G.

Tom Calvo

TEMA 11: Trastornos inmunolgicos. Clulas del sistema inmune. Antgenos de histocompatibilidad. Las citocinas.

Enero de 2007. Revisado Enero de 2008.

117 Introduccin: Mecanismos de defensa. Caractersticas de la respuesta inmune. Patologa de la inmunidad. Clulas del sistema inmune: Estirpes hematopoyticas. - rganos linfticos centrales o primarios. - rganos linfticos perifricos o secundarios. - Clulas del sistema inmune. - Antgenos. - Estructura y funcin de las inmunoglobulinas. - Complejos de los receptores de los linfocitos T y B.  Antgenos de Histocompatibilidad. - HLA y la regulacin de la respuesta inmune. - Asociacin entre HLA y enfermedad.  Citocinas: - Caractersticas generales. - Clases generales de citocinas. - Enfermedades debidas a la sobreproducin de citocinas: Superantgenos.    

INTRODUCCIN: MECANISMOS DE DEFENSA

Nuestro organismo cuenta con una serie de mecanismos de defensa para protegernos de los elementos extraos que existen en el medio ambiente. Estos mecanismos los podemos dividir en tres niveles distintos:  Nivel externo inmediato : est formado por las barreras cutneas como la piel formada por una capa de queratina, el epitelio respiratorio con sus correspondientes cilios que limpian la supercie de estos epitelios, las mucosas con las secreciones que producen, la ora intestinal o vaginal que al colonizar diversas partes de nuestro organismo no permitir que eso lo hagan los microorganismos patgenos...  Nivel intermedio : este nivel est formado por clulas y enzimas de inmunidad inespecca como por ejemplo los lisozimas que se encargan de disolver las bacterias, los natural killer (NK) que reconocen y destruyen clulas extraas e incluso algunas afectadas, el complejo del complemento, interfern...  Tercer nivel (Respuesta inmune) : Este nivel est formado por un sistema de defensa complejo que se va desarrollando con la evolucin y tiene una respuesta muy compleja y denida, es el sistema inmunitario que acta de dos maneras: por factores celulares (linfocitos T) y por factores humorales (anticuerpos). Estos mecanismos de defensa forman parte de lo que llamamos la inmunidad. Dentro de la inmunidad podemos distinguir dos tipos: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La inmunidad adquirida est formada por el sistema inmune y es la ms compleja, pero sta no aparece hasta que el organismo no es atacado por primera vez por microorganismos patgenos y adems necesita un tiempo para desarrollarse. A este tipo de inmunidad le corresponden los mecanismos de defensa del tercer nivel. Esta inmunidad adquirida, segn el tipo de clulas que utilice en su respuesta, la podemos dividir en dos:  Inmunidad celular : producida por linfocitos T  Inmunidad humoral : producida por linfocitos B, en este tipo de inmunidad actan las inmunoglobulinas. Por otra parte, existe otro tipo de inmunidad que est formada por procesos generales para todos los microorganismos, es la inmunidad innata, y a ella pertenecen los mecanismos de defensa del nivel externo e intermedio.

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CARACTERSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE

La respuesta inmune son los mecanismos que se ponen en marcha ante el ataque de sustancias extraas, antgenos, a nuestro organismo. Esta respuesta inmune se caracteriza por su:  Especicidad : Un antgeno no estimula todos los linfocitos, sino slo aquellos que tienen en la membrana receptores que les permite unirse a l.  Memoria inmunolgica : cuando nos exponemos a un antgeno quedan clulas de memoria que sirven por si nos volvemos a encontrar con ese antgeno la respuesta sea ms rpida ya que hacen que podamos evitar el principio del proceso.  Clonalidad : cuando se activa un linfocito, este prolifera y se diferencia en multitud de clulas iguales a l formando lo que se denomina clon celular. As lo que hacemos es amplicar la respuesta inmune.  Regulacin : la respuesta inmune cuenta con unos mecanismos de control que se encargan de regularla y que no sea excesiva ni escasa. Puesto que es la respuesta inmune debes ser siempre la necesaria, sin variar ni por exceso ni por defecto.  Diversidad y dispersin : existen varias clases de linfocitos: linfocitos T, linfocitos NK... y adems estos no se encuentran todos juntos en una sola parte del cuerpo, sino que los encontramos repartidos por todo nuestro organismo.

