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TICA DE LA INVESTIGACIN: EL PRINCIPIO Y EL FIN DE LA BIOTICA1 Juan Carlos Tealdi El origen de la biotica ha sido situado por los historiadores en la tica de la investigacin mdica con los juicios a los mdicos nazis y el Cdigo de Nuremberg en 19472. Y esto aunque el vocablo biotica no hubiera sido entonces acuado3. Cincuenta aos despus, la denuncia publicada en 1997 por Lurie y Wolfe sobre investigaciones no ticas de intervenciones para reducir la transmisin perinatal del VIH 4 fue el comienzo del fin de un consenso que se haba entendido como sustrato comn de toda biotica a pesar de los diversos enfoques de la misma. Ese sustrato comn haba sido la vinculacin entre tica y derechos humanos que quedara establecida despus de la Segunda Guerra Mundial con la Declaracin Universal de los Derechos Humanos en 1948 como expresin mayor y con el mencionado Cdigo de Nuremberg que la haba precedido como referencia especfica en tica de la investigacin. La denuncia de Lurie y Wolfe sealaba que grupos control haban sido tratados con placebo en estudios de transmisin vertical HIV en frica y Repblica Dominicana y de infeccin tuberculosa de pacientes HIV en Hait y Uganda. Los patrocinantes de estas investigaciones haban sido el Department of Health and Human Services, los National Institutes of Health y el Center for Diseases Control de Atlanta, todos de los Estados Unidos. El argumento para realizar los estudios en esa forma haba sido que el notratamiento era el estndar local. Antes de esas investigaciones, el AIDS Clinical Trials Group 076 haba sido el primer ensayo randomizado que en 1994 probara la reduccin de la infeccin vertical por VIH administrado zidovudina a embarazadas y neonatos. Fue as que ese protocolo se convirti en estndar de tratamiento para embarazadas HIV positivas en Estados Unidos. Pese a ello, en los 18 estudios denunciados con 17.000 mujeres participantes haba 15 en los que no se aseguraba tratamiento con antirretrovirales aunque en los 2 realizados en Estados Unidos haba acceso irrestricto y en otro estudio realizado por la Universidad de Harvard en Tailandia se propona un rgimen corto frente al 076. Marcia Angell sostuvo entonces la necesidad de defender un estndar tico internacional nico 5 sealando que al compara dos tratamientos no debe haber razones que hagan pensar que uno es mejor que otro y esta exigencia tica se aplica igualmente al uso de placebos y que el inters de la ciencia y la sociedad
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Tealdi, J.C., Buenos Aires, revisin agosto 2003 (de un libro en preparacin). Jonsen, A.R., The Birth of Bioethics, New York, Oxford University Press, 1998; Annas, G.J., Grodin, M.A., The Nazi Doctors and the Nuremberg Code, New York, Oxford University Press, 1992. 3 Vase la historia del trmino surgido en 1970-1971 en Warren Reich, The Word Bioethics: Its Birth and the Legacies of Those Who Shaped Its Meaning, Kennedy Institute of Ethics Journal, 1994, Vol. 4, N4, 319-335. 4 Lurie P., Wolfe S.M., Unethical trials of interventions to reduce perinatal transmisin of the human innunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med 1997; 337:801-808. 5 Angell M., The ethics in clinical research in the third world, N Engl J Med 1997; 337:847849. Los Derechos Personalsimos de la Biotica Dra. Justina M. Daz

