Por qu se hipertrofia el ventrculo izquierdo en la hipertensin arterial?

DANIEL PISKORZ
Instituto de Cardiologa. Sanatorio Brit nico de Rosario. Direccin postal: Daniel Piskorz. Paraguay 40. 2000 Rosario. Pcia. de Santa Fe. Argentina. e-mail: danielpiskorz@ciudad.com.ar

El ventrculo izquierdo de un paciente hipertenso arterial permanece normal o se hipertrofia dependiendo del equilibrio entre genes antihipertrofia o prohipertrofia, y en este sentido se han detectado, hasta la fecha, aproximadamente sesenta genes que codifican informacin relacionada con el desarrollo o la prevencin de hipertrofia ventricular izquierda. Estmulos de crecimiento hemodinmicos y neurohumorales, actuando sobre el miocito normal, estimulan la expresin de genes embrionarios que llevan tanto a la hipertrofia fisiolgica del atleta, caracterizada por crecimiento tanto en longitud como en dimetro; a la hipertrofia de tipo concntrico, patognom nica de la hipertensi n arterial; a la hipertrofia de tipo excntrico, ms frecuente en hipertensos arteriales obesos, diabticos, insuficientes renales o coronarios; o a la apoptosis, fenmeno observable en individuos con insuficiencia cardaca. La hipertensin arterial, como sobrecarga de presin per se o asociada con estmulos neurohumorales, como el agonismo beta, el sistema renina-angotensina-aldosterona, la endotelina 1, o factores de crecimiento insulinodependientes, actan sobre receptores de la membrana mioctica generando, en forma directa o indirecta, seales que estimulan hipertrofia y/o apoptosis. La hipertrofia ventricular izquierda se produce porque se estimula la sntesis de protenas, y este incremento se da tanto a nivel celular como extracelular; por lo tanto, al mismo tiempo que se hipertrofia el miocito se expande la matriz col gena, y en comparaciones de sujetos normotensos con hipertensos sin hipertrofia e hipertensos con hipertrofia, estos ltimos presentan significativamente mayor proporcin de tejido colgeno que los otros dos grupos; pero an los hipertensos sin hipertrofia tienen mayor cantidad de tejido col geno intersticial que los sujetos normotensos controles [1] . La infusin de isoproterenol, comparada con la de soluciones salinas, ha demostrado un significativo incremento en la masa del ventrculo izquierdo de ratas condicionadas a tal efecto, y la inhibicin con Tricostatin A, un inmunosupresor utilizado en tumores de la serie mieloide en investigaciones en fase 1 y 2, ha demostrado que dicha hipertrofia es reversible [2] . Por lo expuesto, queda claro que el incremento en el trofismo ventricular izquierdo y su reversin es dependiente de las cargas hemodinmicas a las que es sometida esta cavidad slo en forma parcial, y que la estimulacin neurohumoral per se tiene responsabilidad en su desarrollo. La sobreexpresin de receptores betaadrenrgicos explica la relacin del sistema nervioso simptico con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, y la estimulaci n de estos receptores sobreexpresados induce seales tanto de hipertrofia como de apoptosis a travs de un primer mensajero, la protena G, que incrementa las concentraciones de calcio intracelular y la captacin de calcio por el retculo sarcopl smico a travs de la bomba de calcio. Los receptores betaadrenrgicos estn desensibilizados en la hipertrofia ventricular izquierda, fundamentalmente por regulacin ascendente de la kinasa del receptor betaadren rgico (BARK). Desde un punto de vista clnico, se ha observado una relaci n inversa entre la hiperactividad del sistema nervioso simptico y la variabilidad de la frecuencia card aca; por lo tanto, cuanto menor es la variabilidad de la frecuencia cardaca mayor es la actividad directamente relacionada con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda. Por tal motivo, los sujetos con menor variabilidad de la frecuencia cardaca deber an presentar los mayores ndices de masa ventricular izquierda, y esto es lo que hemos demostrado; el desvo estndar de los intervalos RR en 24 horas, el desvo estndar de los intervalos RR en perodos de 5 minutos en 24 horas y la media de los desv os estndar de intervalos RR en perodos de 5 minutos en 24 horas, variables que medidas por monitoreo de Holter de 24 horas indicaran hiperactividad simptica, han mostrado una relacin continua, lineal y negativa con el ndice de masa ventricular izquierda, con una r entre - 0,25 y - 0,34 y un valor p < 0,05. Por lo tanto, desde el punto de vista prctico, tenemos una metodologa que permite cuantificar el impacto de la hiperactividad del sistema nervioso simptico sobre el desarrollo de dao en rgano blanco en la hipertensi n arterial [3] . El sistema renina-angiotensina-aldosterona, quizs a travs de un sistema mensajero similar al sistema nervioso simptico, tambin puede tener efectos no slo sobre la homeostasis de la presin arterial, generando vasoconstriccin perifrica, retencin de sodio y agua y biofeedback positivo con el sistema nervioso simptico, sino que, adems, puede interferir sobre la estructura y funcin tisular, modificando la progresin de la enfermedad y produciendo aterognesis, glomeruloesclerosis e hipertrofia ventricular izquierda, en forma independiente de las

