L. Pias Caballero y E.

Maeso

TEMA 1: Introduccin a la asignatura de Anatoma Patolgica General. Lesin y Muerte Celular.

Noviembre de 2004, Revisado Enero de 2007 y Enero de 2008

INTRODUCCIN
Literalmente, la patologa es el estudio (logos) del sufrimiento (pathos). Como ciencia se ocupa de las consecuencias estructurales y funcionales de los estmulos nocivos en las clulas, tejidos y rganos y, nalmente, las consecuencias en el organismo. Para demostrar la existencia o no de una enfermedad nos basamos en la lesin estructural, la presencia de microorganismos (bacterias, hongos, parsitos o virus) ante las enfermedades infecciosas y en la alteracin rganica. Patologa:engloba todas las disciplinas que estudian las enfermedades. Tradicionalmente, la Patologa se divide en dos grandes apartados:  Patologa general : La que se ocupa de las reacciones bsicas de las clulas y tejidos ante estmulos anormales, que se dan en todas las enfermedades.  Patologa especial o sistmica : La que se reere a las respuestas especcas, a estmulos ms o menos denidos, de los rganos y tejidos especializados. Los cuatro aspectos de una enfermedad, que forman el ncleo de cualquier patologa son:

ETIOLOGA O CAUSA: La etiologa trata del estudio de la causa de la enfermedad. Hay dos causas principales para las diferentes patologas:
 Factores genticos o intrnsecos : cada uno de nosotros tenemos una herencia que nos determina a la hora de presentar unas enfermedades u otros.  Factores adquiridos : dentro de los que se engloban factores infecciosos, nutricionales, fsicos... El conocimiento de la causa primaria es el pilar bsico sobre la que realizar el diagnstico, comprender una enfermedad o instarurar un tratamiento. Adems, existe una interaccin entre factores genticos y adquiridos, puesto que no todos los individuos expuestos a un agente infeccioso o nacidos con anomalas metablicas van a desarrollar la enfermedad ni la desarrollan al mismo tiempo o con la misma gravedad. La causa inmediata de muchas enfermedades, si exceptuamos las enfermedades infecciosas, traumatismos y algunas enfermedades ambientales, son desconocidas.

PATOGNESIS
Es el desarrollo y resultado del proceso de enfermar, incluyendo por lo tanto la secuencia de acontecimientos en la respuesta de las clulas y tejidos, o de todo el organismo al completo frente al agente causal, desde el estmulo inicial hasta la ltima expresin de las manifestaciones de la enfermedad. Histognesis: Se reere al estudio de la gnesis tisular de la enfermedad y adquiere un valor especial en las neoplasias.

CAMBIO MORFOLGICO: PATOLOGA Y LESIN

Es la alteracin celular, estructural y funcional asociada y caracterstica de una enfermedad o diagnstico de un proceso etiolgico. Las lesiones no son la causa de esas alteraciones, sino la marca de las mismas en la estructura anatomica.

ALTERACIONES FUNCIONALES Y SIGNIFICACIN CLNICA:

La naturaleza de los cambios morfolgicos y su distribucin en los diferentes rganos o tejidos inuyen sobre la funcin normal y determinan las caractersticas clnicas (sintomas y signos), curso y pronstico de la enfermedad.

2 La ANATOMA PATOLGICA, es la ciencia que estudia las bases siopatolgicas y morfolgicas de la enfermedad, estudiando por lo tanto la enfermedad a nivel molecular, subcelular, celular, tisular y orgnico. Las reas ms anes a ella son: la siologa, la siopatologa, la anatoma macroscpica y la histologa. La anatoma patolgica estudia el desarrollo de los procesos de respuesta patolgica, analizando la adaptacin celular al entorno, trastornos del crecimiento celular y la respuesta del individuo ante agentes externos o internos que producen lesin, y su reparacin. Las tres causas bsicas de las enfermedades son: inamacin, degeneracin y cambio celular descontrolado. Al igual que en la patologa, tambin se puede decir que existen:  Una anatoma patolgica general: Que estudia los principios generales y mecanismos de la enfermedad, es decir: las alteraciones de las actividades bsicas de la clula como son: metabolismo, crecimiento y capacidad de respuesta.  Una anatoma patolgica especial: Es una ciencia clnica y aplicada, que hace el anatomopatlogo considerando al enfermo como una entidad clnica con un sustrato morfolgico, sobre el que se estudian las variaciones de tejidos, rganos o sistemas.

