Peranan Asam Folat Dalam Kehamilan

A. Pendahuluan Folat (vitamin B 9) merupakan nutrisi penting yang diperlukan untuk replikasi DNA dan sebagai substrat dalam berbagai reaksi enzimatik yang terlibat dalam sintesis asam amino dan metabolisme vitamin. Peningkatan kebutuhan folat selama kehamilan karena folat dibutuhkan untuk pertumbuhan dan perkembangan fetus. Kekurangan folat telah dihubungkan dengan kelainan pada ibu (anemia, neuropati perifer) dan janin (kelainan bawaan). Suplementasi asam folat pada saat masa pembuahan telah lama diketahui untuk mengurangi risiko terjadinya neural tube defect (NTD) bagi bayi.1,2 Folat adalah istilah yang biasanya digunakan sebagai nama generik untuk kelompok senyawa kimia terkait berdasarkan struktur asam folat. Folat atau vitamin B
9,

merupakan

salah satu dari 13 vitamin esensial. Folat tidak dapat disintesis de novo oleh tubuh, dan harus diperoleh baik dari makanan ataupun dari suplementasi. Folat adalah nutrisi alami yang ditemukan dalam makanan seperti sayuran berdaun hijau, kacang, kuning telur, hati, dan buah jeruk. Asam folat adalah suplemen makanan sintetis yang terdapat dalam makanan artifisial dan vitamin. Baik asam folat atau folat sangat aktif secara metabolik. Keduanya harus dikurangi untuk dapat berpartisipasi dalam metabolisme sel
L-5-

Methyltetrahydrofolate (L-Methylfolate), yaitu bentuk dominan mikronutrien folat yang beredar dalam plasma dan yang terlibat dalam proses biologis.1 B. Metabolism Asam Folat Asam folat terdiri dari cincin pteridine, p-aminobenzoic acid, dan asam glutamat. Folate alami umumnya dikurangi menjadi tetrahydrofolate dengan hidrogen pada posisi 5, 6, 7, dan 8 atau dihydrofolate dengan hidrogen pada posisi 7 dan 8, dan mereka memiliki unit dengan satu karbon (metil, metilen, methenyl, formil, atau formimino) pada posisi N-5 atau N-10, atau keduanya. Folates paling eksis sebagai folates polyglutamyl dengan rantai asam linked glutamate. Untuk menjadi aktif secara metabolik, asam folat harus terlebih dahulu dikonversi ke dihydrofolate (DHF) dan kemudian tetrahydrofolate (THF) melalui reduksi enzimatik, yaitu suatu proses yang dikatalisis oleh enzim DHF reduktase (DHFR). Setelah itu, THF dapat dikonversi ke bentuk biologis aktif L-methylfolate oleh enzim methylenetetrahydrofolate reduktase (MTHFR) (Gambar 1). Konversi ini diperlukan untuk memberikan satu karbon reaksi transfer (donasi metil) untuk L-methylfolate yang diperlukan
1

untuk sintesis purin / pirimidin selama perakitan DNA dan RNA, untuk metilasi DNA, dan untuk mengatur metabolisme homosistein (Gambar 2). MTHFR adalah enzim penting untuk hampir semua proses biologis yang melibatkan metabolisme folat dan metionin.1,2

Gambar 1. Struktur kimiawi asam folat

Gambar 2. Pembentukan l-methylfolate dari asam folat CH2, metilen; CH3, kelompok metil; DBD, dihydrofolate; DHFR, dihydrofolate reduktase, F, asam folat; H, hidrogen; SHMT, serin hidroksi-metil transferase; THF, tetrahydrofolate.

Gambar 3. Jalur metabolisme folat. CBS, cystathionine b synthase; DBD, dihydrofolate; DHFR, dihydrofolate reduktase; MS, metionin sintase; MT, methyltransferase; MTHFR, methylenetetrahydrofolate reduktase; SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine; SHMT, serin hidroksil-methyltransferase; THF, tetrahydrofolate.

C.

