BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION DIAPOSITIVA 1 Para que un frmaco sea teraputicamente til, debe producir un efecto transitorio; slo en casos muy especiales se desea un efecto permanente. Para que se cumpla este requisito, es necesario que el frmaco sea eliminado de la circulacin. Esta eliminacin se consigue mediante los procesos de Biotransformacin y Excrecin. BIOTRANSFORMACION Consiste en una serie de reacciones qumicas cuyo objetivo es transformar compuestos liposolubles y polares en compuestos hidrosolubles, de tal manera que puedan ser posteriormente excretados. Las biotransformaciones se realizan principalmente en el hgado pudiendo llevarse a cabo en otros tejidos como: plasma, pulmones, rin, tracto digestivo, etc. Las reacciones de biotransformacin de frmacos se agrupan en dos fases, frecuentemente secuenciales: Reacciones de fase I o reacciones no-sintticas Comprende las oxidaciones, reducciones e hidrlisis. Reacciones de fase II o reacciones de sntesis Comprende las conjugaciones. Reacciones de fase I Transforman compuestos liposolubles y polares en productos hodrosolubles. DIAPOSITIVA 2 Estas reacciones no-sintticas no pueden considerarse como reacciones de detoxificacin, ya que se pueden dar los siguientes resultados: FARMACO ACTIVO REACCIONES METABOLITO INACTIVO NO-SINTETICAS Ej. PROCAINA PABA+ DIETILAMINOETANOL FARMACO REACCIONES METABOLITO ACTIVO ACTIVO NO-SINTETICAS Ej. FENILBUTAZONA OXIFENILBUTAZONA FARMACO REACCIONES METABOLITO ACTIVO INACTIVO NO-SINTETICAS Ej. 6-MERCAPTOPURINA 6-TIOINOSINMONOFOSFATO (PURINETOL) (6-TIMP)
OMEPRAZOL
ENALAPRIL
Las reacciones de oxidacin de fase I son catalizadas mayoritariamente por el Sistema Enzimtico Microsomal Heptico. Se encuentra en el retculo endoplsmico liso del hgado y participan bsicamente en este sistema: NADPH, como poder reductor. CITOCROMO P 450 REDUCTASA, flavo-protena que permite la reduccin del complejo frmaco-citocromo P 450 oxidado. CITOCROMO P 450, oxidasa terminal que a la forma oxidada se une al frmaco. Es una protena hemnica llamada as porque en presencia de monxido de carbono (CO) absorbe la luz de 450nm. OXIGENO MOLECULAR (O2) DOS PROTONES (2 H+) DIAPOSITIVA Cmo funciona? El NADPH es oxidado por la flavoproteina (Fp) resultando NADP por un lado y por el otro la incorporacin de un electrn a la flavoproteina. Este electrn es transferido de la flavoproteina a un complejo previamente formado entre el frmaco (FH) y el citocromo P 450 oxidado. Su resultado es la reduccin de este complejo. A la forma reducida, este complejo se une al oxgeno molecular (O2) formando un nuevo complejo: FH citocromo P 450 reducido O2. En seguida, recibe 2 protones (2 H+) e introduce un tomo de oxgeno en la molcula del frmaco mientras que el segundo tomo de oxgeno se combina con los 2 protones para formar agua (H2O). A continuacin se produce la ruptura del complejo, liberando al frmaco oxidado (F-OH) y el citocromo P 450 reducido se oxida. El citocromo P 450 oxidado vuelve a entrar al ciclo. Este sistema enzimtico microsomal heptico se caracteriza por ser altamente inespecfico, razn por la diversos frmacos pueden competir por l. Adems, Puede ser inducido por una serie de compuestos qumicos incluyendo gran cantidad de frmacos. Esta induccin es generalmente la consecuencia de la activacin de la sntesis del citocromo P 450 y/o de la citocromo P 450 reductasa. Su resultado es una mayor metabolizacin de los frmacos. Un tpico inductor enzimtico es el Fenobarbital. Otros inductores enzimticos: Fenitona o Difenil-hidantona, Carbamacepina, Rifampicina. Tambin el consumo crnico de Alcohol y de Cigarrillos. Puede ser inhibido. Ej.: metales pesados como mercurio (Hg) y plomo (Pb), ingesta aguda de Alcohol, Cimetidina.