ENFERMEDAD.
Enfermedad, desde el punto de vista anatomopatolgico, es cualquier alteracin morfolgica de un rgano, de un tejido o de un grupo de clulas, que puede o no correlacionarse con sntomas y signos, pero siempre ocasiona una alteracin siopatolgica. La enfermedad como proceso evolutivo, posee un periodo inicial o de comienzo, un periodo de estado y un periodo nal que puede ser la muerte del individuo o su curacin (con o sin secuelas).

DEFINICIN Y CAUSAS DE LESIN Y ADAPTACIN CELULAR.

Las clulas, se encuentran en un estado homeosttico o de equilibrio en condiciones normales, para cumplir con las demandas siolgicas normales. Cuando un factor etiolgico o un estmulo siolgico exagerado acta sobre ellas, se suele provocar una adaptacin celular, donde la clula alcanza un nuevo estado de equilibrio que va a preservar la viabilidad de la clula. Por lo tanto, adaptacin celular se dene como un cambio o alteracin que puede sufrir la clula frente a estmulos siolgicos excesivos o patolgicos, como pueden ser la atrofa o hipertrofa. Puede ocasionar lsiones que se pueden o no regenerar. Si se sobrepasa el lmite de la capacidad adaptativa o si no es posible la respuesta adaptativa, se producen una serie de acontecimientos, denominados genricamente lesin celular. Esta lesin es reversible hasta cierto punto, pero si el estmulo persiste en el tiempo, o es lo bastante intenso desde el principio, la clula llega a un punto de no retorno y entonces se produce una lesin irreversible y la muerte celular. Por consiguiente, adaptacin, lesin reversible y muerte celular deben ser considerados estados de una serie continua y no discreta de alteraciones progresivas tanto de la funcin como de la estructura normal de las clulas.

CAUSAS DE LA LESIN CELULAR.

Los agentes causantes de enfermedad, se dividen en intrnsecos y extrnsecos, segn sean de origen interno o provengan del exterior del organismo, y los fundamentales son:

3 a) Hipoxia: Es una causa extremadamente importante y frecuente de lesin y muerte celular, afectando a la respiracin oxidativa aerobia, que tiene lugar en la cadena respiratoria de la mitocondria, con la consiguiente disminucin en la produccin de energa (ATP). La causa ms frecuente es la falta de riego sanguneo o isquemia. Las otras dos causas son: la inadecuada oxigenacin de la sangre, debida fundamentalmente a insuciencia cardiorrespiratoria y la prdida de la capacidad de transporte de oxgeno como ocurre en las anemias o en las intoxicaciones por monxido de carbono. b) Agentes fsicos: Como traumatismos mecnicos, temperaturas extremas, cambios bruscos de presin atmosfrica, la radiacin y el shock elctrico. c) Agentes qumicos y frmacos: Hay una gran variedad de agentes qumicos que pueden producir lesiones celulares, como por ejemplo: glucosa o sodio a altas concentraciones, oxgeno a gran concentracin, arsnico, cianuro... d) Agentes infecciosos: Virus submicroscpicos, rickettsias, bacterias, hongos y parsitos de pequeo y gran tamao. e) Reacciones inmunolgicas: Aunque el sistema inmunitario constituye un medio de defensa fundamental para el organismo en determinadas circunstancias puede ocasionar lesiones celulares. f) Defectos genticos: Las alteraciones del genoma pueden ocasionar una gran variedad de manifestaciones, desde defectos macroscpicos (Down) hasta lesiones sutiles, como por ejemplo alteraciones de la codicacin de la hemoglobina, responsables de la aparicin de algunos tipos de anemias. g) Desequilibrio nutricional: Los dcits en la nutricin con disminucin del aporte proteioco y de caloras as como de vitaminas especcas siguen siendo una causa importante de lesin celular, aunque tambin un exceso, por ejemplo de lpidos predispone a padecer ateroesclerosis y obesidad. Adems existen agentes predisponentes de la enfermedad, que con frecuencia enmascaran al agente causal primario y agentes protectores de la enfermedad como son las barreras fsicas y qumicas del organismo y los distintos sistemas humorales y celulares.