Peranan Asam Folat Dalam Kehamilan Anomali kongenital, termasuk NTD, cacat jantung, bibir dan langit-langit sumbing, bahkan sindrom Down, diperkirakan muncul, setidaknya sebagian, dari gangguan jalur metabolik asam folat. Asam folat sangat penting untuk produksi metionin, yang diperlukan untuk reaksi metilasi pada pembentukan protein, lipid, dan mielin. Hydantoin, karbamazepin, asam valproat, fenobarbital dan mengganggu penyerapan folat atau bertindak sebagai antagonis. Obat-obatan tersebut dapat menyebabkan penurunan folat pada tingkat perikonsepsi pada wanita dengan epilepsi dan malformasi janin.3 1. Pencegahan Neural Tube Defect (NTD) Suplementasi dengan asam folat sekitar waktu pembuahan telah lama diketahui dapat mengurangi risiko NTD pada keturunannya. Meskipun intervensi ini efektif, targetnya hanya perempuan yang merencanakan kehamilan atau baru hamil. Langkahlangkah tambahan untuk meningkatkan asupan asam folat pada masyarakat umum yaitu suplemen multivitamin dan fortifikasi gabah berbasis produk seperti tepung, sereal, dan pasta. Fortifikasi produk biji-bijian dengan asam folat telah wajib di Amerika Serikat sejak Januari 1998 dan di Kanada sejak Desember 1998. Untuk memastikan bahwa wanita memiliki kadar folat yang cukup selama kehamilan, US National Institutes of Health (NIH) dan Institute of Medicine (IOM) telah merekomendasikan bahwa 600 g asam folat harus dikonsumsi setiap hari oleh perempuan hamil, dan bahwa suplemen ini dapat berlanjut sepanjang kehamilan dan dikurangi menjadi 500 mg selama menyusui. Sekarang rekomendasi AS meliputi, (a) bagi perempuan berisiko tinggi memiliki anak dengan NTD (seperti yang mempunyai riwayat pribadi atau keluarga NTD, anak sebelumnya dengan NTD, atau konsumsi obat antikonvulsan) diet dengan 5 mg asam folat setiap hari sebelum konsepsi, dan (b) untuk semua usia reproduksi perempuan lain, 0,4-1 mg asam folat setiap hari selama minimal 2 sampai 3 bulan sebelum konsepsi, selama kehamilan, dan selama periode postpartum. Rekomendasi saat ini di Kanada bervariasi tergantung pada karakteristik demografi pasien, gaya hidup, dan risiko apriori memiliki janin dengan kelainan struktural. Selanjutnya, penelitian yang dilakukan oleh Lamer dkk secara placebo-controlled trial, acak, double-blind, pada 144 wanita usia subur, menunjukkan bahwa suplementasi dengan L-methylfolatelebih efektif daripada asam folat untuk meningkatkan konsentrasi folat sel darah merah.1,3

Investigasi terhadap mekanisme yang mendasari pencegahan NTD dengan asam folat telah berfokus pada penyerapan folat, metabolisme satu karbon yang abnormal, dan metabolisme homosistein. Berbagai upaya juga dilakukan untuk mempelajari hubungan risiko NTD untuk varian gen yang terkait folat, termasuk varian C677T dari MTHFR, varian A1298T dari MTHFR, sintesis metionin, reduktase sintesis metionin, folat reseptor (FR), RFC, konjugasi folat, sintesis C1-tetrahydrofolate, reduktase

