METABOLISMO DE BILIRRUBINA

La bilirrubina es el producto final de la destruccin de la hemoglobina presente en los glbulos Rojos y es la responsable de la coloracin amarilla de piel y mucosas. Se metaboliza en el Hgado y se elimina por la orina y deposiciones. De una manera resumida se explicar el metabolismo de bilirrubina, una vez que el eritrocito haya cumplido su vida media de 120 das, se vuelve frgil y su membrana celular se rompe y la hemoglobina se libera para ser fagocitada por los macrfagos tisulares del organismo. La hemoglobina se escinde primero en globina y hemo, el anillo hemo se abre para dar hierro libre y una cadena de cuatro ncleos pirrlicos que constituye el sustrato final en la cual se va a formar la bilirrubina. La primera sustancia que se forma es la biliverdina por una enzima hemo oxigenasa y luego por la enzima biliverdina reductasa se reduce a bilirrubina, esta bilirrubina va a ser libre o no conjugada que no es soluble en agua, para poder transportarse a la sangre se une a la albumina del plasma de manera inmediata y luego la bilirrubina no conjugada se absorbe por la membrana del hepatocito, se desliga de la albumina plasmtica y luego se conjuga por la enzima UDP glucoronil transferasa convirtindole en bilirrubina conjugada, una vez conjugada sale del hepatocito luego se transporta al intestino por medio de la bilis, una vez en el intestino parte de la bilirrubina conjugada se absorbe por los enterocitos y regresa al hgado por el mecanismo llamado circulacin entero heptica y el resto se transforma en urobilingeno casi la mitad de bilirrubina no conjugada se transforma en el compuesto urobilingeno. Parte de este urobilingeno se reabsorbe por la mucosa intestinal hacia la sangre pero la mayora vuelve a eliminarse por el hgado hacia el intestino; cerca de un 5% se elimina por los riones en la orina, despus de la exposicin de la orina el urobilingeno se oxida hacia la urobilina, si se trata de las heces, el urobilingeno se oxida para dar estercobilina.

ICTERICIA
La ictericia es la pigmentacin amarilla de la piel, escleras, membranas mucosas y plasma que resulta de la acumulacin en los tejidos de bilirrubina, un pigmento producto del metabolismo de la hemoglobina. La hiperbilirrubinemia puede deberse a anormalidades en la formacin, transporte, metabolismo y excrecin de la bilirrubina. La ictericia se reconoce con facilidad en la esclertica, donde la bilirrubina tiene gran afinidad con la elastina y en segundo lugar se puede reconocer debajo de la lengua. La bilirrubina total, corresponde a la suma de la bilirrubina conjugada y no conjugada donde sus valores oscilan entre 0.3 a 1.0 mg/dl, perteneciendo 0.1 a 0.3 mg a la bilirrubina conjugada. Al presentarse la ictericia, la concentracin de la bilirrubina supera los 2 mg/dl.

El aumento de bilirrubina srica se conoce como hiperbilirrubinemia, siendo una de las patologas ms frecuentes en el perodo neonatal , donde la concentracin de bilirrubina srica excede los 5 mg/dl, encontrndose en un 25 50 % en recin nacidos y siendo ms predominante, es decir en un 80 % en recin nacidos prematuros. PSEUDOICTERICIA En pacientes que presenten una coloracin amarilla en la piel, se debe realizar un diagnstico diferencial de la ictericia verdadera y la pseudoictericia, donde la causa ms comn para la pseudoictericia es la hipercarotenemia, donde se pigmenta exclusivamente la piel (palmas de manos y planta de los pies) y no la esclertica a diferencia de la ictericia. La pseudoictericia se observa en quienes consumes grandes cantidades de alimentos ricos en caroteno como por ejemplo el zapallo, zanahoria, ctricos y tomate. Adems aquellos pacientes con insuficiencia renal crnica y neoplasias avanzadas pueden presentar la piel amarilla, pero los valores de bilirrubina son normales. Se dice que hay pseudoictericia cuando los pigmentos que tien de color amarillo a la piel son diferentes a la bilirrubina, como el cido pcrico, carotenemia (color amarillo canario, limn o anaranjado de la palma de las manos, plantas de los pies y pliegues nasolabiales, ausente en la esclertica y mucosas), licopenemia, consumo de abundante alimentos ricos en licopeno, los cuales pertenecen a la familia de carotenoides (amarillo naranja de la piel), y xantomatosis (amarillo oro gamuza, que respeta la esclertica), enfermedad que en la que se producen

depsitos de material graso amarillento en la piel, rganos internos y sistema reticuloendotelial. DIVISIN FISIOPATOLGICA DE LA ICTERICIA El aumento de la bilirrubina srica puede ocurrir por cuatro mecanismos: Hiperproduccin de Bilirrubina Disminucin de captacin de la Bilirrubina Disminucin en la conjugacin de la Bilirrubina Disminucin en la excrecin de la Bilirrubina (intra o extra heptica).