SISTEMAS INTRACELULARES MS VULNERABLES.

Los cambios morfolgicos de la lesin celular se maniestan slo cuando se ha alterado algn sistema bioqumico crtico para la clula y dependiendo siempre del tipo de estmulo, duracin e intensidad as ser la respuesta. Es tambin importante resaltar, que no todos los tipos celulares son igual de susceptibles: * ALTA SUSCEPTIBILIDAD : neuronas (slo sobreviven de 3 a 5 min. Sin O2) * SUSCEPTIBILIDAD MEDIA: Miocardio, hepatocitos y epitelio renal (sobreviven 30 minutos sin O2) * BAJA SUSCEPTIBILIDAD : Fibroblastos, epidermis y msculo esqueltico (varias horas) Adems debemos saber que los sistemas intracelulares estn relacionados mediante rutas metablicas compartidas y por lo tanto una lesin en un determinado punto conduce a una amplia variedad de efectos secundarios. Los puntos vitales ms vulnerables para las clulas son los siguientes: 1. Mantenimiento de la integridad de membranas. 2. Respiracin aerobia. 3. Sntesis de enzimas y protenas estructurales. 4. La preservacin del cdigo gentico.

LESIONES ISQUMICA E HIPXICA.

A continuacin se explica el esquema de los acontecimientos morfolgicos y bioqumicos que se producen tras la isquemia aguda , donde el oxgeno juega el

4 papel crtico en la produccin de la lesin celular. La isquemia, producida por la oclusin de una arteria, produce una disminucin del aporte de oxgeno.

LESIN CELULAR REVERSIBLE.

El primer punto de ataque de la hipoxia es la respiracin aerobia de la clula, es decir la fosforilacin oxidativa por las mitocondrias. A medida que disminuye la tensin de oxgeno dentro de las clulas se produce una disminucin de la fosforilacin oxidativa y disminuye o cesa la generacin de adenosina trifosfato (ATP). * La disminucin de ATP lleva asociado un incremento de adenosina monofosfato (AMP), que estimula a su vez la gluclisis anaerobia a partir de glucgeno. * La gluclisis provoca acmulo de cido lctico y fosfatos inorgnicos que reducen el PH intracelular, producindose una contraccin de la cromatina celular. * Se produce un edema o hinchazn celular aguda debido por la alteracin del volumen por el mal funcionamiento de la membrana plasmtica. * Para intentar controlar el edema, se intenta mantener una concentracin intracelular inferior de sodio mediante la bomba Na-K-atpasa, aumentndose a la vez, directamente proporcional, el potasio dentro de la clula. * El transporte fracasa debido a la falta de ATP y el sodio se comienza a acumular en el interior de la celula difundindose el potasio al exterior. Esta ganancia neta de solutos intracelulares se acompaa de un aumento isoosmtico de agua intracelular aumentando an ms la hinchazn. * Se separan los ribosomas del RER y los poliribosomas se desligan a monoribosomas. * Posteriormente, si la hipoxia continua se evidencian otras alteraciones como: aparicin de vesculas, hinchazn del retculo endoplsmico rugoso y aparicin de "guras de mielina", y prdida de las vellosidades. En este momento, las mitocondrias suelen estar hinchadas a consecuencia de la prdida de control del volumen, el RE permanece dilatado y la clula esta marcadamente hinchada, con aumento de las concentraciones de agua, sodio y cloro, disminuyendo el potasio. Hasta ahora, TODAS LAS ALTERACIONES SON REVERSIBLES SI SE RESTABLECE LA OXIGENACIN.

LESIN CELULAR IRREVERSIBLE.