PATOLOGA DE LA INMUNIDAD
La patologa de la inmunidad la podemos dividir en cuatro niveles:  Estados de inmunodeciencia congnita o adquirida que aportan una especial sensibilidad a las distintas infecciones y tumores.  Estados de hiperactividad de la inmunidad que dan lugar a cuadros inamatorios locales o sistmicos.  Incapacidad del sistema inmunitario para diferenciar lo propio de lo extrao, se puede confundir algo propio del organismo con antgenos.  Funcionamiento anormal de alguna de las clulas del sistema inmunolgico.

CLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Estirpes hematopoyticas
La mdula sea durante toda su vida es capaz de producir una gran variedad de clulas sanguneas mediante un proceso denominado hematopoyesis entre las que podemos encontrar a los leucocitos. Estos a su vez los podemos dividir en dos tipos de estirpes celulares distintas: la estirpe mieloide y la estirpe linfoide.  La estirpe mieloide es capaz de generar distintos tipos de celdas dependiendo de las molculas que segregan las clulas de su entorno. Entre otras, esta clula progenitora es capaz de diferenciarse en neutrlos, baslos, monocitos.  La estirpe linfoide, por su parte dar lugar a los linfocitos T y a los linfocitos B, es decir ser la progenitora de las clulas responsables de la respuesta inmune especca. La mayora de los linfocitos que se forman acabarn en el tejido linftico pero antes de todo esto se tendrn que diferenciar an ms de las siguientes formas: Los que posteriormente sern linfocitos T irn al timo y all sern pre-procesados. Por su parte los que posteriormente denominaremos como linfocitos B sern pre-procesados en el hgado durante la vida fetal y posteriormente en la mdula. El sistema linftico est formado por unas 1,5-3,5 millones de clulas linfoides por mililitro de sangre. Adems estas clulas del sistema linftico tienen

119 una caracterstica muy importante que es que se mueven mucho por los diversos tejidos alcanzando los ltimos reductos del cuerpo humano. El nico sitio donde stas no pueden entrar perfectamente es en el SNC debido a la barrera hematoenceflica aunque puede existir una rotura de sta y que tambin entren. A pesar de todo esto, existen unos rganos, denominados rganos linfoides donde mayormente vamos a encontrar a los linfocitos.

rganos linfoides
Estos rganos linfoides los podemos dividir en dos grupos: rganos linfoides primarios o centrales y rganos linfoides secundarios o perifricos. 1. rganos linfticos primarios: Aqu es donde los linfocitos empiezan a madurar. Y adquieren sus receptores especcos para cada antgeno. Las clulas en un principio estn en el saco vitelino y de aqu pasan al hgado donde se forman colonias de linfocitos que siguen proliferando, por lo tanto vemos al hgado como el rgano linfoide primario en el feto temprano, aunque, paulatinamente, ste va siendo sustituido por la mdula.  Mdula sea : es un tejido que se encuentra en el interior de los grandes huesos como vrtebras, crneo, costillas... Se puede dividir en dos: mdula sea roja que es la que posee la funcin hematopoytica y mdula sea amarilla que es tejido adiposo. La mdula sea roja est formada por islotes de clulas hematopoyticas a partir de las cuales se originan el resto de clulas del sistema inmune a travs de los linajes mieloide y linfoide. Aqu maduran los linfocitos B en los mamferos, ya que en las aves lo hacen en la bolsa de Fabricio.  Timo : es uno de los controles centrales del sistema inmunitario y tiene una inuencia importante en el desarrollo y maduracin del sistema linftico y en la respuesta inmunitaria del organismo. Este rgano crece en la niez pero entra en regresin en la pubertad. Est formado por dos lbulos envueltos en una capa de tejido conectivo y a su vez delimitados por una cpsula de este mismo tejido. Los linfocitos procedentes de la mdula sea llegan al timo para convertirse en clulas T que posteriormente irn a la sangre donde se dividirn para producir ms clulas T al ser estimuladas por antgenos. 2. rganos linfticos secundarios: Estos rganos estn en las membranas epiteliales y en lugares en los cuales los antgenos pueden acceder a la linfa o a la sangre. Los linfocitos por estos dos lquidos van de un rgano a otro aumentando la posibilidad de que el linfocito adecuado se encuentre con su antgeno especco  Ganglios linftico s: son unas estructuras nodulares que se encuentran agrupadas en las axilas, ingles, abdomen... Presentan conductos linfticos aferentes que llegan al ganglio llevando la linfa hasta el seno marginal siguiendo por los senos corticales hasta llegar a la corteza, zona de predominio de linfocitos B, para despus pasar por los senos nodulares y nalmente acabar saliendo por los conductos eferentes. Dentro del ganglio aunque todos los linfocitos siguen el mismo recorrido existe una diferencia ya que los linfocitos B se irn a la zona externa de la corteza mientras que los linfocitos T se quedarn en la interna.  Bazo : es un rgano situado en la parte posterior del estmago bajo las costillas. Est envuelto por una cpsula de tejido conjuntivo y tiene tanto irrigacin sangunea como irrigacin linftica. Sirve como almacenamiento de sangre y de plaquetas, para combatir infecciones bacterianas mediante fagocitosis y produce anticuerpos. Tiene dos partes: la pulpa blanca y la pulpa roja. La pulpa roja es la continuacin de los vasos y una de sus funciones es retener los glbulos rojos envejecidos. Por su parte la pulpa blanca posee folculos linfoides donde presenta los antgenos. Los linfocitos llegan a este rgano por los capilares arteriales y salen por venas y vasos linfticos eferentes.

