tambin ocurre sobre la superficie del patgeno pero no en el plasma ni sobre la superficie de las clulas del husped. Por qu? - Se genera una unin covalente de C4b a la superficie del patgeno. - El rompimiento de C4 expone un enlace tioester altamente reactivo sobre la molcula C4b que le permite unirse a protenas o carbohidratos en la vecindad inmediata. - Si C4b no forma rpidamente este enlace, entonces el enlace tioester se inactiva irreversiblemente por hidrlisis. La va alterna del complemento se inicia por la hidrlisis de C3. Esta va: - puede proceder sobre la superficie de muchos microbios en la ausencia de anticuerpos especficos - genera una C3 convertasa distinta designada C3bBb. - para su inicio no depende de una protena que se una al patgeno (a diferencia de las vas clsicas y de las lectinas). - la hidrlisis de C3 (abundante en plasma) genera C3b a una tasa significativa por rompimiento espontneo (tickover) y da inicio a la va alterna. La formacin de una convertasa C3 de fase fluida [C3(H2O)Bb] por hidrlisis espontnea del enlace tioester de C3 puede romper muchas molculas C3 en C3a y C3b. Gran parte del C3b formado se inactiva por hidrlisis del grupo tioester reactivo pero otros se unen covalentemente a la superficie de clulas del husped o de los patgenos. Otro factor del complemento, el factor B, se une a C3b, bloqueando la unin del factor H. Sobre la bacteria se forma el complejo C3bB (vida media de milisegundos), que da inicio a la cascada de reacciones de la va alternativa C3bB. El factor D del suero, acta sobre B en C3bB, generando un pequeo fragmento de B (Ba). Ahora C3bBb (C3 convertasa) tiene vida media de 1 minuto. La accin sucesiva de C3bBb sobre muchas molculas de C3 del entorno (el factor ms abundante del complemento) produce gran cantidad de fragmentos de C3b que quedan adheridos a la superficie del germen. La properdina, que se une a C3bBb para dar el complejo C3bBb properdina (C3bBbP), adquiere ahora una vida media de 5 minutos. Cmo se evita la unin de C3b a las clulas del husped?

Por la presencia de protenas reguladoras como DAF (decayaccelerating factor), factor I y factor H, y la presencia de cido silico sobre la superficie de stas clulas. La convertasa C3 unida a la superficie deposita un gran numero de fragmentos C3b sobre la superficie de patgenos y genera la actividad C5 convertasa. El principal efecto de la activacin del complemento es depositar grandes cantidades de C3b sobre la superficie de patgenos infecciosos, donde forman una cubierta unida covalentemente que seala la destruccin final del patgeno por fagocitos. En que se diferencian las C5 convertasas generadas por las diferentes vas del complemento? La convertasa C5 de las vas clsicas y de las lectinas est formada por la unin de C3b a C4b2a para formar C4b2a3b. La C5 convertasa de la va alterna se forma por la unin de C3b a la convertasa C3, para formar C3bBbC3b.

- Individuos deficientes en C3 o en molculas que catalizan el depsito de C3b, presentan una incrementada susceptibilidad a infeccin por un amplio rango de bacterias extracelulares. La activacin del complemento estimula respuestas inflamatorias: - Los fragmentos pequeos de algunas protenas del complemento (C3a, C4a y C5a) pueden iniciar respuestas inflamatorias locales. - C5a es la ms estable y tiene la mayor actividad biolgica especfica. La activacin del complemento genera un poro en la membrana de los patgenos: - La formacin de MAC ocurre por la polimerizacin de protenas del complemento terminales que forman poros de aproximadamente 100 A en la membrana lipdica. - C5 convertasa genera C5b que inicia el ensamblaje de MAC y su insercin en la membrana celular. El poro en la membrana permite el libre paso de solutos y agua a travs de la bicapa lipdica que lleva a la prdida de la homeostasis celular, la alteracin del gradiente de protones a travs de la membrana, la penetracin de enzimas como lisozimas al interior de la clula, y por tanto la destruccin del patgeno. Sin embargo, parece que la formacin de MAC es importante nicamente para la destruccin de unos pocos patgenos. Mecanismos de regulacin del complemento

El complemento posee una extensa variedad de funciones, esencialmente dirigidas a la eliminacin de microorganismos y que actan como parte de la respuesta inmune innata o potencian la accin de los anticuerpos en la respuesta adaptativa humoral, son estas: Accin citoltica Accin facilitadora de la fagocitosis Accin anafilotxica Accin quimiotctica Aclaramiento de inmunocomplejos Estimulacin de la respuesta inmune humoral Cmo ocurre la ingestin de los patgenos? - La ingestin por fagocitos de patgenos marcados por el complemento es mediada por receptores para las protenas del complemento unidas. - Los fagocitos tienen receptores del complemento (CRs) que unen patgenos opsonizados con componentes del complemento. - La principal funcin de C3b y sus derivados proteolticos es la opsonizacin de patgenos. Cmo ocurre la ingestin de los patgenos? - Aunque C4b es tambin una opsonina es de menor importancia que C3b porque se produce en mucho menos cantidad.

Dado el gran potencial lesivo del sistema del complemento, ste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y molculas para evitar la lisis de las clulas autlogas del individuo donde asienta. El mecanismo ms simple de regulacin es la baja concentracin y labilidad de muchos de sus factores. Sin embargo hay factores que actan regulando la cascada del complemento en distintos puntos estratgicos. Los principales puntos de accin de estos factores se encuentran inhibiendo C1, C4, C3 o MAC.