Estos cuatro mecanismos ha ayudado a clasificar a la ictericia en: Ictericia pre-heptica Ictericia heptica Ictericia post-heptica

Estos tipos de ictericia se encuentran dentro de la clasificacin realizada de acuerdo al tipo de bilirrubina predominante. Ver Anexo 1 ICTERICIA PRE-HEPTICA La ictericia pre heptica es aquella en la cual no existe una lesin anatmica a nivel del hgado. Es una alteracin de la bilirrubina antes de llegar al hgado. Una de las causas ms comunes de este tipo de ictericia es la hemolisis. Se produce una destruccin acelerada de los eritrocitos con liberacin rpida de bilirrubina hacia la sangre. Los eritrocitos se destruyen con tal rapidez que las clulas hepticas no logran eliminar la bilirrubina con la prontitud necesaria. Por eso, la concentracin plasmtica de bilirrubina no conjugada o indirecta se eleva por encima de lo normal. Existen una gran cantidad de trastornos hemolticos hereditarios debidos a anormalidades de la membrana de los glbulos rojos como hemoglobinopatas o deficiencia enzimticas de los glbulos rojos. Existen tambin una gran cantidad de enfermedades hemolticas adquiridas. La eritropoyesis exagerada de tipo congnito o de tipo adquirido, en la anemia perniciosa y el envenenamiento por plomo son causas bien conocidas de aumento en la produccin de bilirrubina plasmtica e hiperbilirrubinemia no conjugada. La hemlisis produce que haya una mayor oferta de Hg al sistema del retculo endotelial, por lo tanto, si se ofrece una gran cantidad de bilirrubina libre, el hgado no podr conjugar toda la bilirrubina, esto quiere decir que habr una acumulacin de bilirrubina libre en sangre. Tambin habr una bilis

hiperconcentrada y eso se va a demostrar con una mayor produccin de estercobilina y por lo tanto habr heces hiperpigmentadas. Como se reabsorbe mucho urobilingeno fecal ya que haba una bilis hiperpigmentada tambin habr una mayor cantidad de urobilingeno urinario y esto producir una orina hiperpigmentada. Estas ictericias son poco amarillas porque no se impregna con tanta facilidad en los tejidos como la bilirrubina directa. Otra de las causas de la ictericia pre-heptica es por defecto de conjugacin. Existen tres trastornos familiares considerados como asociados a alteraciones de la conjugacin de la bilirrubina, el Sndrome de Gilbert y el Sndrome de CriglerNajjar tipo I y tipo II que corresponde a una ictericia congnita no hemoltica que cursan con hiperbilirrubinemia de predominio no conjugada. Esto se debe a una disminucin o ausencia de la enzima Glucoronil Transferasa. Como no se puede conjugar la bilirrubina libre, esta va a estar aumentada en el plasma. El urobilingeno fecal est reducido puesto que la cantidad de bilirrubina conjugada que se elimina por la bilis est reducida. Esto tambin implicar una menor absorcin de urobilingeno fecal. En el inicio de este siglo Gilbert describi esto, denominndolo colemia familiar simple. El sndrome de Gilbert es una hiperbilirrubinemia de origen familiar (hereditario) no hemoltica. Este sndrome es ms frecuente en adolescente y adultos jvenes que tienen una hiperbilirrubinemia no conjugada, en estas personas la concentracin de bilirrubina generalmente es menor de 3mg/d. Las cifras de bilirrubina pueden aumentar en casos de fatiga fsica, estrs e ingesta de alcohol. La ausencia de UDP-glucoronil-transferasa impide la formacin de glucurnido de bilirrubina sin que haya un aumento compensador en la formacin de conjugados de bilirrubina no glucurnidos. En estas circunstancias la bilirrubina puede excretarse solo en forma conjugada. Por la cual la bilis es plida o incolora. Esta hiperbilirrubinemia no conjugada y no hemoltica se observa en forma transitoria en algunos recin nacidos y en forma permanente en el Sndrome de CriglerNajjar tipos I y II. En algunos nios nacidos a trmino tienen hiperbilirrubinemia no conjugada, moderada durante los 3 a 5 primeros das de vida, conocida como ictericia fisiolgica del recin nacido, la cual es inocua y se debe a una deficiencia leve y transitoria en la actividad intraheptica de la UDP-glucoronil transferasa. En el feto la bilirrubina no conjugada atraviesa la membrana placentaria y es conjugada y excretada por el hgado de la madre. En el Sndrome de Crigler-Najjar como se dijo anteriormente se distinguen dos tipos:

Tipo I: Es la ms agresiva. La anormalidad en este sndrome es la incapacidad de la conjugacin de la bilirrubina, hay una alta concentracin de bilirrubina indirecta que en el recin nacido se impregna en las neuronas, esto produce un Kernicterus que conduce a la muerte en la mayora de los casos aproximadamente a los 15 meses de edad. En algunos casos no desarrollan Kernicterus y presentan un sndrome neurolgico similar en la infancia o juventud. Tipo II : En este caso al igual que la de tipo I, los enfermos presentaban bilirrubina plasmtica no conjugada. La excrecin de urobilingeno fecal tiende a estar disminuida, no hay hemolisis ni sobreproduccin de bilirrubina. El desarrollo de Kernicterus es raro y no existe dao neurolgico aunque la ictericia persista por aos. Si bien la ictericia aparece generalmente en la infancia, en algunos casos se hace presente hasta la edad adulta

ICTERICIA HEPTICA Esta tipo de ictericia se subdivide en hepatocelular y colesttica .La hepatocelular puede deberse a trastornos de captacin, conjugacin o eliminacin de la bilirrubina por los hepatocitos. La hepatitis viral agua y la cirrosis alcohlica son las causas de ictericia hepatocelular. La variedad colesttica obedece a obstruccin del flujo de la bilis por los canalculos intrahepticos. La hepatomegalia es habitual tanto en la ictericia heptica como en la post-heptica. Fisiopatologa: Implica alteraciones de la funcin de hepatocitos obstruccin del canalculo biliar. La captacin, conjugacin y excrecin de la bilirrubina est afectada porque hay niveles elevados de bilirrubina no conjugada, La destruccin del hepatocito permite el escape de Glucoronil-transferasa, pudiendo entonces ocurrir conjugacin de bilirrubina en sitios extra hepticos. Todo lo cual tambin conlleva a un aumento de la bilirrubina conjugada .La obstruccin del canalculo biliar disminuye el flujo de la bilirrubina conjugada dentro del conducto biliar comn. En casos leves algunos canalculos biliares abren. Consecuentemente la cantidad de bilirrubina en el tracto intestinal tal vez solo disminuye ligeramente. La orina es colrica, las heces son normales o hipoclicos y el urobilingeno urinario es variable .Los hepatocitos daados no captan el que es absorbido en el intestino como en condiciones normales.

ICTERICIAS POR AFECTACIN HEPATOCELULAR: En este grupo predominan los signos de lesin heptica y en los casos graves los de insuficiencia hepatocelular (hipoalbuminemia, coagulopata, GGT,FA). Las causas ms frecuentes de fallo heptico en 1a infancia son las vricas y los txicos. HEPATITIS POR FRMACOS: Diversos frmacos pueden producir hepatitis ictrica bien por toxicidad directa o reaccin de idiosincrasia. Los ms frecuentes son el paracetamol, salicilatos y cido valproico. HEPATITIS VRICAS AGUDAS: La ictericia suele ir precedida por prdromos como fiebre, vmitos, anorexia, etc. Ocasionalmente pueden evolucionar hacia un fallo heptico fulminante. HEPATOPATA AUTOINMUNE: Asociada a anticuerpos circulantes de etiologa desconocida. HEPATOPATAS DE BASE METABLICA: En este grupo la ictericia no es la forma habitual de presentacin; son ms frecuentes la hepatosplenomegalia, alteraciones neurolgicas y del crecimiento. Entre ellas destacan: Enfermedad de Wilson (alteracin del metabolismo del cobre con afectacin heptica y neurolgica), dficit de -1 anti tripsina (la causa gentica ms frecuente de hepatopata en la infancia, debutando con un sndrome de colestasis en los primeros meses de vida) y La fibrosis qustica (hasta e1 30% presentan hepatopata). COLESTASIS Es el impedimento parcial o total para la llegada de bilis al duodeno, ya sea por incapacidad para su formacin o para su flujo, causado por una gran variedad de enfermedades cuyas manifestaciones clnicas, analticas y anatomopatolgicas pueden ser parecida. Los sntomas y signos clnicos de la colestasis derivan de la acumulacin de sustancias que son habitualmente excretadas en la bilis, en el hgado, la sangre y otros tejidos, y de la mala absorcin de grasas y vitaminas liposolubles por disminucin de cidos biliares en el intestino delgado. Clasificacin: segn la localizacin de la alteracin al flujo biliar: A - EXTRAHEPATICA 1. Benignas 2. Malignas

