Memantina

Introduccion Qu es? 1-amino-3,5-dimetil-adamantano es un nuevo frmaco que se derivo de la

amantadina, , pertenece a la clase de medicamentos para la anti demencia, actuando como un receptor de NMDA( n-metil-D-aspartato), los resultados en las investigaciones demuestran que este frmaco previene el deterioro y la muerte de neuronas, asociadas a una serie de enfermedades nerviosas degenerativas, (Alzheimer, esclererosis lateral amiotrofica, dolor neuroptico, y la enfermedad de Huntington)es el nico medicamento antidemencia que acta como un neurotransmisor y es la primera droga anti demencia para tratar la enfermedad de alzhaimer en una etapa de moderado a severo. Fue descubierta por farmacuticas Merz y esta aprobada en Europa y USA asi como tambin est disponible en Mxico y pases de Sudamrica.

Eficacia La memantina acta sobre estos receptores mejorando la transmisin de las seales nerviosas y la memoria. La memantina puede ayudar a las personas con la enfermedad de Alzheimer a pensar ms claramente y realizar las actividades diarias ms fcilmente, pero no es una curacin y no detiene la progresin de la enfermedad.
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m071.htm Historia (inventor, proceso de sntesis)

La memantina fue desarollada por el laboratorio Merz (Alemania), recientemente. La patente ms relacionada con la memantina es la US 3391142 en 1968 patentada por Elly Lilly.
Desarrollo
en determinadas condiciones patolgicas, las neuronas lesionadas o deterioradas liberan cantidades excesivas del aminocido glutamato, uno de los ms importantes neurotransmisores excitatorios. Este exceso de neurotransmisor, actun sobre los

receptores NMDA de las membranas de las neuronas prximas, receptores que a su vez activan los canales inicos, que permanecen abiertos demasiado tiempo, permitiendo la entrada de Ca++. Como consecuencia del aumento de calcio intracelular, las clulas se hinchan y estallan, liberando el glutamato que almacenan. Este glutamato estimula a su vez los receptores de NMDA cerrando u crculo vicioso cuyo resultado final es la muerte de la neurona en el rea afectada.

Tal como aqu se emplea, el trmino "halo-" se refiere a cloro, bromo, yodo y fluoro. La presente invencin est dirigida a procedimientos para la preparacin de memantina, sus intermedios, y en forma de su sal con cido clorhdrico. En una primera realizacin, la presente invencin est dirigida a un procedimiento para la sntesis de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano proporcionando 1-halo-3,5-dimetiladamantano, tal como se muestra en el Esquema 1 e indicado como 1 paso. Este procedimiento se realiza haciendo reaccionar 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo, en presencia de cido fosfrico a 50-100C y durante un perodo de tiempo suficiente para producir n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano, y recuperando n-acetamido-3,5-dimetiladamantano. Preferiblemente el 1-halo-3,5-dimetil-adamantano utilizado es 1-bromo-3,5-dimetiladamantano. Preferiblemente, la temperatura de reaccin es de 65 a 90C. Un adecuado perodo de tiempo suficiente para producir n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano es de 1 a 20 horas, aunque ms preferiblemente de 1 a 10 horas. El nitrilo puede ser seleccionado del grupo que consiste en propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, fenilacetonitrilo, y acetonitrilo. Ms preferiblemente, se utiliza acetonitrilo, preferiblemente en una cantidad de 2 a 15 moles/mol de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano, ms preferiblemente de 3 a 6 moles/mol de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano. Preferiblemente, antes del inicio de la reaccin, se aade cido fosfrico gota a gota a una temperatura por debajo de 40C durante un perodo de 15 minutos. La cantidad de cido fosfrico es una proporcin molar de cido fosfrico: 1-halo-3,5-dimetil-adamantano en un intervalo de 2:1 a 4:1. En un mtodo prctico, la recuperacin se efecta extrayendo el n-acetamido-3,5-dimetiladamantano con agua y alcohol n-butlico, ajustando el pH con una base fuerte, lavando, y despus concentrando la fase orgnica por destilacin, suspendiendo el residuo resultante en acetona y agua, enfriando y aislando los cristales. El n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano preparado tal como se ha descrito anteriormente puede ser convertido en una forma de sal de adicin cida de memantina, preferiblemente clorhidrato de memantina, por medio de cualquier mtodo conocido en el estado de la tcnica. Debido al poder oxidante del cido sulfrico, el bromo y SO2 son subproductos de la reaccin de acuerdo con el siguiente esquema.