dihydrofolate, dan kombinasi varian C677T dan A1298T dari MTHFR. Rothenberg dkk melaporkan bahwa sampel serum dari 9 dari 12 wanita dengan riwayat NTD terkandung autoantibodi terhadap FR, menunjukkan perubahan transfer folat.2 Perubahan metabolisme homosistein telah diusulkan sebagai mekanisme yang menghubungkan antara pencegahan NTD dan suplemen asam folat. Sekelompok peneliti Belanda yang pertama kali melaporkan adanya peningkatan total hemocystein (tHcy) dalam cairan ketuban pada wanita dengan janin NTD. Sejak itu, ada banyak laporan bahwa tHcy plasma atau cairan ketuban pada bayi NTD lebih tinggi dan ibu mereka daripada bayi non-NTD dan ibu mereka. Meskipun masuk akal untuk menyimpulkan bahwa tHcy plasma umumnya lebih tinggi pada bayi NTD dan ibu mereka daripada bayi non-NTD dan ibu mereka, masih harus diklarifikasi apakah metabolisme homosistein yang abnormal merupakan faktor penyebab NTDs.2 Di antara polimorfisme gen terkait folat dalam kaitannya dengan NTDs, kandidat utama adalah varian C677T dari MTHFR, namun hasil dari studi didapatkan bertentangan. Dari 8 studi yang melibatkan >180 kasus NTD untuk mengevaluasi hubungan antara varian C677T dan risiko NTD, 4 tidak menunjukkan adanya hubungan dan 4 menunjukkan rasio risiko NTD antara 1,6 dan 2,0 bagi mereka dengan varian 677TT. Data yang saling bertentangan dapat dikacaukan oleh faktor termasuk ras, waktu penelitian, dan interaksi gen dan nutrisi. Sebagai contoh, Munoz-Moran dkk menemukan peningkatan frekuensi alel T pada subyek yang lebih muda di Spanyol dan menyimpulkan hipotesis bahwa pemberian asam folat awal kehamilan menyebabkan peningkatan kelahiran bayi dengan alel T. Johanning dkk menunjukkan adanya pergeseran distribusi alel T pada janin NTD dengan menentukan frekuensi dari genotip MTHFR janin pada kasus NTD dan kontrol antara tahun 1988 dan 1998. Sebelum asupan folat meningkat direkomendasikan pada wanita muda pada tahun 1994, tingkat varian 677CT dalam kasus-kasus adalah 51%, angka ini menurun menjadi 25% setelah tahun 1994, sedangkan pada kontrol tidak ada perubahan distribusi alel. Johanning dkk menyarankan bahwa peningkatan asupan folat berbanding terbalik dengan metabolisme
4

abnormal folat dan dapat mencegah sekitar 50% kasus NTD pada janin dengan varian 677CT yang akan memiliki NTDs. Mengingat temuan ini, direkomendasikan bahwa perhitungan rasio odds berdasarkan polimorfisme MTHFR harus dibuat dengan memperhitungkan berbagai faktor yang dapat mempengaruhi frekuensi alel.2 Beberapa studi menunjukkan hubungan asntara varian A1298T dari MTHFR dengan peningkatan risiko NTD. Richter dkk melaporkan bahwa kombinasi

1298AC/677CT ditemukan lebih signifikan pada pasien NTD dibandingkan tanpa NTDs, sementara peneliti yang lain mengamati tidak ada hubungan. Namun, polimorfisme gen terkait folat lain belum dikaitkan dengan risiko NTD (misalnya, sintesis metinoin varian A2756G dan varian FR- dan FR-. Penelitian pada hewan oleh Hansen et al, menunjukkan bahwa modulasi antisense dari FR- meningkatkan tingkat NTDs di embrio tikus, menunjukkan bahwa ekspresi gen yang berubah mempengaruhi perkembangan NTD. Namun, penerapan temuan ini pada manusia masih belum jelas.2

Gambar 4. Neural Tube Defect

Pada tahun 2004, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) memperkirakan bahwa jumlah kehamilan dengan NTD mengalami penurunan dari 4000 kehamilan per tahun menjadi sekitar 3000 per tahun sejak fortifikasi wajib produk sereal dengan asam folat pada tahun 1998. Mungkin lebih dari setengah dari semua NTD dapat dicegah dengan asupan harian 400 g asam folat selama periode periconceptional (CDC, 1999). Penambahan 140 g asam folat ke dalam setiap 100 g produk biji-bijian dapat meningkatkan asupan asam folat wanita usia subur Amerika rata-rata 100 g per hari. Karena sumber nutrisi saja tidak cukup, suplementasi asam folat masih dianjurkan (American College of Obstetricians dan Gynecologists, 2003b). Dengan menggunakan data dari 15 pendaftar internasional, Botto dan rekan (2006) menunjukkan penurunan
5