120  Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) : est formado por tejido linfoide sin encapsular situado en distintas reas submucosas como la del tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y el genitourinario. Se va a dedicar a producir inmunoglobulinas A que van a tapizar y as formar los mecanismos de defensa primarios inmunitarios.  Mdula sea : A pesar de que se encuentra entre los rganos linfoides primarios tambin pertenece a este grupo ya que se dedica a la produccin de anticuerpos en la respuesta secundaria humoral.

Clulas del sistema inmune

 Linfocitos T : Representan el 70-80% del total de los linfocitos. Son los responsables de la respuesta inmune producida por clulas. Estos linfocitos se originan en la mdula al igual que los dems, pero posteriormente emigran al timo. Existen tres tipos: linfocitos T citotxicos, colaboradores y supresores. Los T citotxicos, en el timo, adquieren una gran especicidad contra un determinado antgeno. En el momento que un linfocito T citotxico detecta en el cuerpo antgenos de su especialidad se activa y empieza a multiplicarse y a formar clones y todos estos linfocitos estarn en continuo movimiento por los lquidos corporales. Para que un linfocito T reconozca un antgeno este debe ser presentado anteriormente por el complejo mayor de histocompatibilidad. Por su parte los T colaboradores y supresores participan de forma directa en la inmunidad regulando la respuesta de las clulas B y de las T citotxicas. Los marcadores (CD) que le pertenecen a este tipo de linfocitos suelen ser los de nmeros inferiores, siendo el CD4 y el CD8 los especcos de estos linfocitos.  Linfocitos B : Representan el 10-20% del total de los linfocitos. Son los encargados de segregar anticuerpos para que se unan a antgenos de una manera especca. El desarrollo de las clulas B se lleva a cabo a partir de unas clulas madre que se transforman en clulas B inactivas y emigran a los rganos linfoides secundarios donde se unen a anticuerpos y se activan. A partir de aqu existen dos caminos. Parte de los linfocitos B se convertirn en clulas memoria que se almacenarn y otra parte se transformar en clulas plasmticas que se encargaran de segregar inmunoglobulinas. Los marcadores (CD) que le pertenecen a este tipo de linfocitos suelen ser los de nmeros superiores, siendo el CD20 el marcador especco de estos linfocitos.  Macrfagos : Provienen de los monocitos. Estos se originan en la mdula sea gracias al factor de crecimiento GM-CSF. Tienen doble funcin: La primera consiste en fagocitar y digerir todos los cuerpos extraos que se introducen en el organismo liberando los restos antignicos en su citosol y la segunda es la de presentacin de antgenos: despus de haber fagocitado las microorganismos extraos, procesan y presentan estos antgenos en su supercie con el n de que sean reconocidos por los linfocitos T. colaboradores para que estos a su vez activen los linfocitos B. Adems los macrfagos secretan una sustancia: interleucina I, la cual favorece la reproduccin de los linfocitos especcos. Los macrfagos reciben distintos nombres dependiendo del lugar donde se encuentren, algn ejemplo seran: microgla (en el cerebro), osteoclasto (en el tejido seo)...  Clulas dendrticas : Se producen en la mdula sea pero emigran hasta alcanzar casi todos los tejidos concentrndose en las zonas donde hay mayor posibilidad de existir antgenos para poder fagocitarlos y posteriormente poder presentar los restos de estos en la supercie de las membranas unidos al complejo mayor de histocompatibilidad. Existen dos tipos: clulas dendrticas foliculares y clulas dendrticas interdigitantes. Las interdigitantes se localizan a nivel de la piel, son macrfagos especializados que se encargan de presentar los antgenos despus de haberlos fagocitado; y las foliculares se encuentran en el territorio de los linfocitos B en los folculos linfoides y muestran, a los linfocitos B, los distintos antgenos que han procesado.