B - INTRAHEPATICA 1. Obstructiva: 2. No Obstructiva

INTRAHEPATICA

1 .INTRAHEPATICA OBSTRUCTIVA Esta forma de colestasis deriva de una obstruccin permanente o temporaria de los conductos biliares intrahepticos, originada por procesos difusos que comprometen el parnquima heptico, o por procesos localizados en los conductos de mayor calibre. Procesos hepticos focales: o Adenomas o Hemangiomas o Quistes o Tumores o Abscesos o Enfermedad de Hodgkin o Parsitos o Hepatolitiasis o Enfermedad de Caroli o Fibrosis heptica congnita Procesos diseminados o Sarcoidosis o Tuberculosis o Otras granulomatosis o Mucoviscidosis Infiltracin heptica o Leucemia o Amiloidosis o Enfermedades por depsito o Esteatosis heptica Procesos inflamatorios de los conductos o Colangitis esclerosante o Cirrosis biliar primaria o Colangitis bacteriana o Colangitis autoinmune o Colangiofibromatosis Otros o Hemobilia o Enfermedad injerto contra husped (trasplante de mdula sea)

o Rechazo crnico de injerto tras trasplante heptico

o Sndrome de Alagille o Sndrome de Zellweger

2. INTRAHEPATICA NO OBSTRUCTIVA Son procesos multifactoriales. Los factores que causas colestasis intaheptica desencadenan disfunciones bioqumicas y/o dao en estructuras subcelulares con cambios en el metabolismo de los cidos biliares. Adems se cree que existe una predisposicin gentica asociada a la influencia de la raza y los hbitos (drogas, alcohol, frmacos, etc.). Los mecanismos de las alteraciones que llevan a la colestasis se basan en diferentes factores etiopatognicos. Una simple causa de colestasis generalmente altera varios subprocesos en el metabolismo de los cidos biliares, los que a su vez pueden gatillar mecanismos colestticos adicionales. Tales desrdenes resultan en un dao a las estructuras celulares y biliares, ocasionando una mayor disfuncin e incrementando la colestasis. Dichos mecanismos patognicos actuando sinrgicamente, establecen un crculo vicioso que culmina en la condicin colesttica final. Existen causas genticas y adquiridas.

GENETICAS
En varias formas de colestasis determinadas genticamente, la ictericia es el primer signo de enfermedad. De todas formas, en la mayora de los casos, la colestasis pronunciada es la principal caracterstica del cuadro clnico. o Enfermedades primarias (Enfermedad de Wilson, Hemocromatosis, Galactosemia ,Dficit de Alfa 1-antitripsina, Tirosinemia, Hepatitis neonatal idioptica, Enfermedad de Niemann-Pick, Enfermedad de Gaucher, Intolerancia a la fructosa, etc.). Deben sospecharse en nios y adultos jvenes con colestasis. o Colestasis intraheptica benigna recurrente o Colestasis intraheptica familiar progresiva (Sndrome de Byler) o Colestasis intraheptica recurrente en el embarazo o Sndrome de Alagille o Desrdenes en la biosntesis de cidos biliares (por Ej.: Sndrome de Zellweger)

