Enfermedad de Parkinson

Enfermedad degenerativa del SNC

Frmacos antiparkinsonianos
Dra. Carmen Montiel
Departamento de Farmacologa y Teraputica. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid

2 enfermedad degenerativa tras el 2 Alzheimer Trastorno progresivo movimientos musculares

Incidencia
Afecta 1% poblacin > 65 aos

Correlacin con prdida acelerada de neuronas DA va nigroestriada

80%

Prevalencia aumenta con edad (3% > 75 aos)

20% enfermos tienen < 50 aos

Mec. etiopatognicos
Predisposicin gentica (10 %)
(mutaciones genes -Sinucleina, LRRK2 y Parkina)

Tto. emprico 1817

J.Parkinson

1865
Anticolinrgicos

1960
DA

Tto. racional

Toxinas ambientales Acumulacin de perxidos y radicales de oxidacin: oxidacin :

Por metabolismo anmalo de dopamina por MAOMAO -B Hipofuncionalidad de los sistemas enzimticos depuradores

Control tnico y continuo de actividad motora por DA

Estrategia Teraputica
hiperactividad colinrgica central actividad dopaminrgica p g central Tratamiento neuroprotector Tratamiento quirrgico

ACh

DA GABA

Inhibicin hiperactividad colinrgica Anticolinrgicos centrales Bloqueo receptores muscarnicos

Efecto antiparkinsoniano moderado Mayor eficacia frente a temblor

Inhibicin hiperactividad colinrgica Anticolinrgicos centrales

Trihexifenidilo
Prociclidina

Biperideno

Efectos Adversos 1. A nivel perifrico

Sequedad boca, Estreimiento, retencin urinaria Trastorno acomodacin visual

Anticolinrgicos centrales
Se utilizan para tratar temblor Fases iniciales de la enfermedad No administrar a > 70 aos

2. A nivel central
Agitacin, alucinaciones Confusin mental

Incremento actividad dopaminrgica central

Incremento actividad dopaminrgica central

Sustitutivo: L-Dopa

Sustitutivo: L-Dopa Agonistas dopaminrgicos Inhibidores catabolismo L-Dopa

(1967) ismero levo

Metabolismo perifrico L L-Dopa

L-aminocido-aromtico decarboxilasa

Metabolismo perifrico L L-Dopa

L-aminocido-aromtico decarboxilasa

Naseas y vmitos Hipotensin postural Arritmias

Inhibidores D.D. Perifrica

Carbidopa Benserazida

Inhibicin metabolismo perifrico L L-Dopa

Precauciones

Advertir paciente de pigmentacin marrn de orina y saliva por melanina (producto oxidacin de catecolaminas)

Efecto teraputico L L-Dopa

Mejora importante bradicinesia y rigidez Menor efecto sobre temblor

1/5

Efectos secundarios centrales de LL-Dopa

1/5
No respuesta Escasa Buena Espectacular

2/5

1/5

Motor

Otros

Fluctuaciones motoras
1. Esfumacin respuesta (wearing off)
Sntomas controlados (periodo on)

Fisiopatologa de las fluctuaciones motoras ?

1) Progresin de enfermedad

tiempo

Sntomas no controlados (periodo off)

2) Cambios sensibilidad y/o n de receptores DA 3) Dao cerebral por exposiciones prolongadas a fluctuaciones plasmticas de L-Dopa

2. Fenmenos ON-OFF
(5 aos, > 50% pacientes)

Estrategia para prevenir o aminorar fluctuaciones motoras

1) Evitar las fluctuaciones plasmticas de LDopa (cambios dosis o ritmo, p. liberacin sostenida) 2) Administracin conjunta y/o sustitutiva de agonistas dopaminrgicos 3) Alargar la t1/2 de L-Dopa con inhibidores de su metabolismo

Otros efectos secundarios centrales de L L-Dopa

3. Discinesias (80%): movimientos involuntarios anormales 4. Alteraciones psquicas (15%): depresin 5. Confusin mental

Farmacocintica
ORAL

Interacciones

L-DOPA

L-Dopa
aa. arom ticos

L-DOPA
T. ACTIVO

Ab Absorcin i

Metabolismo perifrico

AA. Aromticos
(metionina, triptfano)

Absorcin
POBRE

Interacciones

Agonistas dopaminrgicos (1970s)

L-Dopa

Agravan Parkinson

Crisis hipertensivas

RECEPTORES DOPAMINRGICOS
D1
Activan la enzima adenil ciclasa

Agonistas dopaminrgicos

D2
Inhiben la enzima adenil ciclasa

D1

D5

D2

D3

D4

Agonistas dopaminrgicos

Agonistas dopaminrgicos versus L-Dopa

No ergticos
Apomorfina Ropinirol Pramipexol Rotigotina (parche
transdrmico) transdrmico )

Ergticos
Bromocriptina Lisurida Pergolida
Valvulopatas

Ventajas Menos complicaciones motoras Menos frecuencia administracin Menos incidencia de discinesias

Agonistas dopaminrgicos versus L-Dopa

Inhibidores catabolismo de LL-dopa

Desventajas
Mejora menos sustancial de rigidez y bradicinesia Ms caros Ms complicaciones psiquitricas y gastrointestinales Especficos
(galactorrea de rebote tras retirada frmaco, alteracin funcin heptica)

Entacapona
Inhibidor COMT

Ortometilacin

Decarboxilacin

Cuando se utiliza entacapona?

Ventajas de asociacin
Sntomas Controlados
L-dopa/ IDC/ ICOMT L-dopa/ IDC

En pacientes ya tratados con L-Dopa+carbidopa experimentan que

fluctuaciones

T1/2

de final de dosis

L-Dopa
T1/2 muy corta

Niveles plasmticos

/COMTI

Inhibidor de la MAOMAO-B Primer frmaco neuroprotector?

Deprenil o Selegilina
(1960, Hungria)

Deprenil o Selegilina
(1970s) popular en Europa

Revitalizante psquico

La epidemia de San Jos

1979, Glenn Davis de la Univ. de Tennessee observa el caso de un varn 23 a. con sndrome parkinsoniano (consumidor drogas de diseo opiaceas fallece autopsia)

Descubrimiento casual de MPTP, neurotoxina selectiva frente neuronas DA

MAO-B

1982 un drogadicto de 42 a. con trastorno paraltico grave ingresa en Santa Clara Valley Medical Center en San Jos. Una semana despus lo hace su hermana. Ambos consumidores de herona sinttica fallecen autopsia)

Selegilina

MAO-B

Tratamiento quirrgico
Ciruga estereotxica: Palidotoma (indicacin
en rigidez, acinesia, o discinesias por L-Dopa)

Estimulacin talmica de alta frecuencia

(probable alternativa teraputica futura para el temblor parkinsoniano resistente a medicacin

Selegilina