yang signifikan dalam insidens NTD hanya di negara-negara dengan program fortifikasi asam folat, tetapi tidak ada penurunan di daerah dengan rekomendasi suplemen saja.3,5 Seorang wanita dengan anak sebelumnya menderita NTD dapat mengurangi risiko kekambuhan 2% - 5% dengan lebih dari 70% dengan 4 mg suplemen asam folat harian satu bulan sebelum pembuahan dan selama trimester pertama. Sebagaimana ditekankan oleh American Academy of Pediatrics dan American College of Obstetricians dan Gynecologists (2007), dosis ini sebaiknya dikonsumsi sebagai suplemen terpisah yaitu, bukan sebagai tablet multivitamin, untuk menghindari asupan berlebihan vitamin yang larut lemak. Sayangnya, survei terus menunjukkan bahwa banyak perempuan, terutama di kalangan minoritas, tetap tidak menyadari rekomendasi mengenai suplementasi asam folat.3,6 2. Pencegahan Fetal Growth Restriction (FGR) Berat lahir mungkin adalah hasil yang paling penting dari kehamilan, karena pertumbuhan janin terhambat atau fetal growth restriction (FGR) sangat terkait dengan kematian dan morbiditas yang tinggi. Banyak peneliti meneliti hubungan antara berat lahir dan tingkat FGR [berat lahir rendah (<2500 g), atau berat lahir sangat rendah (<1500 g)] dengan status folat ibu, asupan folat atau suplemen asam folat, atau anemia megaloblastik pada kehamilan. Kesimpulan mengenai apakah nutrisi dan metabolisme folat ibu mempengaruhi pertumbuhan janin tidak dapat dibuat karena kurangnya konsistensi antara studi dan kekuatan statistik yang cukup karena ukuran sampel yang kecil. Sangat penting untuk memahami bahwa kekurangan nutrisi potensial selain folat bertindak sebagai variabel pengganggu membuat sulit untuk menarik kesimpulan yang solid, dan masalah ini berlaku untuk menafsirkan data tentang hubungan antara status folat dan hasil kehamilan lainnya.2 Pada tahun 1992, Burke dkk mencatat hubungan yang mungkin antara tHcy tinggi dan FGR. Vollset dkk kemudian melaporkan bahwa risiko bayi FGR meningkat secara signifikan pada wanita yang berada di kuartil tHcy tinggi daripada di kuartil bawah, dan penelitian lain melaporkan temuan serupa. Namun, dalam penelitian yang lain, tHcy tinggi tidak meningkatkan risiko memiliki bayi FGR. Hubungan risiko FGR dengan polimorfisme MTHFR ibu atau janin juga kontroversial. Kupferminc dkk melaporkan peningkatan risiko FGR pada wanita yang memiliki varian 677TT. Nurk dkk menemukan bahwa hubungan antara risiko FGR, berat lahir rendah, atau berat lahir sangat-rendah dan varian C677T atau A1298C adalah sedikit signifikan. Sebaliknya,
6

Gebhardt dkk melaporkan bahwa C677T, A1298C, atau keduanya, varian itu tidak berhubungan dengan FGR, dan temuan yang sama dilaporkan oleh orang lain. Wisotzkey dkk melaporkan bahwa pertumbuhan janin tidak terkait dengan polimorfisme MTHFR janin. Tampaknya tidak ada konsensus yang dapat ditarik mengenai apakah nutrisi dan metabolisme folat ibu mempengaruhi pertumbuhan janin.2 3. Pencegahan Lahir Prematur Kelahiran prematur, yang didefinisikan sebagai persalinan sebelum usia kehamilan 37 minggu. Ini adalah penyebab utama mortalitas dan morbiditas neonatal. Bayi yang lahir prematur berada pada risiko komplikasi jangka pendek pada sistem pernafasan, pencernaan, imunologi, dan sistem saraf pusat, serta komplikasi jangka panjang pada motorik, kognitif, dan gejala neurobehavioral sequelae. Akibatnya, biaya sosial dari kelahiran prematur di Amerika Serikat saja melebihi 26 milyar USD setahun. Persalinan prematur suatu sindrom bukan diagnosis karena etiologinya bervariasi. Sekitar 20% dari kelahiran prematur adalah iatrogenik dan dilakukan untuk indikasi ibu atau janin, termasuk intrauterine growth restriction (IUGR), preeklamsia, dan plasenta previa. Meskipun 80% dari penyebab kelahiran preterm tidak dipahami dengan baik, empat mekanisme dasar patofisiologi yaitu: (a) aktivasi dini dari sumbu hipotalamuspituitaryadrenal janin, (b) infeksi/peradangan intrauterin, (c) perdarahan desidua (abrupsio placenta), dan (d) distensi patologis uterus.1 Penatalaksanaan persalinan prematur dulunya difokuskan terutama untuk menghambat kontraksi uterus, yang telah terbukti tidak mengurangi insiden persalinan prematur maupun meningkatkan hasil akhir neonatal. Dalam menghadapi nihilisme terapi, perhatian telah berubah menjadi pencegahan. Salah satu agen yang diteliti untuk mencegah kelahiran preterm pada populasi yang berisiko rendah dan tinggi adalah asam folat.1 Bukti epidemiologi secara tidak langsung menunjukkan bahwa folat memang mungkin penting pada saat persalinan. Dalam studi observasi, kehamilan dengan durasi yang lebih singkat telah dikaitkan dengan rendahnya kadar folat serum dan tidak adanya suplementasi asam folat selama kehamilan.1 Studi intervensi awal berfokus pada suplementasi mikronutrisi multipel dan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam komplikasi kehamilan dengan suplementasi tersebut, termasuk berat badan lahir rendah, kecil untuk usia kehamilan, dan anemia pada ibu hamil, tetapi studi tersebut tidak cukup bermakna untuk
7