121  Linfocitos NK (citolticos naturales) : Representan el 10% restante del total de los linfocitos. Estas clulas forman la primera lnea de defensa mediada por clulas. Se encargan de destruir los tumores mediante mecanismos inespeccos sin necesidad de haberse expuesto anteriormente frente a los antgenos tumorales; realizan citolisis sobre las membranas plasmticas de algunas clulas. Su accin es apoyada posteriormente por los linfocitos T citotxicos. Estas clulas tienen dos tipos de receptores en la membrana: receptor activador y receptor inhibidor. Sus marcadores (CD) especcos son CD56 y CD57.

Antgenos
Son molculas, generalmente protenas o polisacridos, capaces de generar una respuesta inmune, es decir, la produccin de anticuerpos. Los antgenos pueden ser extraos, provenir del exterior, o por el contrario haberse formado dentro de nuestro organismo. Adems suelen ser extraos a la sangre y a otros lquidos corporales con el n de que el organismo sepa distinguir lo suyo de lo extrao. Generalmente suelen tener gran tamao aunque la capacidad antignica de una molcula no solo depende de esto sino tambin de la complejidad su estructura: una molcula grande y compleja es capaz de presentar diversos determinantes antignicos que hacen que se produzcan distintos tipos de anticuerpos los cuales se combinarn entre ellos.

Estructura y funcin de las inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas son las protenas especcas que forman los anticuerpos y su estructura consta de cuatro cadenas polipeptdicas interconectadas. Existen dos cadenas L (cortas y ligeras) y dos cadenas H (largas y pesadas) unidas en forma de Y por puentes disulfuro. La parte inferior dela Y se la denomina fragmento cristalizable (Fc) mientras que a la parte superior se la conoce como fragmento de unin al antgeno (Fab). Las cadenas L pueden ser de dos tipos: cadenas kappa o lambda pero en la misma inmunoglobulina slo pueden existir de un tipo, no puede haber una de cada. Por su parte, las cadenas H se dividen en cinco tipos denominadas con letras griegas, que son las que determinarn las cinco clases de inmunoglobulinas. Cuando existe exposicin al antgeno, se producen distintos anticuerpos que reconocen al antgeno y se unen a l por distintas zonas.

Los tipos de inmunoglobulinas que existen son:

 IgA: la encontramos fundamentalmente en secreciones como la leche materna, tubo digestivo. Su funcin es la defensa del organismo frente a la entrada de diversos agentes patgenos.  IgG : es la inmunoglobulina principal en el organismo. Existen cuatro subtipos y suelen tener gran anidad a la hora de unirse al antgeno. Se segrega durante la respuesta secundaria.  IgM : es la primera inmunoglobulina que aparece en la respuesta primaria, acta como receptor de antgenos antes de la inmunizacin  IgE : aparece en las reacciones de hipersensibilidad avisndonos de que existe algn microorganismo patgeno.  IgD : acta como receptor de antgenos en la supercie de los linfocitos antes de la inmunizacin.

