JorgeTllezVargas

TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS INDUCIDOSPOR LATERAPIACON CORTICOIDES

Sntomasfrecuentes Sndromedepresivo Crisisdeagitacinomana Factoresderiesgo Sntomaspsiquitricosysupresindelacorticoterapia Patofisiologa Tratamiento

LA ADMINISTRACIN de corticoides produce con frecuencia efectos colateralesindeseables,entreloscualeslossntomasneuropsiquitricosrevisten especialimportancia. Los datos que se poseen son limitados, porque con frecuencia los clnicos no reportanestascomplicacionesydanporhecho,quesonunriesgoquesedebe asumir al prescribir prednisona o dexametasona, los corticoides ms formulados. Sin embargo, los estudios clnicos sugieren que los sntomas de hipomana, mana, depresin y psicosis son frecuentes en la corticoterapia. Su incidencia se calcula en un 5.7% de los casos, aunque algunos autores, entre ellos LEWIS, los han reportado hasta en un 50% de los tratamientos con corticoides. En el presente captulo se han revisado los artculos encontrados en una bsqueda en MEDILINE que se refieren a la prevalencia, las manifestaciones clnicas y el tratamiento de las complicaciones neuropsiquitricas que acompaan a la corticoterapia. Adems, en el aparte de la fisiopatologa, se revisan ysetratan de hilvanarlas diferentesexplicacionestericasquese han dadoalaaparicin delossntomasindeseablesqueafectanelpensamiento,el afectoylaconductadelospacientesquerecibencorticoides. CUADROCLNICO

Los sntomas aparecen en forma precoz, incluso antes del segundo da de iniciada la terapia con corticoides. La intensidad y frecuencia de los sntomas dependedeladosisyduracindelacorticoterapia. CHROUSOSycols.observarondoscasosdedepresinydelirioenungrupode 457 pacientes que recibieron corticoterapia (metilprednisona IV o prednisona oral) durante dos semanas como tratamiento para la neuritis ptica desmielinizanteaguda.AmbospacientesrecibieronmetilprednisonaIV(250mg cada 6 horas) durante tres das y prednisona oral (1 mg/kg/da) durante los siguientes once das. Los sntomas revertieron al suspender el tratamiento, sin dejarsecuelas. Los sntomas neuropsiquitricos observados durante el tratamiento con corticoides simulan un trastorno bipolar. El paciente puede presentar, en un comienzo,sntomasdepresivosycompromisodelamemoriay,dasmstarde, presentaruncuadrodefrancaagitacinmanaca. Adems de los sntomas neuropsiquitricos es necesario tener en cuenta los sntomasfsicosoriginadosporloscorticoides,talescomo,trastornosdelsueo, ardorepigstrico,enrojecimientofacial,aumentodepeso,fasciesdelunallena ysndromedeCushing.

Cambios emocionales. Los cambios emocionales son difciles de evaluar. Con frecuencia estn presentes antes de iniciar el tratamiento con corticoides y puedenestarrelacionadosconladisminucinenlacalidaddevidaqueorigina la enfermedad concomitante. Por ejemplo, el asma produce limitaciones en algunasactividadessociales deladolescentequepuedenser vivenciadascomo untemoraserrechazadosporsugrupodeiguales. Crisis de agresividad. En nios son ms frecuentes y tempranos los sntomas comportamentales.SOLIDAYycols.observaroncrisisdeagresividadennios con sndrome nefrtico idioptico sensible a corticoides, a quienes se les administrunadosisde1mg/kg/dacada48horas. Depresin.Losdiferentesestudioshandemostradoquelossntomasdepresivos seincrementanduranteeltratamientoconcorticoides. GIFT y cols. encontraron una mayor frecuencia e intensidad de sntomas depresivos en un grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) que recibieron corticoides, comparados con el grupo control quepresentabaEPOCperonorecibieroncorticoterapia. BENDER y cols. evaluaron los sntomas psicolgicos asociados al tratamiento de 32 adolescentes con asma crnica, a quienes les aplicaron cargas de prednisona.Losautoresobservaronqueeldaenqueseaplicunadosismayor de esteroides los pacientes presentaron una mayor intensidad en los sntomas depresivos y ansiosos, en tanto que el compromiso de la memoria fue ms intensoenlosdasenquelacargadecorticoidesfuemenor. No encontraron variaciones dosisdependientes para la hiperactividad, la impulsividad, el dficit de atencin y los trastornos motores finos. Tampoco encontraron asociacin entre los sntomas psicolgicos y variables como la edad, estatus socioeconmico, coeficiente intelectual y severidad del cuadro asmtico.Sinembargo,lospacientesquepertenecanafamiliasdisfuncionales se mostraron ms propensos a experimentar cambios psicolgicos negativos cuandorecibierondosisaltasdecorticoides. SoninteresanteslosresultadosobtenidosporJOFFEycols.enungrupode18 mujeres enfermas de lupus eritematoso sistmico (LES) que recibieron dosis interdiariasde corticoides.Losautoresevaluaron lossntomascognoscitivos y afectivosyencontraronqueen10pacientesempeoraronlossntomasansiososy depresivos,anenlosdasenquenorecibierondosisdecorticoides. TABLA1 Sntomasneuropsiquitricosoriginadosporlacorticoterapia