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nunca debe preceder al bienestar del sujeto como ya haba sido necesario establecer en Estados Unidos con el antecedente del estudio de Tuskegee (USA, 1932-1972) sobre poblacin negra sifiltica y no tratada. A partir de entonces y pese a que la Declaracin de Helsinki haba sostenido como principio bsico que la preocupacin por el inters del individuo debe prevalecer siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad algunos bioeticistas reclamaron por una revisin de la Declaracin defendiendo lo que ha denominado doble estndar (un tipo de terapia para pases desarrollados y otro para pases en desarrollo). Levine sostuvo as que la informacin que la gente de los pases en desarrollo debe recibir es si el rgimen de corta duracin es mejor o peor que aquel actualmente disponible para la mayora de ellos (por ejemplo, antirretrovirales) y que sta es exactamente la clase de informacin que uno recibe de un ensayo controlado con placebo por lo que deba establecerse como estndar el de la terapia ms alta disponible y sustentable. Por su lado la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos presion a la Asociacin Mdica Mundial (AMM) para que se revisara el estndar tico internacional nico. Rohtman y Michels se preguntaban entonces:est la FDA tratando de forzar una posicin antitica? Esas presiones se entenderan a la Organizacin Mundial de la Salud para involucrarla en un sistema mundial de revisin de las investigaciones acorde con el doble estndar. Los dos puntos de presin giraron en torno a la flexibilizacin del uso de placebos que la FDA aceptaba con mayor permisividad que la Declaracin de la AMM (artculo 29 de su revisin del 2000), y al abandono de la garanta de acceso al mejor tratamiento probado tanto al ingreso como a la salida de los sujetos de investigacin de un estudio (artculo 30 de la revisin del 2000). Por eso se dijo que FDA pona a la ciencia delante de la tica y que el consentimiento informado ya no bastaba sin una apertura al escrutinio pblico. El debate internacional llev a la elaboracin de dos documentos de posicin sobre tica de la investigacin en pases en desarrollo por parte de la Comisin Nacional de Biotica (NBAC-National Bioethics Advisory Comisin) en Estados Unidos y el Nuffield College en el Reino Unido. La primera sostuvo en su recomendacin N 3.1: En los EEUU los requisitos para la divulgacin de informacin mdica a los participantes potenciales de investigaciones son especficos y detallados (45CFR 46.116) ... Tradicionalmente, tal divulgacin ha sido requerida para asegurar que los participantes potenciales entiendan si hay alguna posibilidad que la intervencin misma pueda beneficiarlos mientras estn inscritos en el estudio. No existe, no obstante, ninguna mencin de beneficio alguno despus del ensayo en las actuales reglamentaciones. Tambin surgieron diferencia entre argumentos de pretensin nacional y argumentos de pretensin internacional y desconoca enunciados de alcance internacional con razones nacionales. Y el peso de sus representantes en la elaboracin de los documentos de organismos internacionales se haca cada vez mayor. El debate internacional gener otros resultados de mayor impacto cuando los organismos de investigacin de Estados Unidos invirtieron su posicin de acusados, en la que haban quedado por las denuncias de 1997, para pasar a< tomar la iniciativa de liderar un nuevo orden en la tica internacional de la investigacin. La explicitacin de esa propuesta orgnica fue publicada por Singer y Benatar en 2001, dos investigadores financiados
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por el Centro Internacional Fogarty de los Institutos Nacionales de Salud que frente a la discusin sobre el doble estndar acordaban con Levine y Bloom con el mayor estndar sustentable postulando una variante del mismo que sera un concepto expandido del estndar de atencin en la investigacin. Es as que en orden a fortalecer la capacidad de implementar los estndares en tica de la investigacin ya que las continuas revisiones de la Declaracin de Helsinki sealaran su incapacidad de hacerlo- el Centro Internacional Fogarty de los Institutos Nacionales de Salud encabezara un movimiento para fortalecer la capacidad en tica de la investigacin destinando 5,6 millones de dlares en cuatro aos para capacitar profesionales en biotica en pases en desarrollo. Esta asociacin Norte-Sur sera luego fortalecida por redes regionales Sur-Sur y por redes globales tales como el Foro Global para Biotica en