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Bases de la toxicologia

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CATEDRA DE TOXICOLOGA

Dosis txica
Positivo

Bases de la Toxicologa
Definiciones y conceptos bsicos
- Dosis toxica - Efecto toxico - Intoxicaciones - Riesgo y seguridad
Prof. Dr. Luciano M A Recalde LL

Es la cantidad de agente qumico introducido por una de las vas de exposicin, principalmente oral, cutnea y pulmonar, capaz de producir algn tipo de efecto txico.

C alcio E fecto C obre M ercurio N egativo C oncentracin

La dosis determina si el agente qumico va a resultar beneficioso o si va a ser un txico


Dosis Beneficiosa Aspirina Vitamina A Oxigeno 300 1,000 mg 5000 unidades/da 20% (Aire) Dosis Txica 1,000 30,000 mg 50,000 unidades/da 50 80% (Aire)

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Algunos agentes qumicos poseen tanto efecto teraputico como txico: Vitamina A
Muy bajo: ceguera, piel seca, propensin a infecciones

Tipos de Dosis
Dosis letal media (DL50) Dosis letal mnima (DLmin)

Respuesta Adversa

Muy alto: Anorexia, anemia, sangrado nasal, dolor muscular y articular

Dosis mxima tolerable (MTD en ingls)


Cantidad mxima de una sustancia que introducida en el organismo no mata a los animales de experimentacin.

Nivel sin efecto observable (NOEL o NOAEL) Umbral


La mayor concentracin o cantidad de una sustancia, hallada experimentalmente o por observacin, que no causa alteraciones en la morfologa, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duracin de la vida de los organismos diana, distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo condiciones idnticas a las de exposicin.

Mnimo nivel con efecto observable (LOAEL) Dosis


Es la menor concentracin o cantidad de una sustancias, hallada experimentalmente o por observacin, que causa un efecto crtico.

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Representacin de relacin dosis-efecto y dosis- respuesta


Hipertensin

Dosis-Respuesta Poblacin
Mucho

Porcentaje de individuos

Nmero de Individuos

Resistentes

Sensibles

Efecto

Individuos Resistentes

Mayora de los Individuos Efecto Promedio

Individuos Sensitivos

Dosis
Forma Hiperblica

Dosis

Forma Gaussiana

Mnimo Efecto

Mximo Efecto

Representacin de relacin dosis-efecto

Representacin de relacin dosis-

La relacin dosis-efecto es la relacin entre la dosis y el efecto a nivel individual. La relacin dosis-respuesta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos (poblacin) que presentan un determinado efecto.

Poco

Mod

Respuesta a la misma dosis

Extrema

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Curva de frecuencia dosis-respuesta


VARIACION INTRAESPECIE

Relacin dosis-respuesta entre diferentes dosis diarias

Forma Hiperblica

Forma Gaussiana

Variables Implicadas Histograma de frecuencia: cada barra representa el % de animales que murieron con cada dosis menos el % de animales que murieron la dosis inmediatamente inferior dosis tiempo efecto

Tipos de relacin D-R individuo (dosis variables) poblacin (dosis diferentes)

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Relacin de dosis o concentracin de un txico con la respuesta producida en trminos de mortalidad


100 % Respuesta en funcin de la mortalidad 50
Curva Sigmoidea

Efecto toxico
Son las alteraciones bioqumicas, morfolgicas y fisiolgicas producidos por la exposicin a los agentes qumicos.

El efecto toxico puede resultar de cambios adversos a nivel celular, bioqumico, tisular, orgnico, etc. Reemplazo de clulas, como fibrosis Dao a un sistema enzimtico Ruptura de la sntesis de protenas Produccin de reactivos qumicos en la clula Dao al ADN Algunos xenobioticos tambin pueden actuar indirectamente por: modificacin de una funcin bioqumica esencial Interferencia en la nutricin Alteracin de un mecanismo fisiolgico

Dosis NOAEL DL50

Pendiente de la recta: sirve para comparar la toxicidad de dos o ms compuestos entre s: a mayor pendiente mayor toxicidad.

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Tipos de efectos txicos


Inmediatos y retardados Reversibles e irreversibles Locales y sistmicos (rganoespecficos) Interaccin: funcional qumico farmacocintico de receptor - Aditivos - Sinrgicos - Potenciacin - Antagonismo Gradado y todo o nada

Tipos de Efectos txicos


Efecto cuantal
Condicin que puede expresarse solamente como que ocurre o no ocurre (muerte o tumor)

Efecto latente
An no manifestado

Efecto subclnico
Cambio biolgico consecuente con la exposicin a un agente patgeno antes de que aparezcan los sntomas de la enfermedad.

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Efectos txicos sistmicos rgano especficos


Tipos de lesiones:

Efecto local
Piel: irritacin, eczemas, lceras. Nariz: rinitis, lceras, perforacin del tabique, predisposicin a infecciones Boca y estmago: salivacin, dificultad para tragar, gastritis, lcera, perforacin de estmago Dientes: desgaste del esmalte dentario Ojos: lagrimeo, conjuntivitis, lcera de crnea, perforacin, ceguera Vas areas, pulmones: tos, bronquitis, asma, edema de pulmn, hemorragia.

Cardiovascular y sangunea Drmico Ocular Heptico Inmunolgico Pulmonar Renal Gastrointestinal Neurolgico Reproductiva Otolaringolgico Etc.