Lossntomasaparecenprecozmente Lossntomassondosisdependientes Sndromeclnico oDepresin oIdeasdesuicidio oIrritabilidad oAgresividad oCrisisdeviolenciaverbalofsica oAnsiedad oTrastornosdelsueo oHipomanaomana oDeliriosyalucinaciones Crisisdeagitacinomana.Losdiferentesautorescoincidenenafirmarqueen losprimerosdasdeltratamientoconcorticoidesesfrecuenteobservarsntomas deagitacinquepuedenllegaraconstituirsndromesdehipomanaymana. BROWNycols.evaluaron32pacientesasmticosantes,duranteydespusdel tratamiento con corticoides. A cada paciente se le administr la entrevista estructuradadelDSMIV,ylaspruebasdeHamiltonparaladepresin,laescala demanadeYoung,laBriefPsychiatricRatingScale(BPRS)ylaInternalState Scale.Losautoresobservaron unaumentosignificativoen lapuntuacinde la escalademanadeYoungyenlasubescaladedesactivacindelaInternalState Scale,entreelterceryelsptimodadeiniciadalaterapiaconcorticoides. Enelmismoperodonoseobservaronvariacionesenlossntomasdepresivos, que no mostraron variacin aun cuando los pacientes mejoraron de sus sntomas obstructivos. Este hecho sugiere que los sntomas depresivos no son secundariosalossntomasylimitacionesproducidosporelasma. Ideas de suicidio. Los estudios revisados no analizan en forma explcita las ideas de suicidio que acompaan los cuadros depresivos desencadenados por los corticoides. ISHIKURA y cols. en un trabajo realizado con 84 mujeres mayores de 20 aos, que padecan LES, en tratamiento ambulatorio, encontr quelasideasdesuicidiomostrabancorrelacinconlasdosisdecorticoidespero noconelgradodeactividadolaseveridaddelLESniconlahistoriapreviade trastornosneuropsiquitricos. Trastornos de la memoria. El compromiso de la memoria verbal y de la memoriaacortoplazoesfrecuenteyestrelacionadoconladosisadministrada de corticoides. En algunos pacientes puede llegar a ser tan intenso que se puedenobservarcuadrosdeconfabulacionesysndromedeKorsakoff.

Sehaobservadoquesiseadministrancorticoidesalospacientescontrastorno de estrs postraumtico se incrementan las puntuaciones en las escalas de depresinyempeoranlossntomasdecompromisodelamemoria. FACTORESDERIESGO Elanlisisdelosartculosrevisadospermiteidentificarcomofactoresderiesgo algnerofemeninoyalospacientesconLES,enquienes la vasculitiscerebral podra ser un factor determinante en la aparicin de los sntomas neuropsiquitricos. Losautoresconcuerdanenafirmarquelossntomasaparecenenformaprecoz y son dosis dependientes, por lo tanto a mayores dosis de prednisona, por ejemplo, existe una mayor probabilidad de presentacin de alteraciones afectivasopsicticas. Al parecer, la administracin de corticoides diferentes a la prednisona disminuyeelriesgodepresentacindecuadrosdepresivosopsicticos. Lahistoriapreviadecuadrosdepresivospareceserunfactorderiesgo,aunque noseconsideravlidoparatodosloscasos. TABLA2 Factoresderiesgoparalapresentacindesntomas neuropsiquitricosenlacorticoterapia Gnerofemenino Lupuseritematososistmico Dosisaltasdeprednisona Eventospreviosdedepresin