menunjukkan perbedaan dalam kelahiran preterm, preterm premature rupture of membrane (PPROM), atau abrupsio plasenta. Yang menarik, perbedaan ini kurang bermakna ketika suplementasi mikronutrisi multipel dibandingkan dengan suplementasi besi / asam folat saja, menunjukkan bahwa hal itu dapat menjadi elemen yang paling penting. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa suplementasi asam folat saja dapat melindungi terhadap kelahiran preterm, tanpa meningkatkan risiko keguguran, anomali struktural, kehamilan ganda, atau kelahiran mati. Analisis sekunder dari studi prospektif observasional mencakup 34.480 wanita dengan kehamilan yang melahirkan antara 200/7 dan 42-0/7 minggu kehamilan. Kelahiran preterm spontan didefinisikan sebagai kehamilan antara 20-0/7 dan 36-6/7 minggu jika tidak ada komplikasi medis atau obstetrik atau indikasi, kehamilan yang berakhir dengan terminasi elektif atau kelahiran mati dan adanya kelainan kromosom atau struktural janin dieksklusikan. Semua subjek ditanya tentang diet mereka dan secara khusus tentang dosis dan durasi suplementasi asam folat pada pada trimester pertama. Dalam kelompok ini, dibandingkan tanpa suplementasi, suplementasi folat prakonsepsi untuk 1 tahun dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam kelahiran preterm spontan (hazard ratio [HR] 0,22; confidence interval [CI] 95%, 0,08-0,61, P = 0.004 untuk kelahiran 20-28 minggu; HR 0,45, CI 95%, 0,24-0,83, P = 0.010 untuk kelahiran 28-32 minggu). Para peneliti menyimpulkan bahwa suplementasi folat prakonsepsi menurunkan risiko kehamilan preterm spontan, dan bahwa hubungan ini kuat, spesifik, tergantung dosis, konsisten dengan penelitian lain, masuk akal secara biologis, dan pada dasarnya tidak berubah setelah penyesuaian untuk pembaur potensial. Data terakhir menunjukkan bahwa durasi suplementasi asam folat dapat menjadi sama pentingnya dengan dosis. Dalam studi kohort prospektif yang besar terakhir di atas, risiko kelahiran preterm spontan berbanding terbalik dengan durasi suplementasi asam folat, dan terendah pada wanita yang melaporkan menggunakan suplemen asam folat lebih dari 1 tahun sebelum konsepsi.1,4 Mekanisme suplementasi asam folat dikaitkan dengan penurunan kelahiran preterm rumit. Hal ini didukung oleh fakta bahwa, meskipun beberapa tahun dilakukan penelitian, sedikit yang diketahui tentang mekanisme molekuler yang bertanggung jawab terhadap kelahiran pada manusia, baik pada aterm maupun preterm, apalagi tentang bagaimana cara menyelamatkan kehamilan dengan komplikasi persalinan preterm. Hal yang menjadi jelas adalah bahwa banyak kasus kelahiran preterm berhubungan dengan respon inflamasi abnormal, yang mungkin dipicu oleh infeksi intrauterin atau
8