Investigacin. El apoyo por donaciones internacionales sera esencial y un modelo para ello era visto en la International Clinical epidemiology Network inicialmente apoyada por la Fundacin Rockefeller. Con 30 centros de capacitacin produciendo 12 profesionales formados por ao a lo largo de 10 aos se podran entrenar 3600 personas para presidir comits de tica y para ensear tica de la investigacin a profesionales, estudiantes y polticos. El costo tal sera de 100 millones de dlares. Para el ao 2010 este fortalecimiento de la capacidad tica podra hacer avanzar la tica reactiva del pasado para avanzar hacia una tica proactiva en el futuro. Las respuestas de oposicin a la totalidad o a algunos Institutos Nacionales de Salud fueron tempranas y se fueron sucediendo una tras otra como la de Schuklenk, Ivinson, Hyder, Sumathipala y Wilson. Sin embargo, a partir de entonces comenzaron en Amrica Latina distintas actividades tendientes a realizar esa propuesta. En el aos 2002 se convocaron dos de estas actividades de capacitacin en Argentina y Chile. En 2003 se convocaron igualmente dos reuniones latinoamericanas en iguaz, frontera argentino-brasilea, y en Santiago de Chile. El comn denominador de estas convocatorias lo constitua la presencia masiva de disertantes de Estados Unidos par a lo que se suponan actividades de cooperacin que dejaban de lado o restaban protagonismo a instituciones, redes y especialistas con la mayor tradicin, liderazgo y responsabilidad efectiva en tica de la investigacin regional. Es por todo esto que el problema tico consista, una vez ms, en establecer si las normas y jurisprudencia de un determinado pas pueden ponerse por encima de una norma cuyo contenido se reconoce de hecho como perteneciente al mbito de los derechos humanos. La Declaracin de Helsinki, como el Cdigo de Nuremberg, fueron interpretadas durante cincuenta aos como documentos vinculantes de la tica y los derechos humanos en el campo de la investigacin en salud. La peticin de una reinterpretacin de la Declaracin de Helsinki que comenz con las presiones de FDA y fue seguida por otros organismos en Estados Unidos, que es secundada por los bioeticistas del doble estndar tanto de los pases desarrollados como por los profesionales que les siguen en nuestros pases en desarrollo, y que ahora cuenta con una importante fuente de financiacin, no alude a otra cosa que no sea la desvinculacin entre tica y derechos humanos por va de la ruptura de su universalismo. Como culminacin de esa tendencia en el aos 2002 se realiz la revisin de las Pautas Internacionales CIOMS-OMS bajo la direccin de Robert Levine y se
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consagr en su letra (Pauta 11) la existencia de dos posiciones irreconciliables: los defensores de un estndar nico y los defensores del doble estndar. Esta fractura en 1997, sacude y habr de sacudir mucho ms an al campo internacional de los que trabajamos en biotica. Hay dos tesis opuestas e irreductibles en ella: 1) la continuidad de la vinculacin entre tica y derechos humanos en la investigacin en salud expresada en un estndar internacional global y una subordinacin de los intereses al bienestar de las personas; y 2) la desvinculacin entre tica y derechos humanos en la investigacin en salud expresada en un doble estndar (llmese estndar disponible y sustentable, estndar global ampliado, etc.) y una subordinacin de las personas a los intereses globales. Con la primera tesis, el principio y el fin de la biotica seguirn conjugados. Con la ltima, lo que llev al inicio de la biotica marcar cincuenta aos despus el principio de su final. En la disputa entre estas dos tesis, Amrica Latina, mucho ms an frica y Asia, est llamada a ser un escenario decisivo. Y aunque la segunda tesis es falsa el rol que entre otros actores desempeen especialistas, polticos y educadores en la defensa de una u otra de ellas, marcar el alcance efectivo de la tica para nuestras comunidades.