SNTOMASNEUROPSIQUITRICOSYSUPRESINDECORTICOTERAPIA Alsuspenderlacorticoterapiapuedenpresentarsealteracionesdelafectoydela cognicin,similaresalosobservadosduranteeltratamientoconcorticoides.Se han descrito cuadros de confusin mental, agitacin psicomotriz, depresin e inclusive,cuadrosdelirantesalucinatorios,decontenidoreferencialocelotpico en pacientes a quienes se les ha suspendido la administracin de corticoides despusdeunprolongadoperododeterapia. Lossntomasreviertenalreintroducirelcorticoide,ounosimilar,adosisbajas. Actualmente no se tiene un cuerpo conceptual que permita explicar en forma satisfactoriaestehechoclnico. PATOFISIOLOGA

Los autores suponen que los corticoides producen diferentes alteraciones a niveldeestructurascomoelhipocampooelhipotlamo,alteracionesqueseran responsables de los cambios en el afecto, elpensamiento o el comportamiento queseobservanenlospacientessometidosacorticoterapia. Compromisodelhipocampo.Elexcesodecorticoesteroides(cortisona)produce en roedores y primates atrofia de las dendritas, astrogliosis y prdida de neuronasenelhipocampo. Los estudios en humanos no han obtenido resultados similares. MLLER y cols. en un interesante estudio post mortem del hipocampo de pacientes con depresin mayor o trastorno afectivo bipolar que recibieron corticoterapia comparadosconungrupocontroldepacientesquenorecibieroncorticoides,no observaron alteraciones morfolgicas ni prdida celular pero s encontraron cambiosenlaorganizacindelassinapsis(crecimientoasociadoalaprotenaB 50) y patrones de astrogliosis reactiva (incremento de la protena GFAP: glial fibrillaryacidprotein)enlasreasCA1yCA3delhipocampo.Estoshallazgos sugierenque loscorticoidesproducen cambiosfuncionalesenel hipocampo, que pueden ser responsables de los trastornos cognoscitivos, tales como desatencinycompromisodelamemoriaverbalydetrabajo(memoriaacorto plazo)queseobservanenlospacientesquerecibencorticoides. El hipocampo desempea un papel importante en la regulacin del eje hipotlamohipfisissuprarrenal(HPA).Laadministracindeglucocorticoides produce supresin del eje hipfisissuprarrenal que se manifiesta por la disminucin en la secrecin de ACTH. La supresin se produce en forma precoz,suintensidadnoestrelacionadaconladuracindelacorticoterapiay norespondealaadministracindeCRH. No se ha dilucidado, y seguramente ser objeto de estudios posteriores, si los cambiosproducidosporloscorticoidesenelhipocamporeviertenalsuspender su administracin o si los antidepresivos serotoninrgicos, los antagonistas CRH, los antiglucocorticoides, las medicaciones gabargicas e inclusive la psicoterapia, pueden disminuir la vulnerabilidad del hipocampo y revertir las alteracionesfuncionalesproducidasporloscorticoides. La hiperfagia, la depresin, la irritabilidad y la agresividad producidas por la corticoterapia mejoran con los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) pero no mejoran el compromiso de la memoria. Por el contrario,losISRSsoncapacesdemejorartantolossntomasdepresivoscomo el compromiso de la memoria en los pacientes con episodio depresivo mayor. Este hecho sugiere que los corticoides producen una lesin funcional (o estructural)aniveldelhipocampo,quepuedesermsintensaquelaobservada enlospacientescondepresinendgena.