perdarahan. Folat diketahui penting untuk fungsi kekebalan tubuh normal. Individu yang kekurangan folat dapat menunjukkan disfungsi imunitas seluler dan humoral. Selain itu, kapasitas fagositosis dan bakterisida leukosit polimorfonuklear mengalami penuruna, sehingga meningkatkan kerentanan terhadap infeksi seperti bakteriuria asimtomatik. Pada individu tersebut, suplemen makanan dengan asam folat menunjukkan dapat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh dan menurunkan biomarker peradangan, termasuk 1-asam glikoprotein dan protein C-reaktif.1 Baru-baru ini, beberapa variasi genetik telah dijelaskan yang terlibat dalam metabolisme folat yang dapat meningkatan risiko untuk kelahiran preterm spontan. Salah satu varian tersebut melibatkan 19-pasangan basa (PB) pada gen DHFR. DHFR merupakan enzim penting dalam metabolisme folat kaskade karena, seperti dibahas di atas, folat yang dikonsumsi harus benar-benar dikurangi terlebih dulu sebelum proses metabolisme lebih lanjut dapat terjadi. alel DHFR 19-bp mengganggu metabolisme folat dan pengangkutan folat berkurang melalui plasenta.1 Contoh lain adalah urutan variasi gen pada gen SHMT1, yang dikenal sebagai varian SHMT1 (1420) T. Varian ini menyebabkan kurangnya aktivitas transkripsi serin hydroxymethyltransferase 1 dan ini berhubungan dengan peningkatan risiko kelahiran preterm spontan. Efek ini paling menonjol pada pasien yang memiliki asupan asam folat rendah. Temuan seperti ini meningkatkan kemungkinan bahwa bahkan wanita dengan "cukup" asupan folat mungkin berisiko terhadap kelahiran preterm jika mereka membawa varian genetik tertentu. Apakah wanita tersebut akan mendapat manfaat dari suplementasi folat tinggi atau suplemen dengan l-methylfolate langsung tidak diketahui saat ini.1 4. Pencegahan Anemia Peningkatan volume darah adalah perubahan fisiologis normal dari kehamilan yang menghasilkan peningkatan plasma dan eritrosit. Meskipun peningkatan plasma biasanya lebih banyak dari eritrosit, peningkatan volume eritrosit cukup besar, sekitar 450 mL. Karena peningkatan volume plasma, konsentrasi hemoglobin dan hematokrit biasanya menurun sedikit selama kehamilan. Sehingga walaupun konsentrasi hemoglobin pada rata-rata 12,5 g / dL, dengan konsentrasi hemoglobin < 11,0 g / dL, sekitar 5% perempuan mengalami anemia.1,7 Eritropoiesis adalah proses dimana sel darah merah diproduksi dalam jaringan hematopoietik dari sumsum tulang. Di antara banyaknya kebutuhan untuk eritropoiesis
9

aktif, kecukupan pasokan tiga nutrisi yang penting adalah: folat, kobalamin (vitamin B 12), dan besi. Penting untuk memahami bahwa reaksi eritropoieses yang normal melibatkan folat dan vitamin B 12 adalah transfer gugus metil dari l-methylfolate untuk homosistein melalui methylcobalamin untuk regenerasi metionin. Dengan demikian, anemia kemungkinan akan terjadi pada kadar folat dan / atau vitamin B 12 yang rendah. Pada analisis retrospektif terbaru tentang anemia pada kehamilan oleh Bentley dan rekan, ibu hamil masa prenatal diberikan 1,13 mg L-methylfolate selain 0,4 g asam folat dan 500 sampai 1000 g vitamin B 12 (folat dan vitamin B 12 tinggi) dibandingkan dengan wanita hamil yang diberikan vitamin prenatal standar yang hanya berisi 0,8-1,0 g asam folat dan 0 sampai 12 g vitamin B 12 (folat dan vitamin B 12 rendah). Para wanita dengan kadar folat dan vitamin B 12 dosis tinggi menunjukkan tingkat hemoglobin secara signifikan lebih tinggi pada persalinan (11,8 g / dL vs 10,7 g / dL, P = .001) dibandingkan kelompok kontrol vitamin prenatal standar. 1,6 Di Amerika Serikat, anemia megaloblastik awal selama kehamilan hampir selalu hasil dari defisiensi asam folat. Di masa lalu, kondisi ini disebut sebagai anemia pernisiosa kehamilan. Biasanya ditemukan pada wanita yang tidak mengkonsumsi sayuran segar berdaun hijau, kacang, atau protein hewani. akibat defisiensi folat dan anemia, anoreksia sering menjadi intens, memperburuk kekurangan nutrisi. Dalam beberapa kasus, konsumsi etanol yang berlebihan menyebabkan atau memberikan kontribusi terhadap kekurangan folat.3 Pada wanita tidak hamil, kebutuhan asam folat adalah 50 sampai 100 g / hari. Selama kehamilan, kebutuhan meningkat, dan 400 g/hari. Perubahan morfologi awal biasanya termasuk neutrofil yang hipersegmentasi dan baru terbentuk eritrosit yang makrositik. Dengan adanya kekurangan zat besi sebelumnya, eritrosit makrositik tidak dapat dideteksi dengan pengukuran volume sel hidup rata-rata. Pemeriksaan yang teliti terhadap apusan darah tepi biasanya menunjukkan beberapa macrosit. Akibat anemia menjadi semakin berat, eritrosit berinti tepi muncul dan pemeriksaan sumsum tulang mengungkapkan eritropoiesis megaloblastik. Anemia kemudian dapat menjadi parah, dan trombositopenia, leukopenia, atau keduanya dapat berkembang. Janin dan plasenta mengekstraksi folat dari sirkulasi ibu sangat efektif sehingga janin tidak mengalami anemia walaupun anemia ibu parah. Ada kasus dimana tingkat hemoglobin yang baru lahir adalah 18 g / dL atau lebih sedangkan nilai ibu adalah serendah 3,6 g / dL.3 Penatalaksanaan terhadap anemia megaloblastik pada kehamilan harus mencakup asam folat, makanan bergizi, dan zat besi. Hanya 1 mg asam folat diberikan secara oral
10