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Cmo controla la ANMAT los estudios experimentales con frmacos en el pas6 JORGE GARMENDIA
Una investigacin judicial iniciada a raz de la muerte de varios enfermos cardacos tratados con drogas nuevas sin autorizacin volvi a poner en evidencia un tema preocupante: cmo se controlan los estudios experimentales con frmacos que se realizan en el pas. En la actualidad, 140 nuevas drogas son utilizadas en distintos hospitales de Argentina para tratamientos experimentales de enfermedades que estn regulados por la disposicin 5330-97 de la ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica) denominada Buenas prcticas de farmacologa e investigacin clnica. Esta normativa explica todos los pasos del desarrollo de estas experiencias y es tomada como referencia en todo el mbito de la regin, donde se establecieron regulaciones de un carcter similar para la aprobacin de nuevos frmacos. Los tres pases de la regin que tienen mayor grado de desarrollo de este tipo de experiencias son Argentina, Brasil y Mxico, que tambin son los que tienen el mayor grado de reconocimiento a nivel internacional. Las normativas dispuestas para estos estudios no se alejan demasiado a las dispuestas en Estados Unidos y Europa. Argentina es uno de los pocos pases donde la autoridad sanitaria es la encargada de aprobar la realizacin de ensayos clnicos, una cuestin que en otros pases es resorte de otras reas ajenas a la de Salud. Esto es muy importante, porque a medida que se ha ido evolucionando en una medicina basada en la evidencia cientfica, es necesario demostrar la seguridad y la eficacia de una metodologa que se va a emplear en medicina humana, y para eso es necesario establecer frreos controles que dependan del rea de Salud, asegur el doctor Roberto Lugones, interventor de la ANMAT, al explicar como el organismo a su cargo se encarga de supervisar los ensayos clnicos con nuevas drogas que se llevan adelante en nuestro pas. En el caso de los medicamentos, la forma de poder demostrar esta seguridad y esta eficacia es a travs de ensayos clnicos multicntricos randomizados doble ciego. Para la prueba se establece una metodologa de abordaje, algo que se hace frente a una muestra testigo, que normalmente es una sustancia activa y tambin puede ser un placebo (algo que se utiliza cada vez menos) y la sustancia cuya efectividad se quiere probar. En la prueba se compara la seguridad de la nueva droga, es decir la posibilidad de que pueda causar riesgos iatrognicos, y la eficacia de la misma para combatir la afeccin para la cual se la est probando. El desarrollo de estos ensayos se realiza en todo el mundo y se seleccionan, en primer lugar, pases confiables donde estas determinaciones estn correctamente bien llevadas y luego pueden ser revalidadas y compaginadas en otros pases, y se seleccionan centros que tambin son considerados confiables en virtud del reconocimiento de sus investigadores principales, explic el doctor Lugones. Los ensayos tienen montado un sistema de monitoreo que forma parte de la propia autorizacin de los mismos. El hecho de que Argentina tenga una institucin como la ANMAT que tiene un departamento especfico para la
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Consultor de Salud, Nmero 260 - 2da. Quincena de Enero de 2001 Dra. Justina M. Daz

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evaluacin, la aprobacin y el seguimiento de estos trabajos, le da una seriedad que la hace apetecible en el sentido de que pueda haber fuertes inversiones para desarrollar trabajos que tienen la pretensin de crear tecnologa de uso y aplicacin en seres humanos, seal el doctor Lugones. Al laboratorio productor de la nueva droga se lo denomina patrocinante. Para alcanzar esta categora, debe presentar un dossier de documentacin e informacin y completar un formulario especfico. El dossier tiene distintas partes, algunas de las cuales son sumamente importantes. Se requiere que exista un acuerdo del investigador para llevar adelante la investigacin clnica. En este acuerdo el investigador se compromete a cumplir con la declaracin de Helsinki (de proteccin de los derechos de los pacientes), con las reglas de Nrenberg y la disposicin ANMAT 5330. Se exige la autorizacin de un Comit de Docencia e Investigacin de la institucin donde se va a realizar el estudio. Se exige la autorizacin de un Comit de tica para la realizacin del estudio. Esto es sumamente importante porque el Comit de Docencia e