Por el contrario, en la presente invencin, el empleo de cido fosfrico en lugar de cido sulfrico evita los indeseables subproductos, al mismo tiempo que proporciona unos resultados que son al menos tan buenos como los obtenidos con los procedimientos que utilizan cido sulfrico en cuanto al rendimiento, cualidad y tiempo de reaccin. Esto da una cantidad reducida de subproductos indeseables. Asimismo, se describe una forma cristalina de un intermedio de memantina, n-acetamido-3,5dimetil-adamantano, aqu denominada Forma I, caracterizada por al menos un patrn de difraccin de rayos X de polvo que tiene los picos a aproximadamente 6,1, 12,2 y 15,5 grados 2?, y un patrn de difraccin de rayos X de polvo sustancialmente tal como se representa en la Figura 1. En otra realizacin, la invencin est dirigida a un procedimiento para la sntesis de memantina utilizando n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano que se resume en el Esquema 2. Esquema 2

El procedimiento de la invencin comprende: disolucin de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C 3-6 en presencia de una base inorgnica fuerte durante un perodo de tiempo suficiente para obtener 1-amino-3,5-dimetil-adamantano; y recuperacin de una solucin alcohlica anhidra de 1amino-3,5-dimetil-adamantano. Preferiblemente, la disolucin de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano se efecta por calentamiento a 90C a reflujo, y, ms preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 125 a 135C. Preferiblemente, el disolvente es n-butanol. El disolvente se encuentra preferiblemente en una proporcin volumen/peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 5:1 con respecto al n-acetamido-3,5-dimetilo-adamantano, ms preferiblemente aproximadamente 4:1. Preferiblemente, la base inorgnica fuerte es un hidrxido de metal alcalino, ms preferiblemente KOH o NaOH. La base inorgnica fuerte se encuentra en una cantidad de 4 a 12 moles/mol de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano, ms preferiblemente de 5 a 6 moles/mol de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano. Un perodo de tiempo suficiente es preferiblemente de 5 a 15 horas, ms preferiblemente de 9 a 12 horas, y ms preferiblemente de 10 a 11 horas. El producto deseado, 1-amino-3,5-dimetil-adamantano, puede ser recuperado por diversos mtodos conocido en el estado de la tcnica. En un protocolo, la solucin de 1-amino-3,5-

dimetil-adamantano se enfra, preferiblemente a 50-80C, la mezcla de reaccin se lava con agua, destilando n-butanol y agua hasta que se obtiene un residuo semislido de 1-amino-3,5dimetil-adamantano (base libre de memantina). Preferiblemente, la solucin de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano se convierte a continuacin en una forma de sal de adicin cida de memantina, preferiblemente clorhidrato de memantina, tal como se resume en el Esquema 3. En este proceso, el clorhidrato se combina con 1-amino-3,5-dimetil-adamantano para obtener el clorhidrato de memantina, y se recupera el clorhidrato de memantina. Ms preferiblemente, la solucin de 1-amino-3,5-dimetiladamantano se concentra en primer lugar al vaco de 50 mmHg [0,0667 bar] a una temperatura de 55C para obtener un residuo que se suspende en un disolvente orgnico, tal como el acetato de etilo, mientras que se mantiene la temperatura a aproximadamente 50C. La suspensin se enfra a continuacin hasta 20C durante 1 hora, se lava con agua, y se seca para obtener el clorhidrato de memantina. Esquema 3

La solvolisis alcalina del fragmento acetamido, tal como se describe en la Patente U.S. N 3,391,142 y CZ 282398, requiere someter a reflujo los reactivos en dietilenglicol, metanol, etanol, o alcohol isoproplico. Por el contrario, en la presente invencin se emplean los alcoholes C4-6. Bajo tales condiciones, la solvolisis se completa en aproximadamente 10 horas. En una nueva realizacin, la invencin est dirigida a un procedimiento de un solo recipiente para la sntesis del clorhidrato de memantina a partir de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano sin el aislamiento de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano. El procedimiento de la invencin comprende: A) la reaccin de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo, en presencia de cido fosfrico a 50-100C y durante un perodo de tiempo suficiente para producir n-acetamido-3,5-dimetiladamantano; B) la disolucin de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C3-6 en presencia de una base inorgnica fuerte durante un perodo de tiempo suficiente para obtener 1-amino-3,5-dimetil-adamantano; y C) la recuperacin de una solucin alcohlica de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano. Preferiblemente, la solucin de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano es posteriormente convertida en una forma de sal de adicin cida de memantina, ms preferiblemente clorhidrato de memantina.

Compuesto, foto, descripcin de la reaccin que se involucra, tipo de sntesis, enantiomeros, diasteromeros, http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m071.htm

Conclusin Eficacia, costo, contradicciones