- ADQUIRIDAS
o Alcohol. Es la causa ms frecuente de colestasis. La ictericia se encuentra en algunos casos, y es generalmente un signo de enfermedad severa) o Hepatitis viral aguda (A, B, E, C) se acompaa de colestasis en 5-20% de los casos. Es ms frecuente en las formas severas y en mujeres jvenes. o Hepatitis autoinmune o Infecciones bacterianas parasitarias micticas virales con hepatitis concomitante (virus hepatitis A (VHA), virus hepatitis E (VHE), citomegalovirus (CMV), virus Epstein Barr (VEB), coxackie, rubola, HIV, parvovirus B 19, virus herpes simple (VHS) tipos 1,2 y 4, y ECHO virus tipos 9,11,14 y 19) .

o Sndrome de Budd-Chiari o Qumicos o Hepatitis crnica o Cirrosis o Endotoxinas o Hgado graso o Hepatitis de clulas gigantes o Hipertiroidismo o Isquemia o Medicamentos

o Sndromes paraneoplsicos o Nutricin parenteral o Colestasis post operatoria o Colangitis esclerosante o Cirrosis biliar primaria o Falla ventricular derecha. Se asocia a ictericia en el 10-20 % o Sepsis o Amiloidosis heptica; se acompaa de hepatomegalia anictrica

ICTERICIA POSTHEPTICA La ictericia postheptica, se puede corregir mediante ciruga. Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Las causas de este tipo de ictericia son extrahepticas, las cuales se dividen en dos subgrupos, causas cancerosas y causas benignas. Extrahepticas: A. Cancerosas 1. Colangiocarcinoma 2. Cncer de pncreas 3. Cncer de vescula 4. Cncer de ampolla de Vter 5. Ataque canceroso de ganglios linfticos del hilio heptico B. Benigno 1. Coledocolitiasis 2. Posoperatorio de estructuras biliares 3. Colangitis esclerosante primaria 4. Pancreatitis crnica 5. Colangiopata del SIDA 6. Sndrome de Mirizzi 7. Parasitosis (ascarosis)

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Las causas de la colestasis extraheptica pueden ser malignas y benignas Entre las primeras estn las neoplasias malignas del pncreas, de la vescula biliar, la ampolla de Vter y el colangiocarcinoma. Este ltimo casi siempre conlleva colangitis esclerosante primaria y es enormemente difcil de diagnosticar porque su aspecto suele ser idntico al de la colangitis esclerosante primaria. Los tumores pancreticos y de la vescula, igual que el colangiocarcinoma, son tumores casi siempre inextirpables y de mal pronstico. De todos los tumores que se manifiestan por una ictericia indolora, el carcinoma de la ampolla es el que con mayor frecuencia se cura con ciruga. Las adenopatas del hilio heptico originadas por metstasis de otros cnceres pueden causar obstruccin del rbol biliar extraheptico. La coledocolitiasis es la causa ms frecuente de colestasis extraheptica. El cuadro clnico puede variar desde una ligera molestia en el hipocondrio derecho aunada a incremento mnimo de las enzimas hepticas, hasta las de colangitis ascendente con ictericia, sepsis y colapso circulatorio. La colangitis esclerosante primaria puede aparecer cuando hay estenosis de alcance clnico circunscritas al rbol biliar extraheptico. Cuando existe una estenosis dominante, las dilataciones repetidas por va endoscpica constituyen un tratamiento eficaz. La pancreatitis crnica rara vez produce estenosis del coldoco distal a su paso por la cabeza del pncreas. La colangiopata del SIDA es un trastorno causado por lo comn por la infeccin del epitelio de los conductos biliares por el citomegalovirus o por criptosporidios, y la colangiografa genera imgenes similares a las de la colangitis esclerosante primaria. El cuadro inicial incluye cifras muy altas de fosfatasa alcalina en suero, de 800 UI/L por trmino medio, pero la bilirrubina suele ser casi normal, y en general son pacientes que no tienen ictericia. Coledocolitiasis La mayora de los clculos de la va biliar son secundarios, es decir, se originan en la vescula y migran hacia la va biliar. La coledocolitiasis se desarrolla en un 10 a 15% de los pacientes con litiasis vesicular. Los clculos pueden desarrollarse directamente dentro del conducto biliar (clculos primarios). Estos clculos son poco comunes y a diferencia de los clculos secundarios que la mayora estn formados de colesterol, los primarios suelen ser de bilirrubinato de calcio, son de color caf y toman la forma del conducto donde se forman. Fisiopatologa: Este tipo de ictericia es causada por una interrupcin en el drenaje de la bilis en el sistema biliar, donde la bilirrubina conjugada por los hepatocitos no puede circular hacia duodeno, entonces la bilirrubina se acumula en el hgado y posteriormente ingresa al flujo sanguneo causando hiperbilirrubinemia