sekali sehari menghasilkan respon hematologi yang baik. Dengan 4 sampai 7 hari setelah awal pengobatan, jumlah retikulosit meningkat, dan leukopenia dan trombositopenia menunjukkan perbaikan.3 Diet cukup dengan asam folat mencegah anemia megaloblastik. Sejak awal 1990an, para ahli gizi pemerintah, serta American College of Obstetricians dan Gynecologists (2003), telah merekomendasikan bahwa semua wanita usia subur mengkonsumsi paling sedikit 400 g asam folat setiap hari. Tambahan asam folat diberikan pada keadaan dimana kebutuhan folat meningkat, seperti pada kehamilan multifetal, anemia hemolitik, penyakit Crohn, alkoholisme, dan gangguan kulit inflamasi. Ada bukti bahwa wanita yang sebelumnya memiliki bayi dengan NTD memiliki tingkat kekambuhan lebih rendah jika 4-mg asam folat harian diberikan sebelum dan selama awal kehamilan.3 Defisiensi folat dapat berkembang selama waktu yang relatif singkat, karena cadangan folat di hati hanya cukup untuk memenuhi kebutuhan tubuh selama 1 sampai 2 bulan. Malnutrisi (misalnya, alkoholisme), malabsorpsi, terapi antikonvulsan,

penggunaan kontrasepsi oral, atau kehamilan dapat dengan cepat menguras cadangan folat tubuh. Hipersegmentasi neutrofil (lebih dari 5% dari neutrofil memiliki lima atau lebih lobus) muncul setelah 7 minggu kekurangan, folat sel darah merah berkurang setelah 18 minggu, dan anemia terjadi setelah 20 minggu. Kebutuhan folat sehari-hari bagi individu tidak hamil adalah 50 sampai 100 mg, wanita hamil perlu 300 sampai 400 mg. Dosis ini mungkin sulit dicapai melalui manipulasi diet karena folat ditemukan terutama dalam buah-buahan segar dan sayuran dan dihancurkan oleh proses memasak. Selain itu, beberapa individu perlu folat berlebih untuk mencegah NTD. Untuk alasan ini, perempuan yang meginginkan kehamilan disarankan untuk mengkonsums suplemen asam folat setiap hari (0,4 mg per hari jika tidak ada riwayat keluarga NTD, 4.0 mg per hari jika ada riwayat keluarga) dimulai sebelum pembuahan dan terus sepanjang trimester pertama kehamilan.4,8 5. Manfaat Suplementasi Asam Folat Lain Selain pencegahan NTD dan kelahiran prematur, suplementasi periconceptional dengan asam folat juga tampaknya memiliki efek menguntungkan lainnya, termasuk pencegahan penyakit jantung bawaan dan bibir sumbing. Mekanisme asam folat mencegah anomali struktural pada janin tidak diketahui, tetapi mungkin melibatkan pengaturan metabolisme homosistein.1
11

Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa suplemen asam folat mungkin memiliki manfaat tambahan pada hasil kehamilan. Penelitian ini dimulai karena studi epidemiologi menunjukkan bahwa kehamilan yang terpapar antagonis asam folat memiliki tingkat yang signifikan terhadap komplikasi kehamilan yang berhubungan dengan plasenta. Antagonis asam folat mencakup spektrum yang luas dari obat yang digunakan untuk berbagai indikasi klinis, termasuk pengobatan kejang, gangguan mood, dan infeksi saluran kemih. Antagonis asam folat dapat dibagi menjadi dua kelompok:1 a. DHFR inhibitor (misalnya, trimetoprim sulfametoksazol-), yang memblok konversi folat untuk metabolit yang lebih aktif ( Gambar 1 )1 b. Antagonis asam folat lainnya, terutama terdiri dari obat-obat antikonvulsan (fenobarbital, fenitoin, primidone, dan carbamazepine) tetapi juga termasuk Spasmophen (obat antispasmodik yang berisi fenobarbital dosis rendah) dan cholestyramine.1 Dalam sebuah penelitian, kehamilan yang terpapar baik DHFR inhibitor (n = 12.546) atau antagonis asam folat (n = 1565) yang tercatat meningkatkan risiko berkembangnya preeklampsia (odds ratio yang disesuaikan [OR] 1,52, CI 95%, 1.391,66), preeklamsia berat (OR 1,77, 95% CI, 1,38-2,28), abrutio plasenta (OR 1,32, CI 95%, 1,12-1,57), restriksi pertumbuhan janin = persentil 10 (OR 1,07, CI 95%, 1,01-1,13 .), restriksi pertumbuhan janin < persentil 3 (OR 1,22, 95% CI, 1,11-1,34), dan kematian janin (OR 1,35, CI 95%, 1,07-1,70) 49 efek samping ini memiliki satu kesamaan: mereka semua muncul akibat kelainan pada implantasi dan plasentasi yang terjadi pada awal kehamilan. Karena asam folat diketahui berhubungan dengan invasi trofoblas, kekurangan folat dapat mengganggu tahap awal perkembangan plasenta yang mengarah ke komplikasi di kemudian kehamilan.1 D. Risiko Dosis Tinggi Suplementasi Folat Meskipun suplementasi asam folat untuk tingkat supraphysiologic telah menunjukkan banyak manfaat bagi ibu hamil dan janin seperti yang disebutkan di atas, resiko suplemen folat dosis tinggi juga harus diperhatikan. Pertama, suplementasi folat dapat menutupi kekurangan vitamin B12 (anemia pernisiosa) dan pemberian hati-hati terhadap individu yang rentan untuk menghindari hilang diagnosis ini. Juga, kekhawatiran telah dikemukakan mengenai efek berpotensi tak diinginkan dari asam folat sintetis yang tidak dapat dimetabolisme yang berkaitan dengan kanker, depresi, dan gangguan kognitif. Dari semua
12

masalah ini. data awal menyarankan suplementasi dengan L-methylfolate daripada asam folat dapat mengurangi risiko ini.1 E. Kesimpulan Suplementasi asam folat perikonsepsi melindungi terhadap anomali struktural janin, termasuk cacat jantung bawaan dan NTD. Data terakhir menunjukkan bahwa hal itu juga dapat melindungi terhadap kelahiran prematur. Pentingnya polimorfisme genetik dalam gen yang mengatur metabolisme folat (terutama gen MTHFR) dan bagaimana hal itu mempengaruhi bioavailabilitas L-methylfolate dan strategi untuk suplementasi folat, belum dipahami dengan baik. Meskipun penelitian tambahan diperlukan untuk lebih menentukan waktu yang tepat, dosis, dan formulasi, data yang ada menunjukkan bahwa suplementasi asam folat adalah ide yang baik untuk semua wanita masa reproduksi. Wanita dengan mutasi MTHFR diketahui dapat mengambil manfaat dari suplementasi langsung L-methylfolate, tetapi saat ini tidak ada data memadai untuk meyakinkan kenentuan tersebut.1

13