modificaciones hemodinmicas que determina. Por lo tanto, la angiotensina II, actuando sobre su receptor, tambin modificara la transcripci n de seales nucleares, y tendra efectos trficos a nivel celular y en la matriz extracelular, induciendo no slo cambios funcionales sino tambin estructurales. Prueba de esta afirmacin es el hallazgo de que una mutacin en el gen que codifica la enzima conversora de angiotensina se ha correlacionado con el riesgo de desarrollar hipertrofia ventricular izquierda y, aun en individuos no hipertensos arteriales, la probabilidad de presentar esta afeccin se incrementa en un 400% en hombres y un 40% en mujeres con el polimorfismo [4] . Por otra parte, sobrecargas hemodinmicas, como las fstulas arteriovenosas, la comunicacin interauricular o las anemias crnicas, no han evidenciado incremento de la fibrosis intersticial del ventrculo izquierdo, por lo cual se puede afirmar que slo las sobrecargas hemodinmicas que se asocian con hiperactividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona generan mayor fibrosis miocrdica; y ms an, se podra considerar que la elevacin aislada de angiotensina II no es decisiva para el desarrollo de fibrosis miocrdica, ya que se ha observado esta situacin en casos en los que la angiotensina II era normal pero la aldosterona se encontraba elevada [5]. Por lo tanto, la aldosterona juega un papel fundamental en los cambios estructurales que se producen en el ventrculo izquierdo, estimulando la transcripcin de seales nucleares que favorecen la produccin de col geno tipo I y II, aunque se debe aclarar que sus efectos no slo ser an directos sino que tambin podra interferir en la sntesis de colgeno por parte de los fibroblastos mediante la estimulaci n de la produccin de receptores endotelnicos [6-8] . En estudios que compararon hipertensos arteriales, con o sin hipertrofia ventricular izquierda, con sujetos controles, se pudo observar que las concentraciones plasmticas de enzima conversora no diferan entre los tres grupos; sin embargo, las concentraciones de renina y aldosterona fueron significativamente mayores en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en relacin con los otros dos grupos, y la actividad de renina plasmtica y las concentraciones sricas de aldosterona mostraron una relaci n continua, lineal y estadsticamente significativa con el ndice de masa ventricular izquierda [9] . Pero adems la aldosterona no slo ha demostrado una correlacin con cambios estructurales del ventrculo izquierdo sino tambin con cambios funcionales. En efecto, se ha demostrado una correlacin lineal, continua y estadsticamente significativa con la fraccin de acortamiento medioventricular, y esta correlacin, al igual que con la masa ventricular izquierda, se pierde cuando es inhibido el sistema renina-angiotensina-aldosterona [10-12] . El estudio RALES mostr una significativa reducci n de eventos en pacientes insuficientes cardacos con pobre capacidad funcional, a pesar de un apropiado rgimen de tratamiento, si se les agregaba espironolactona en bajas dosis; y en un subestudio del mismo se demostr que dicho antialdosternico reduca de manera significativa los marcadores sricos que sugeran la sntesis de colgeno (aminoterminal pptido procolgeno tipo I, carboxiterminal pptido procolgeno tipo I y aminoterminal pptido procolgeno tipo III) y aumentaba los marcadores sricos que indicaban la degradacin del col geno (metaloproteinasa total de membrana e inhibidor tisular de metaloproteinasa 1). Pero el hecho ms significativo fue que la mayor parte del beneficio se observ en los pacientes que presentaban niveles de marcadores s ricos por encima de la media de la muestra, lo cual sugerira que el efecto benfico se debera, claramente, a una menor produccin de col geno a nivel miocrdico, y por lo tanto, a menor fibrosis