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La bilirrubina que no ha ingresado al duodeno y a ingresado al flujo sanguneo es excretada por la orina solo cuando la bilirrubina conjugada en plasma se encuentra en niveles elevados. Como no llega al intestino no se forma urobilingeno; en estos casos las heces aparecen de modo caracterstico, despigmentadas o de color blanco grisceo y el urobilingeno en orina se encuentra ausente. El cuadro clnico en la obstruccin total es bilirrubina en la orina positivo, urobilingeno en la orina negativo y urobilingeno en las heces negativo o trazas. La ausencia de bilis en la luz intestinal condiciona un cuadro de mal digestin de grasa con esteatorrea y en consecuencia alteraciones en la absorcin de las vitaminas liposolubles. Al ser las sales biliares un importante elemento para el mantenimiento de la homeostasis bacteriana intestinal, su falta induce cambios en la flora bacteriana del tubo digestivo, as como fenmenos de traslocacin bacteriana, de absorcin de toxinas bacterianas y de endotoxemia. ICTERICIA EN EL NEONATO El recin nacido en general tiene una predisposicin a la produccin excesiva de bilirrubina debido a que posee un nmero mayor de glbulos rojos cuyo tiempo de vida promedio es menor que en otras edades y muchos de ellos ya estn envejecidos y en proceso de destruccin; adems el sistema enzimtico del hgado es insuficiente para la captacin y conjugacin adecuada. Al nacimiento el neonato est expuesto a diferentes traumas que resultan en hematomas o sangrados que aumentan la formacin de bilirrubina y adems ya no existe la dependencia fetal de la placenta. La mayora de la bilirrubina deriva de la hemoglobina liberada por la destruccin del eritrocito. La Ictericia en el recin nacido es un hecho fisiolgico que puede ser causado por una hiperbilirrubinemia de predominio indirecto secundario a inmadurez heptica e hiperproduccin de bilirrubina, que desaparece antes de llegar al mes de edad. Aproximadamente el 60-70% de los neonatos inmaduros se muestran clnicamente ictricos. Constituye un fenmeno clnico frecuente durante el periodo neonatal y es la causa ms comn por la cual los recin nacidos estn en salas de cuidados intensivos durante las primeras dos semanas de vida, ya que se debe evitar que el nivel de bilirrubina no conjugada en la sangre alcance concentraciones que pueden ser txicas. En la toxicidad de la bilirrubina pueden intervenir factores como edad gestacional del nio, presencia de patologa o factores hematolgicos u otros factores como el amamantamiento que pueden favorecer a la aparicin de Kernicterus.

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CONCEPTOS ESPECIALES

KERNICTERUS La encefalopata bilirrubnica o toxicidad aguda, es un sndrome neurolgico como resultado del depsito de bilirrubina no conjugada en el Sistema Nervioso Central en especial en los ganglios basales y ncleos del tallo cerebral. Cuando la cantidad de bilirrubina libre no conjugada sobrepasa la capacidad de unin de la albmina, cruza la barrera hematoenceflica y cuando sta, est daada, complejos de bilirrubina unida a la albmina tambin pasan libremente al cerebro. La secuela ms importante de la encefalopata bilirrubnica es el Kernicterus o toxicidad crnica. Los pacientes que sobreviven presentan parlisis cerebral coreottica, Oftalmoplejia, hipoacusia neurosensorial, displasia del esmalte dental y dficit cognitivo. Fisiopatologa de la encefalopata hiperbilirrubnica: La bilirrubina es conjugada en el hgado por la uridin-difosfato-glucuronil-transferasa (UDPGT) soluble en el agua y no txica; la inmadurez relativa de la UDPGT en el recin nacido, ms acentuada en los prematuros, sumada al aumento de la hemoglobina es responsable de la ictericia fisiolgica del recin nacido. Cuando la bilirrubina no est conjugada es un antioxidante natural si est a bajos niveles, pero si se encuentra a niveles altos constituye un neurotxico en niveles altos. La bilirrubina libre no conjugada ingresa al cerebro, a los lquidos intersticiales y al lquido cefalorraqudeo, es la que va ser responsable de la neurotoxicidad. La bilirrubina no conjugada se une a la albmina en la sangre e ingresa al SNC cuando la barrera hematoenceflica est rota o cuando hay aumento en su permeabilidad, la cual en el recin nacido a pre trmino y a trmino se encuentra parcialmente desarrollada; la bilirrubina libre no se une a las protenas cuando en la sangre la capacidad de unin es excedida o cuando otras sustancias, como las sulfonamidas, compiten en los sitios de unin. Dentro del SNC, la bilirrubina no conjugada va inhibir a las enzimas mitocondriales y la sntesis de DNA y protenas; presenta afinidad por las membranas de fosfolpidos e impide la captacin de tirosina, necesaria para la transmisin sinptica, lo que altera la conduccin y las seales neuroexcitatorias, especialmente en el VIII par.