Compromiso del hipotlamo. El hipotlamo, adems de regular las funciones secretorasdela hipfisis,controlaelbalancehdricomediantelosmecanismos de la sed, regula la ingesta de alimentos y la temperatura corporal e influye sobreelestadodeconciencia,elsueo,lasemocionesyelcomportamiento. Las tcnicas de tomografa cerebral y resonancia magntica cerebral han permitidoevaluarelcompromisodelhipotlamoylasmanifestacionesclnicas posteriores a hemorragias o infartos en el rea hipotalmica. Las manifestaciones clnicas del compromiso del hipotlamo incluyen, adems del panhipopituitarismo, sntomas como hiperfagia, polidipsia, mareos, poiquilotermia, agresividad, depresin, irritabilidad, confusin mental y compromiso de la memoria. Los sntomas comportamentales y cognoscitivos que sugieren compromiso del hipotlamo se aprecian frecuentemente en los pacientesquerecibencorticoides. Alteracinhormonal.EnladepresinyenlaenfermedaddeAlzheimersehan encontrado cifras altas de cortisol plasmtico y disminucin de los niveles de somatostatinaenelLCR(CFSSLI).Losesteroidesproducendisminucindelos niveles de CFSSLI en voluntarios sanos, reduccin que est inversamente relacionada con la intensidad de la supresin de ACTH producida por los corticoides.EstehallazgodeWOLKOWITZycols.sugierelapresenciade una alteracin funcional entre la concentracin plasmtica de los corticoides, la produccin de somatostatina y la liberacin de ACTH por la hipfisis. La administracin de dosis altas de corticoides producira una ruptura de esta relacinydesencadenaralaaparicindelossntomasneuropsiquitricos. Alteracin inmune. Una hiptesis reciente, propuesta por REICHENBERG y cols. relaciona la presencia de sntomas neuropsiquitricos en la terapia con corticoides con un compromiso de las citokinas, especialmente con los niveles de factor alfa de necrosis tumoral (TNFalpha), interleukinas 1 y 6 y el factor TNF soluble de los receptores. Los resultados de las investigaciones son preliminaresynopermitenobtenerconclusionesadecuadas. TRATAMIENTO El clnico debe estar alerta e identificar los sntomas precoces (ansiedad, agitacin) de las complicaciones neuropsiquitricas del tratamiento con corticoides. Eneltratamientoesindispensablesuprimirlaadministracinoreducirladosis del corticoide. El tratamiento de las diferentes complicaciones neuropsiquitricas es sintomtico, su recuperacin es lenta y requiere varias semanasdetratamiento.

Depresin. Los cuadros depresivos se presentan en el 40% de las terapias con corticoidesysuintensidaddisminuyeconlasuspensindeloscorticoidesycon laadministracindeantidepresivosserotoninrgicos. Los mejores resultados teraputicos se han obtenido con los ISRS. Los resultados se observan desde la primera semana de tratamiento pero la administracindelantidepresivosedebemantenerpor untiempoprudencial, aunque se haya suspendido la administracin del corticoide y los sntomas depresivos hayan desaparecido. El antidepresivo debe prescribirse a dosis adecuadasynodebereducirseladosis,porquesehaobservadoquealhacerlo empeoranlossntomasdepresivos. AlgunosautorescomoYOSHIMURAycols.hanobservadoquelaprednisolona incrementalaconcentracinplasmticadelafluvoxamina,debidoaqueambas medicaciones son metabolizadas por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Como consecuencia de esta interaccin se requiere una dosis menor de fluvoxamina, locual lohaceelantidepresivocandidatoparaeltratamientode lossntomasdepresivosoriginadosporlacorticoterapia. Losantidepresivostricclicosempeoranlossntomasalinterferirlaproduccin de CRH por va noradrenrgica. No existen reportes sobre la utilidad de los nuevosantidepresivosdeaccindualcomolavenlafaxinaylamirtazapina. Psicosis. Las crisis psicticas y de agitacin requieren la administracin de antipsicticos. Los neurolpticos o antipsicticos tpicos, como el haloperidol, handemostradosereficacesenlayugulacindelossntomaspsicticos. Estudiosrecienteshanobservadoquelosantipsicticostpicospuedenproducir alteraciones en el hipocampo, limitacin que sumada al alto riesgo de produccin de sntomas extrapiramidales, sugiere que para el tratamiento de lascrisispsicticasseprescribacomoprimeraopcin,losantipsicticosatpicos (olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona) que poseen, adems, accin sobrelosreceptoresserotoninrgicos. La clozapina, no estara indicada, por el riesgo que tiene de producir leucopenia,queconfrecuenciaseobservaenlostratamientosconcorticoides. En algunos casos es necesario emplear la terapia electroconvulsiva para el manejodeloscuadrospsicticos.

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