miocrdica [13]. Pero la aldosterona no slo interfiere sobre la estructura miocrdica sino tambin sobre la funcin diastlica, que es el modelo espec fico por el cual los pacientes hipertensos arteriales desarrollan insuficiencia card aca. En un estudio de Grandi en el que se compararon sujetos tratados con placebo o con canrenona, un inhibidor aldosternico espec fico, no se observaron diferencias de presin arterial en el seguimiento; sin embargo, a pesar de que el ndice de masa ventricular izquierda no se modific de manera significativa, la fraccin de acortamiento pico, la fraccin de adelgazamiento pico, el tiempo de relajacin isovolumtrica, el tiempo de desaceleracin y la relaci n velocidad pico E/velocidad pico A fueron significativamente mejores con el antialdosternico [14] . El sistema de pptidos natriurticos est compuesto por el pptido natriurtico atrial (ANP) que se libera a nivel auricular en respuesta a la distensin auricular y acta en el mbito celular a travs del receptor tipo A (GMP cclico); el pptido natriurtico cerebral (BNP), que se produce a nivel ventricular en respuesta al aumento de presi n o volumen y que acta a nivel renal y grandes vasos a travs de un receptor tipo A; y el pptido natriurtico tipo C (CNP) que se produce a nivel de endotelio, riones y pulmones en respuesta al shear stress y acta a nivel renal y cerebral sobre los receptores tipo B. Este sistema de pptidos tiene importancia en la regulacin homeosttica, produce vasodilatacin arterial, inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simptico, reduce la produccin de aldosterona y tiene efectos antiproliferativos. Por lo tanto, este sistema de pptidos tiene efectos benficos en toda la economa, y fundamentalmente en el paciente hipertenso arterial, ya que, en el mbito vascular, produce vasodilatacin; a nivel renal, aumento en la excrecin de sodio; y en el tema que nos compete, a nivel cardaco, cardioproteccin a partir de su papel antihipertrfico [15]. Este concepto es el que ha dado sustento al desarrollo de una nueva familia de drogas, los inhibidores de las endopeptidasas; y ya que las endopeptidasas pertenecen a la familia de las metaloproteinasas, entre las que debemos incluir a la enzima conversora de angiotensina, la inhibici n de estas enzimas aumenta la degradacin de

angiotensina II y los niveles de bradikinina y de pptidos natriurticos. Una protena nuclear denominada Hop podra modular la funcin de transcripci n de seales en la hipertrofia ventricular izquierda, produciendo crecimiento y proliferacin mioc tica. Hop inhibe la actividad transcripcional del factor de respuesta srica (SRB), formando un complejo con una histona deacetilasa dependiente (HDAC I) fundamental para los mecanismos celulares de antihipertrofia. Se ha demostrado que las ratas con sobreexpresin de la protena nuclear Hop tienen mayor hipertrofia ventricular izquierda y derecha, mayores presiones endocavitarias, mayor disfunci n diastlica y mayor progresin a dilataci n del ventrculo izquierdo con disfuncin sistlica y mortalidad, y esto se debera a que el complejo Hop-HDAC I reprimira los mecanismos de antihipertrofia. Por otra parte, la administracin de Tricostatin A, un inhibidor de HDAC I, evitara este proceso de hipertrofia, quedando entonces demostrado que mecanismos no hemodinmicos influyen consistentemente en el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, y que su inhibicin tambin tendra impacto en la regresi n de la misma [2] . En conclusi n, la hipertrofia ventricular izquierda en el paciente hipertenso arterial se debe al juego de factores genticos, fuerzas mecnicas y factores neurohumorales que estimulan el crecimiento celular y de la matriz extracelular. Tanto el genotipo como el fenotipo estimulan la actividad neurohumoral; las consecuencias netas de esta hiperactividad neurohumoral son la hipertensi n arterial y la hipertrofia ventricular izquierda; pero tambin la hipertensi n arterial per se produce remodelado ventricular izquierdo y, al mismo tiempo, complejas interacciones, muchas de ellas an no dilucidadas con claridad, desempean un papel significativo en el desarrollo de dao en rgano blanco. Parece claro que el fenotipo impacta en el genotipo, que la hipertensin arterial incrementa la actividad neurohumoral, y que esta hiperactividad neurohumoral tambin impacta sobre el genotipo. Bibliografa
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Publicaci n: Setiembre de 2004
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