La bilirrubina tiene predileccin en el SNC por los globos plidos, ncleos subtalmicos y ncleos del tallo cerebral oculomotores y auditivos, manifestndose clnicamente cuando se presentan estas alteraciones patolgicas: parlisis cerebral distnico-coreoatetsica, hipoacusia neurosensorial, neuropata auditiva y compromiso visual de leve a severo hasta prdida visual total. Recientes reportes informan que el polimorfismo gentico en el gen UDPGT como una mutacin missense puede estar relacionado con estas diferencias.

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En recin nacidos sin hemlisis, el nivel de bilirrubina no es un buen predictor y va a depender de la cantidad de bilirrubina no conjugada unida a la albmina, integridad de la Barrera Hematoenceflica por inmadurez del prematuro, infeccin, acidosis, sepsis y prematurez. El efecto neurotxico est determinado por la cantidad de bilirrubina unida a la albmina. Manifestaciones clnicas de la encefalopata Bilirrubnica: La sintomatologa de la neurotoxicidad de la bilirrubina es compleja. Forma aguda: Fase temprana o fase 1: Los dos primeros das, el recin nacido presenta succin dbil, hipotona variable y cambiante, alteracin del estado de conciencia, Fase intermedia o fase 2: Se da a la mitad de la primera semana, aumenta el tono muscular en msculos extensores que lleva a la postura en opisttonos e incremento de la temperatura, irritabilidad, ligero estupor.. Fase tarda: Despus de la primera semana, hipertona, opisttonos, retrocolis, llanto dbil, no succin, apnea, fiebre, coma, convulsiones, muerte.

Forma crnica o Kernicterus: Partiendo de los primeros meses hacia el ao, se evidencia hipotona con hiperreflexia msculo-tendinosa, retardo en el desarrollo psicomotor y reflejos tnicos cervicales presentes. A medida que se va desarrollando el recin nacido, se evidencia la falta de control sobre sus msculo antagonistas, por lo que trata de usar los msculos agonistas espsticos a fin de adoptar posturas y movimientos no funcionales. La parlisis cerebral coreosttica es una patologa frecuente que se caracteriza por: Atetoide, que son movimientos involuntarios constantes que desaparecen durante la relajacin y el sueo, tensin voluntaria de toda una extremidad o varias, que se suele hacer habitual, esta incluye Adems se distona, que es el disturbio intermitente de la postura de las extremidades, del cuello y del tronco; corea, sacudidas espontneas de las articulaciones distales, dedos de las manos y de los pies; balismo, movimientos involuntarios no controlados en hombros, codos, caderas y rodillas; rigidez, resistencia al movimiento pasivo. Factores de riesgo: Edad gestacional sea menor de 38 semanas, presencia de hermanos con antecedentes de ictericia neonatal, ictericia visible en las primeras 24 horas.