Complejos de los receptores de los linfocitos T

Los linfocitos B y T van a producir una serie de protenas para su membrana plasmtica y que forman el complejo del receptor del linfocito. Estas protenas estn determinadas por la secuencia gentica. Las de menor numeracin sern las que pertenecen a los linfocitos T.

122 Las clulas presentadoras de antgenos tienen una molcula del complejo mayor de histocompatibilidad II. Esta molcula se encarga de fragmentar en pequeos pptidos (5-6 epitopos) el antgeno. Estos epitopos lo presenta al linfocito T que posee un receptor especico el cual reconoce los eptetos y si ambos coinciden existir una seal al interior del linfocito B para que este forme inmunoglobulinas especiales para cada epitopo. Y para que el linfocito sepa que est en presencia de un presentador de antgenos hay una segunda seal en la que se reconocen CD28 y CD80 y as se activa el linfocito T.

Complejos de los receptores de los linfocitos B

El linfocito T que se ha activado ser el que se comunique con el linfocito B con el n de que ste produzca las inmunoglobulinas. As, el linfocito T lo que hace es sacarla CD154 que ser reconocida por la CD 40 de el linfocito B. Esta es la segunda seal para producir inmunoglobulinas. Estas inmunoglobulinas M son capaces de reconocer unos determinados antgenos. Cuando estos mismos antgenos son a su vez reconocidos porla CD 21 se produce una seal y se forma un puente entre el antgeno y la protena 21 del linfocito B. As se activa el linfocito debido a que los dos por separado lo han reconocido.

ANTGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
HLA y la regulacin de la respuesta inmune
Los antgenos de histocompatibilidad son protenas codicadas por un grupo de genes denominado complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que est en el cromosoma 6. Estos antgenos son los ms importantes a la hora de provocar rechazo de los injertos puesto que seis de ellos estn en las membranas celulares tisulares de todas las personas pero existen 150 HLA diferentes para elegir, lo que hace prcticamente imposible que dos personas tengan los mismos seis HLA. A la hora de realizar un transplante cualquiera de estos seis antgenos puede provocar rechazo, por lo tanto cuanto mayor sea el nmero de antgenos que coincidan entre estas dos personas menor posibilidad de rechazo suele existir. Esta es la razn por la que estos procedimientos suelen hacerse entre personas de la misma familia donde la coincidencia es mayor y por lo tanto el riesgo de rechazo menor. La funcin siolgica fundamental de estos antgenos de histocompatibilidad es captar los pptidos de las protenas extraas para as poder presentarlos a las clulas T especcas del antgeno. Podemos dividirlos en 3 grupos:  Antgenos de clase I : Se expresan en la supercie de todas las clulas nucleadas y en las plaquetas Est codicados por tres loci: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada molcula est formada por una cadena pesada unida por enlace covalente a una ms pequea: beta-2-microglobulina, cuyos genes que la codican no son del MHC. La zona extracelular se halla organizada en tres dominios: alfa-1, alfa-2 y alfa-3. Los pptidos antignicos se unen a estas molculas formando un trmero estable con ambas cadenas y as poder ser trasladados a la membrana donde sern reconocidos por linfocitos T citotxicos CD8+.  Antgenos de clase II : Estn codicados por una regin: HLA-D formada a su vez por tres regiones: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Cada molcula est formada por una cadena alfa y otra beta unidas mediante enlace covalente. Los pptidos que se unen a estas molculas son el resultado de antgenos procesados en lisosomas. El resultado de estos antgenos se unirn a las molculas de clase II que los transportarn hasta la membrana donde sern reconocidos por clulas T colaboradoras CD4+. Estos antgenos son importantes puesto que inuyen notablemente en la regulacin gentica de la respuesta inmunitaria.