Investigacin se encarga de cuidar que desde el punto de vista cientfico las cosas se hagan dentro de lo establecido y el Comit de tica protege el bien jurdico que es el derecho de las personas, destac el doctor Ricardo Bolaos, jefe del Servicio de Procedimientos del Departamento de Estudios y Proyectos de la ANMAT. Adems de estos requisitos indispensables, tambin es necesario aprobar un protocolo de investigacin, es decir un manual de operaciones en el que se establece la hiptesis de trabajo, los objetivos, qu se va a hacer, cmo se va a hacer, dnde se va a hacer, en quines y en cuntos pacientes. En el manual tambin se expresan los mtodos de evaluacin y el llamado consentimiento informado, que es un documento que los pacientes tienen que firmar frente a un testigo independiente brindando su acuerdo para participar en el estudio con pleno conocimiento y entendimiento de lo que se le va a hacer. Estos requisitos son los mismos que se exigen internacionalmente, remarc el doctor Bolaos. En el captulo en el cual se establece en qu pacientes se va a desarrollar la experiencia, estn especficamente establecidos los criterios de inclusin y de exclusin, que determinan cules son las caractersticas que deben tener los pacientes para ser incluidos en ese protocolo y cules para ser excluidos. Esto limita seriamente la cantidad de personas que pueden tener acceso a una experiencia determinada, subray el interventor en la ANMAT. Para controlar el cumplimiento de estos pasos existe una protocolarizacin interna que expresa con claridad la metodologa a desarrollar para llegar a la disposicin que autorice la experiencia. En la protocolarizacin interna intervienen distintos departamentos descriptos en la disposicin 5330-97 con la intervencin del Departamento de Asuntos Jurdicos. Una vez que se cumplieron estos pasos se realiza un seguimiento que tiene dos partes: el propio protocolo establece cules van a ser las entidades o la organizacin encargada del monitoreo, que es un control permanente que tienen los investigadores en el desarrollo de sus tareas. Esta actividad de seguimiento es auditada por la ANMAT, pero normalmente hay una fuerte presin de las organizaciones de monitoreo sobre los investigadores, ya que esto constituye una de las exigencias de los laboratorios patrocinantes de las investigaciones para asegurar la confiabilidad de los trabajos.

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Por otro lado, la ANMAT, en menor medida, realiza el seguimiento de los centros donde se llevan a cabo las investigaciones para verificar el cumplimiento de las normativas establecidas, dijo el doctor Lugones. Ms all de los frreos sistemas de controles establecidos para el desarrollo de nuevos frmacos, pueden existir casos donde los pacientes no sean informados correctamente o directamente sean inducidos a participar en las experiencias. Desvos puede haber, como en cualquier actividad, pero la existencia de un Comit de Docencia e Investigacin en la propia institucin donde se est desarrollando el trabajo, la participacin de un Comit de tica, un seguimiento de los monitores y un control por parte de la ANMAT limitan al mximo la posibilidad de que existan maniobras que no sean correspondidas con lo que marcan los protocolos, puntualiz el doctor Lugones. La nica posibilidad de que ocurra algo extrao en los estudios clnicos es si algn investigador contratado fragua una historia clnica para incorporar al paciente al programa, an si su perfil no coincide con el que se apunta en el tratamiento, aadi. Cuando se detectan irregularidades en el desarrollo de los procesos de investigacin se aplican varias sanciones. Pero las ms importantes son aplicadas por los monitores y los laboratorios patrocinantes, que excluyen de los trabajos a los profesionales cuestionados, remarc el interventor de la ANMAT. Adems, desde el punto de vista sanitario, la ANMAT, en la medida que nota desvos, tambin participa en la elaboracin de sumarios, tanto a nivel del Ministerio de Salud por incumplimiento de la ley de ejercicio profesional como a nivel de la Administracin por incumplimiento de los protocolos y de lo establecido en la disposicin 5330. Las etapas en el desarrollo clnico de una droga El desarrollo farmacolgico de una droga pasa por tres grandes etapas que son supervisadas por el Servicio de Ensayos Clnicos que depende de la Coordinacin de Evaluacin de Medicamentos de la ANMAT: la qumica, la experimental en animales y la clnica en humanos. La etapa experimental