Por ejemplo:
Corrosivos (cidos o lcalis) Sensibilizantes de la piel y de los pulmones Gases irritantes (amonaco, anhidrido sulfuroso, cloro, dixido de nitrgeno, flor, cidos clorhdrico, ntrico, fosfrico, etc.) Hipopigmentantes de la piel (para-tert-butil-fenol, hidroquinona, etc.) Sustancias nocivas para el esmalte y estructura de los dientes (aerosoles de cidos minerales)

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Tipos de Efectos txicos


Efecto Agudo Efecto subagudo
Cambio biolgico resultante de la exposicin continua o repetida a lo largo de 21 das.

Tipos de Efectos txicos


Interaccin entre AQ
Aditivos
Cuando el efecto combinado de dos agentes qumicos es igual a la suma de los efectos de cada una de ellas administradas por separado (2+2=4) Ej. Combinacin de dos insecticidas organofosforados hipnotico sedante y etanol

Sinrgicos
Cuando el efecto combinado de dos agentes qumicos es mucho mayor que el efecto de cada una por separado (1+2 > 3) Ej. Combinacin de tetracloruro de carbono + etanol etanol and antihistaminicos

Efecto subcrnico
Cambio biolgico resultante de una exposicin durante el 10 % del perodo de vida del organismo estudiado (estimado en experimentacin animal: 90 das para ratas)

Potenciacin
Cuando un agente qumico carente de efecto toxico sobre un rgano o sistema determinado, al ser aadido a otro agente qumico, hace que este ultimo resulte mas toxico (0+2 >2) Ej. Combinacin de Isopropanol + tetracloruro de carbono

Efecto Crnico

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Tipos de Efectos txicos

Antagonismo
Cuando dos sustancias que se administran al mismo tiempo obstaculizan sus respectivas acciones o cuando una de ellas interfiere en la accin de la otra. (4+6=8, 4+(-4)=0, 4+0=1)
- Funcional: dos sustancias se contrarrestan entre si porque causan efectos opuestos sobre la misma funcin. Ej. hipertensores + hipotensores Estimulantes del SNC vs depresores - Qumico: o inactivacin, es la reaccin qumica entre dos compuestos lo que origina un producto menos toxico. Ej. quelantes + metales

Efecto txico crnico por acumulacin del agente qumico


(a) Inicio de las alteraciones bioqumicas o fisiolgicas (b) Concentracin umbral, manifestaciones del primer efecto txico (c) Aparicin de los sntomas clnicos (d) Muerte del organismo
Concentracin Conc. del Agente qumico en el organismo Intensidad de la respuesta (d) por el organismo (b) (c)

- Toxocintico: cuando alguna etapa de la toxicococintica se altera y el resultado es una disminucin de la concentracin o duracin de la sustancia o ambas cosas en rgano y accin. Ej. Uso de diurticos, inductores enzimticos, adsorventes - De receptor: cuando dos agentes qumicos que comparten el mismo receptor consiguen juntas un efecto menor que la suma de sus efectos por separado (4+6=8), o cuando la primera antagoniza el efecto de la otra (0+4=1)
(a)

Duracin de la exposicin

tiempo

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Efecto txico crnico por acumulacin de efectos


(a) (b) (b) (c) Alteraciones bioqumicas o fisiolgicas que se acentan luego de cada exposicin Aparicin de signos y sntomas clnicos Muerte del organismo
(c) Intensidad de la respuesta por el organismo (b)

Efecto txico vs tiempo de exposicin y dosis


Txico Toxicidad aguda Toxicidad crnica

Concentracin (c)

Etanol

Depresin del Sistema Nervioso Central Dao gastrointestinal

Cirrosis heptica

Arsnico

Cncer de hgado y piel Hepatotoxicidad

Cloroformo
(a) Concentracin del agente txico en el organismo Exposiciones repetidas

Neurotoxicidad

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Intoxicacin
Es el estado patolgico caracterizado por un conjunto de signos y sntomas que revelan el desequilibrio orgnico producido por la interaccin del agente qumico y el organismo vivo.
EXPOSICION AL AGENTE QUIMICO FASE DE EXPOSICION

Clasificacin de las intoxicaciones


Intensidad: letales graves moderados leves Efectos: agudos sub agudos crnicos

ABSORCION

A. Q. LIBRE

A. Q. UNIDO

DI S TRI BUCIO N FASE TOXOCINETICA DEP OSI TO

Tiempo de exposicin: a corto mediano y largo plazo Etiologa: intencionales accidentales

B I O TR AN SF O RMA CIO N

E X CR E C I N

INTERACCIN DEL A. Q. CON EL RECEPTOR EN EL TEJIDO BLANCO AGENTE QUIMICO Y/O SUS METABOLITOS EFECTO TOXICO

FASE TOXODINAMICA

FASE CLINICA SINTOMAS Y SIGNOS

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Riesgo y Seguridad
La Ciencia de la Toxicologa ayuda a establecer decisiones documentadas y balancear RIESGO vs. BENEFICIO Probabilidad de que una sustancia produzca daos en condiciones especificas de uso.
RIESGO
AGENTE QUIMICO CANTIDAD Y FORMA NO RECOMENDADAS DE USO

Riesgo y Seguridad
Amanita DL50 150 ug/kg Oral - ratas

EFECTOS NOCIVOS

Probabilidad de que no se produzca daos con el uso de una sustancia en condiciones especificas.
SEGURIDAD
AGENTE QUIMICO CANTIDAD Y FORMA RECOMENDADAS DE USO

Alcohol DL50 10 mg/kg Oral - ratas

AUSENCIA DE EFECTOS NOCIVOS

No hay sustancias inocuas, slo hay formas inofensivas de manejarlas

Jeyaratham, Sri Lanka, 1980

Hasta la proxima clase