Si persiste la isquemia se sigue de una lesin irreversible. No hay una transicin clara entre lesin irreversible y la muerte celular. Partiendo pues de la falta continuada de oxigenacin los fenmenos siguientes seran: * Existe una intensa vacuolizacin de las mitocondrias, incluyendo las crestas, intensas alteraciones de las membranas celulares e hinchazn de los lisosomas. * Se produce una entrada masiva de calcio en la clula. * En la matriz mitocondrial se producen grandes concentraciones oculentas y amorfas. * Las clulas pierden metabolitos, proteinas,... y componentes esenciales debido al deterioro de las membranas. * La disminucin creciente del Ph hace que las membranas lisosomiales se degraden saliendo sus enzimas al citoplasma y activndose las hidrolasas cidas, que generan una digestin enzimtica de los componentes celulares, que se pone de maniesto por la prdida de ribonucleoprotenas, desoxinucleoprotenas y glucgeno, as como por los siguientes cambios nucleares que maniestan claramente la muerte celular: 1. Primero, en fases tempranas, se produce una condensacin de la cromatina, que forma grandes acmulos adheridos a la membrana nuclear y nucleolo. 2. Posteriormente se produce una contraccin progresiva del ncleo denominada picnosis.

5 3. Por ltimo, la cromatina sufre una disolucin progresiva o cariolisis, producida por las enzimas lisosmicas desapareciendo despus. En algunas clulas, tras la picnosis, tiene lugar un proceso denominado cariorrexis, en el que el ncleo se rompe en grumos y nalmente desaparece. En la lesin celular irreversible, principalmente tienen lugar dos procesos: * Agotamiento de ATP * Disfuncin de membrana por el agotamiento de ATP, disminucin de los fosfolpidos, alteracin del citoesqueleto, el efecto de los radicales libres y la prdida de aminocidos en el interior celular.

MUERTE CELULAR.
Tras la muerte celular, los componentes celulares se degradan progresivamente y se produce un amplio escape de enzimas al espacio extracelular y por el contrario entrada de macromolculas extracelulares desde el espacio intersticial a la clula muerta. Finalmente, la clula muerta puede llegar a ser sustituida por grandes masas de fosfolpidos en forma de guras de mielina. Posteriormente estas son fagocitadas por otras clulas o degradadas a cidos grasos y puede producirse la calcicacin de estos residuos. Tiene una serie de manifestaciones: enfriamiento,rigidez de los tejidos y msculos, libidez (ocasionada por la acumulacin de sangre en la zona de declive), posteriormente se inicia un proceso e putrefaccin seguido de la autodigestin. La clula puede morir de dos formas diferentes: NECROSIS : lesin celular derivada de alguna situacin no siolgica. La clula libera al exterior sustancias que producen dao tisular. Se pueden derivar los siuientes cambios: picnosis (condensacin del ncleo), cariorexis (fragmentacin del ncleo), cariolisis (disolucin del ncleo). Existen varios tipos de necrosis:  Necrosis coagulativa : por isquemia, que genera coagulacin de las protenas inracelulares.  Necrosis colicuativa : autolisis quedando la zona licuada. Es tpica del SNC.  Necrosis caseosa : se da en la tuberculosis y en alguna enfermedades infecciosas granulomatosas.  Necrosis gangrenosa : en tejidos mesenquimales (extremidades inferiores).  Necrosis gaseosa

APOPTOSIS : muerte celular controlada. Se dan una serie de cambios bioqumicos, de tal manera que la clula decide su muerte de forma ordenada. La necrosis es el proceso que sigue a la muerte celular de los tejidos vivos alterando su morfologa. stos cambios son: citoplasma esosinlo y vacuolado, rotura de las membranas nucleares y calcicacin distrca en los adipocitos La apoptosis es la muerte programada de la clula para eliminar productos desechables. EN RESUMEN: Los dos fenmenos que caracterizan la irreversibilidad de la isquemia son:
 Imposibilidad para revertir la disfuncin mitocondrial.  Instauracin de profundas alteraciones en la funcin de las membranas.

Bibliography
[1] http://es.wikipedia.org/wiki/Patolog%C3%ADa [2] Manual de Patologa Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6a Edicin. [3] Patologa Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7a Edicin. 2004