en animales se llama Fase 0. La etapa clnica en humanos tiene 4 Fases: en la Fase 1 se utilizan pocos pacientes y muy bien seleccionados y se estudian la tolerancia y cmo se distribuye la droga en el organismo. La Fase 2, que se lleva adelante con pacientes voluntarios, establece la eficacia, es decir que la droga cumpla con el objetivo para el que fue diseada. La Fase 3 es la de los grandes estudios a nivel multinacional o nacional en distintos centros con muchos pacientes donde se analiza la eficiencia y eficacia del nuevo frmaco comparado con otra droga utilizada para combatir la misma enfermedad. Una vez que se cumplieron todos estos pasos se presenta ante la autoridad sanitaria los resultados, y si la ecuacin beneficio-riesgo es favorable el medicamento es autorizado. Cuando el medicamento es puesto en el mercado, comienza la Fase 4. La ANMAT tiene un grupo de inspectores para controlar el cumplimiento de estos pasos, aclar el doctor Ricardo Bolaos, jefe del Servicio de Procedimientos del Departamento de Estudios y Proyectos de la ANMAT. Cuando los laboratorios envan a una persona a controlar al patrocinante, se crea la figura de monitor. Si el laboratorio contrata a una persona de afuera para monitorear el proceso, se crea la figura del auditor externo. La
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autoridad sanitaria hace exactamente lo mismo, pero con una diferencia: tiene poder de sancin, es decir de polica, y a esto se lo llama inspeccin, sostuvo el doctor Bolaos. Y agreg: La metodologa es la misma, pero son distintos niveles de aplicacin y terminacin del proceso. Los laboratorios pueden tener un monitor propio, puede contratar un auditor independiente y tiene el control de la autoridad sanitaria. Las buenas prcticas indican que es necesario que una inspeccin estn todos estos controles, culmin afirmando el jefe de Servicios de Procedimientos de la ANMAT. Confirman ensayos en humanos en el hospital Naval La Armada Argentina confirm que se hizo un ensayo-estudio clnico llamado Guardin en agosto de 1997 en el Hospital Naval de capital federal que caus la muerte de una persona, pero aclar que tena autorizacin del Ministerio de Salud y de la UBA para llevar adelante esas investigaciones. El peridico estadounidense Washington Post denunci que en el Hospital Naval laboratorios internacionales realizaron experimentos con medicamentos en preparacin y le causaron la muerte al menos a un paciente. Frente a esta informacin, la fuerza explic que al advertirse algunas irregularidades que no fueron precisadas en ensayo-estudio clnico que fue paralizado de inmediato, y mencion que formul una denuncia penal el 12 de agosto de 1998 en la que se present como querellante. Pero Javier Corgiolu, de 28 aos, hijo de Luis Antonio Corgiolu -un paciente de 66 aos muerto en 1997, a quien le aplicaron la droga en cuestin- dijo que la familia no estaba enterada de la realizacin de este experimento. El caso deriv en el despido de un mdico, Luis Garr, debido a que utiliz en forma excesiva un medicamento legal, HDE 642, llamado caripode. Segn el Washington Post, Garr alter la firma de sus pacientes y les aplic el frmaco del laboratorio extranjero, al parecer, por una ganancia econmica estimada en 2.700 dlares por cada paciente. Ante esta denuncia, la Armada aclar que el estudio fue previamente autorizado por la ANMAT. Adems, sostuvo que el estudio estaba supervisado por el Comit Independiente de tica para ensayos en Farmacologa Clnica de la Facultad de Medicina de la UBA. El comunicado emitido por la Armada aclara que el experimento tambin se realiz en varios centros hospitalarios del pas. Pero el ensayo fue paralizado de inmediato y la Armada formul la denuncia penal pertinente que se tramit con el nmero 72.012-98 ante el juzgado de Instruccin nmero 34 de Capital Federal a cargo de Federico Salva, inform el comunicado. En la causa, que todava est en su etapa de instruccin, la Armada se present como querellante y este carcter le fue reconocido por el juzgado interviniente. En tanto, los familiares de la primer vctima reconocida en el caso afirmaron que se enteraron de todo lo que haba pasado gracias a la investigacin del fiscal Lucio Herrera. Recin tratbamos de sobrellevar una muerte natural y nos enteramos que mi padre haba muerto por un asesinato, destac Javier Corgiolu, hijo del docente de electromecnica de la ESMA que falleci como consecuencia de estos experimentos.

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