Reacciones de oxidacin Son las ms importantes debido a que son las ms numerosas y corrientes: 1. Hidroxilacin aliftica. 2. Hidroxilacin aromtica. 3. Desalquilacin. Nitro-desalquilacin. Oxo-desalquilacin. Sulfo-desalquilacin. 4. Desaminacin. 5. Nitro-oxidacin. 6. Nitro-hidroxilacin. 7. Sulfo-oxidacin (formacin de sulfxidos). 8. Desulfuracin (reemplazo de S por O) 9. Deshalogenacin. 10. Formacin de epxidos. Reacciones de oxidacin no-microsomales 1. 2. 3. 4. Alcohol- y aldehdo-deshidrogenasa (Etanol). Xantino-oxidasas (Catecolaminas y Serotonina). MAO (Aminas de cadena corta no alfa-metiladas). DAO (Histamina).
Reacciones de reduccin A diferencia de las anteriores, se realizan en absoluta anaerobiosis. Fundamentalmente agrega hidrgeno a los tomos de nitrgeno: 1. Azo-reducciones. 2. Nitro-reducciones. Reacciones de hidrlisis Se restringe a steres y amidas: Esterasas 1. Esteres: Procana Amidasas 2. Amidas: Lidocana cido + amina cido + alcohol
Reacciones sintticas Transforman compuestos polares en productos hidrosolubles y casi siempre inactivos mediante enzimas llamadas Transferasas. Consiste en la unin del frmaco o metabolito con un agente conjugador que proviene de molculas endgenas. El sustrato requiere la presencia de grupos funcionales apropiados o centros de conjugacin como: COOH, OH, NH2, SH, etc. La reaccin de conjugacin requiere de energa que la obtiene del ATP. Las principales conjugaciones son: 1. Conjugacin con cido glucurnico............. (Morfina). 2. Conjugacin con glicina............................... (Acido saliclico). 3. Acetilacin.................................................... (Sulfonamidas). 4. Conjugacin con sulfato................................ (Acetaminofeno). 5. Metilacin...................................................... (Catecolaminas). Efecto o fenmeno de primer paso Se denomina as, a la inactivacin de una fraccin del frmaco, por biotransformacin antes de que llegue a la circulacin sistmica cuando se administra por cualquier va que no sea la endovenosa. La consecuencia de este efecto de primer paso es la diferencia que se observa entre la dosis eficaz del frmaco por esa va y su dosis eficaz por va endovenosa. Cuando este efecto de primer paso es muy marcado no es posible administrar el frmaco por esa va Ej. Efecto de primer paso por va oral: Insulina, Testosterona, Nitroglicerina.