123  Antgenos de clase III : son protenas plasmticas del sistema del complemento: C2, C3, Bf-TNF, TNF-b.

Asociacin entre HLA y la enfermedad

Se conoce que el padecimiento de ciertas enfermedades est asociado al incremento en la frecuencia de un determinado alelo HLA. Actualmente se conocen algunas enfermedades asociadas a los antgenos de clase I y ms an a los de clase II. Las causas de la asociacin entre enfermedad y HLA no se conocen completamente, pero se conoce que las molculas HLA de clase II estn relacionadas con la regulacin de la respuesta inmune, por lo tanto se cree que estas enfermedades pueden deberse a una sobreproduccin o a una produccin inadecuada de esta respuesta inmune. Las enfermedades conocidas por relacin con el HLA las podemos agrupar en:  Enfermedades inamatorias: Espondilitis anquilosante y artropatas postinfecciosas.  Alteraciones congnitas del metabolismo  Enfermedades autoinmunitarias Aqu un cuadro de algunos ejemplos de enfermedades y del riesgo relativo de estas:

Enfermedad

Alelo HLA

R. Relativo

Espondilitis anquilosante Artritis posgonoccica Uvetis anterior aguda Artritis reumatoide Hepatitis crnica activa Sndrome de Sjgren primario Diabetes insulinodependiente Dcit de 21-hidroxilasa

B27 B27 B27 DR4 DR3 DR3 DR3 / DR4 / DR3-DR4 BW47

87.4 14.0 14.6 5.8 13.9 9.7 5.0 / 6.8 / 14.3 15.0

CITOCINAS
Las citocinas son una serie de mediadores solubles de carcter proteico que actan como mediadores intercelulares de la respuesta inamatoria al ser liberadas de forma transitoria durante la activacin celular. La mayora son producidas por macrfagos y linfocitos activados aunque tambin pueden ser producidas por otras clulas. Dependiendo de la clula que los produzca encontramos monocinas linfocinas o interleucinas.

Caractersticas generales:
 Se producen durante la fase efectora de la inmunidad desencadenando mecanismos inamatorios. Su secrecin es algo muy regulado y es autolimitada.  Distintos tipos de clulas producen diversas citocinas y adems estas citocinas tienen una propiedad llamada pleiotropismo que las permite actuar sobre distintas clulas u rganos.  Aunque puede ocurrir que tengan distinto efecto sobre las mismas clulas, la mayora de las veces sus efectos son redundantes. Esto hace que algunas veces inuyan en la sntesis o en la accin de otras protenas.  La accin de las citocinas se produce cuando se unen a receptores especcos en las clulas diana.

Clases generales de citocinas

Segn su funcin podemos dividir las citocinas en cinco grupos:

124  Citocinas reguladoras de los linfocitos : se dedican a regular el crecimiento y activacin de esto: IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15 ///IL-10, TGF-  Citocinas activadoras de clulas inamatorias : se dedican a activar los macrfagos en las respuestas inmunitarias: IFN- g, TNF.  Citocinas que median la inmunidad natural : IL-1, TNF, IL-6.  Quimiocinas : inducen la actividad quimiotctica en los distintos leucocitos: C-C, CXC, IL-8.  Citocinas estimuladoras de la hematopoyesis : se dedican a estimular el crecimiento y diferenciacin de leucocitos inmaduros: CSF, CDF-GM, CSF-G.

Superantgenos
Los superantgenos son un tipo de protenas producidas por bacterias que, en vez de unirse al receptor del linfocito T a travs del complejo mayor de histocompatibilidad en las zonas especcas para producir una respuesta especca, lo hacen en las zonas adyacentes activando as numerosas clonas de distintas especicidades antignicas, no slo la deseada. El resultado de esto es una sobreproduccin de citocinas que llevan a enfermedades como el sndrome del Sndrome del Shock txico estreptococico, enfermedad de Kawasaki.

Bibliography
[1] Stuart Ira Fox. Fisiologa humana. Edit. Mc_Graw Hill. 7o ed. Madrid, 2003 [2] Guyton&Hall. Tratado de siologa medica. Edit. Elsevier Saunders. 11a ed. Madrid, 2006. [3] Robbins, Cotran, Kuman, Collins. Manual de patologa estructural y funcional. Edit. Mc_Graw Hill. 6a ed. Madrid, 2000. [4] Robbins, Cotran, Kuman, Collins. Patologa estructural y funcional. Edit. Mc_Graw Hill. 6a ed. Madrid, 2000. [5] Pardo Mindn, E.J. Compendio de Anatoma Patolgica. Edit Harcourt Brace. Barcelona, 1998. [6] http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/inmuno.htm [7] http://www.med.uva.es/~pingo/Inmunologia/Apuntes/tema2.htm