EXCRECION Es el proceso por el cual un frmaco y/o sus metabolitos son removidos desde un sistema biolgico al medio externo. La excrecin implica el movimiento del frmaco desde los tejidos hacia la circulacin y de sta a los rganos excretores. Las principales vas de excrecin en orden de importancia, son: 1. Excrecin a travs del rin. 2. Excrecin a travs del aparato digestivo. 3. Excrecin a travs del aparato respiratorio. 4. Excrecin a travs de otras vas de menor importancia: Leche. Saliva. Sudor. Lgrimas. etc. Excrecin a travs del rin Filtracin glomerular: depende de la presin sangunea y est regulado por el grado de unin del frmaco a protenas plasmticas y del tamao de sus molculas. Esta segunda condicin se obvia, ya que la mayora de los frmacos son molculas pequeas con peso molecular menor de 10.000. Una vez filtrado el frmaco llega al tbulo proximal, donde crea un gradiente de concentracin del frmaco entre el lumen tubular y el plasma. Esto hace posible el proceso de Reabsorcin tubular por difusin simple. Tambin encontramos a este nivel Reabsorcin por transporte activo y por Difusin facilitada. Adems, dos sistemas de transporte activo independientes entre s que son responsables de la secrecin activa desde la sangre al lumen tubular de aniones y cationes orgnicos respectivamente. Estos dos sistemas son relativamente poco selectivos y los sustratos orgnicos de igual carga compiten por el mismo transportador. La unin del frmaco a protenas plasmticas no limita la posibilidad de ser excretado, al contrario, las protenas cumplen la funcin de transportar al frmaco al sitio de excrecin, facilitando el proceso. Finalmente en el tbulo proximal y especialmente en el tbulo distal donde se lleva a cabo la acidificacin de la orina, ser importante la reabsorcin pasiva de frmacos liposolubles que son cidos o bases dbiles. As, por ejemplo, la alcalinizacin de la orina provocar una mayor excrecin de frmacos cidos dbiles y una mayor reabsorcin de frmacos bsicos dbiles.
Excrecin a travs del aparato digestivo Un frmaco puede ser excretado activamente por las clulas hepticas hacia la bilis y pasar as, al intestino. Si las propiedades del frmaco son favorables para su reabsorcin intestinal (compuesto no-polar, alto coeficiente de particin lpido/agua) puede resultar en un ciclo: ciclo entero-heptico o recirculacin entero-heptica en el cual la secrecin biliar y la reabsorcin intestinal continan hasta su degradacin metablica o la excrecin urinaria. Las caractersticas que definen a las sustancias capaces de ser eliminadas por la bilis, son las siguientes: 1. Tener un PM elevado (mayor de 300). 2. Presencia de grupos polares (tanto aniones como cationes). 3. Frmacos que no se ionizan (Digoxina). 4. Compuestos rgano-metlicos. Excrecin a travs del aparato respiratorio El pulmn es el responsable de la eliminacin de las sustancias gaseosas y de las que se volatilizan a la temperatura del cuerpo. Ej. Anestsicos generales por inhalacin: Halotano, Protxido de nitrgeno, Enfluorano, Isofluorano. Excrecin a travs de otras vas de menor importancia La excrecin por estas vas corresponde fundamentalmente a un proceso de difusin simple de las fracciones no-ionizadas de frmacos liposolubles y que por lo tanto, son dependientes del pH. Leche Importante en la transferencia de concentraciones de frmacos al lactante: Aunque gran cantidad de frmacos pasan a la leche materna, la mayora de ellos se encuentra en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de la leche materna es ms cido que el del plasma, se concentrarn ms los frmacos que se encuentren mayormente ionizados, es decir, los frmacos bsicos: Cotrimoxazol, Eritromicina, Metronidazol, Isoniacida. Se debe evitar la presencia en la leche materna de Sulfamidas y Acido Nalidxico por el riesgo de producir hemlisis en lactantes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6PD); de Cloranfenicol en las primeras semanas del lactante por inmadurez de los sistemas de metabolizar y eliminar el frmaco y de Metronidazol por el peligro de toxicidad neurolgica. Las Tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad, pues suelen estar queladas. - leche materna: sabor amargo por Quinina. - Adems, ciertas sustancias no-electrolticas entran rpidamente a la leche materna alcanzando concentraciones similares a las del plasma: Etanol. - residuos de pesticidas y uso de antibiticos en la vaca. - Ejemplos de algunos frmacos que pueden ser eliminados por la leche y afectar al lactante (AMA Drugs): Laxantes de tipo Antraquinona, los Anticoagulantes Orales, algunos Anticonvulsivantes, preparados Antitirodeos, Atropina, Oxibarbitricos, Diazepam, Etanol, Anticonceptivos, Cloranfenicol, Tetraciclinas.