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ICTERICIA NEONATAL POR LECHE MATERNA Se debe diferenciar la ictericia causada por leche materna, donde esta es la principal causante de la ictericia; y la ictericia asociada a la alimentacin a pecho, en donde el nivel de bilirrubina puede estar un poco elevado comparados con los bebs alimentados con leche de frmula. Los infantes que son alimentados a pecho presentan niveles de bilirrubina ligeramente ms elevados en los primeros 3 o 4 das en comparacin con los nios alimentados con bibern. La verdadera ictericia por leche materna ocurre alrededor de un 1% de los alimentados al pecho, la cual es de inicio lento. Despus del 3 da en vez de que los niveles de bilirrubina caigan el nivel aumenta llegando a alcanzar 20 o 30 mg a los 14 das de edad. Si se suspende la lactancia materna los niveles de bilirrubina van a caer en 48 horas, pero si se inicia el nivel de bilirrubina puede alcanzar 2-4 mg/ml, pero usualmente no alcanzar los niveles previos elevados. Como factores causantes de ictericia del sndrome de leche materna se sugieren: Algunas madres con ictericia excretan la hormona 3 alfa, 20 betapregnanediol a travs de la leche, la cual va a inhibir la conjugacin de bilirrubina en el hgado. Madres con el sndrome de ictericia de la leche materna tienen una alta actividad de la lipasa de la lipoprotena, la cual libera cidos grasos libres de los triglicridos. Estos a su vez pueden interferir el flujo heptico o conjugacin de la bilirrubina. Disminucin de la excrecin de la bilirrubina por las heces, ya que algunos neonatos alimentados al seno presentan meconio, que es la ausencia o disminucin de evacuaciones fecales, y menos bilirrubina en los primeros tres das de vida. Incremento de la reabsorcin de bilirrubina en las heces. Lo cual puede estar relacionado con una disminucin en el trnsito de las heces debido a que las heces poseen un menor volumen y aun incremento de la actividad de la B-glucuronidasa y reabsorcin de la bilirrubina no conjugada.

La frecuencia de ictericia asociada a la lactancia materna es relativamente baja; conocindose dos tipos, una de inicio temprano y otra de inicio tardo. En la primera la coloracin suele aparecer entre el tercer y cuarto da hasta llegar a valores < de 15 mg/dl y se relaciona con el ayuno prolongado, la insuficiente alimentacin que proporciona una inadecuada ingesta calrica se relaciona con el

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aumento en la produccin de bilirrubina y disminucin de su conjugacin por la ausencia de glucosa como sustrato bsico, as como factores como la exposicin a meconio, que es la ausencia o disminucin de evacuaciones fecales, urobilingeno fecal de la degradacin de bilirrubina conjugada, sufre la accin de enzimas y bacterias para convertirse nuevamente en bilirrubina indirecta aumentando su concentracin en sangre. La ictericia asociada a la lactancia materna de inicio tardo aparece despus del sptimo da de vida del nio y puede persistir hasta ms de un mes; y est relacionada con factores como presencia de sustancias en la leche materna, la sustancia identificada es el 5,(3 pregnano 3 a (20), jSdiol, esta hormona producto de la degradacin de la progesterona se ha encontrado en 10% de las madres que amamantan, induciendo ictericia al impedir la conjugacin de la bilirrubina al inhibir la glucoronil transferasa. Se han reportado casos de ictericia asociada a la lactancia materna de inicio tardo documentndose niveles de bilirrubinas hasta de 27 mg/dl, sin aparicin de secuelas neurolgicas.

DESRDENES DE LA GLUCORONIZACIN DE LA BILIRRUBINA Sndrome de Gilbert: Es la forma familiar ms comn de hiperbilirrubinemia no conjugada no hemoltica. No es una enfermedad, sino una variante gentica que se caracteriza por la disminucin de la UDP- glucuronil transferasa (UGT) de la bilirrubina, enzima que cataliza la conjugacin de la bilirrubina con glucurnidos. La actividad de la UGT est generalmente reducida a 10 a 35% de lo normal, y los pigmentos biliares en la bilis muestran un caracterstico aumento de monoglucurnidos de bilirrubina. El anlisis compartimental de los datos de la cintica de la bilirrubina sugiere que los pacientes con sndrome de Gilbert tienen un defecto tanto en la captacin como en la conjugacin de bilirrubina, por lo que se dice que es una Hiperbilirrubinemia no conjugada por disminucin de la glucuronidacin y se hereda a travs de un gen autosmico dominante de penetracin variable, con claro compromiso intrafamiliar. El metabolismo y el transporte de cidos biliares, que no utilizan el mecanismo de captacin de la bilirrubina, son normales. Los episodios de ictericia son breves y se producen en forma intermitente, con niveles de bilirrubina entre 2.0 y 5.0 mg/dl, y raramente superiores a 3 mg/dl.; los valores ms elevados se asocian con situaciones de stress, fatiga, consumo de alcohol, reduccin de la ingesta calrica, ayuno y enfermedades intercurrentes y suelen volver a ser estables al restablecerse las actividades normales. No hay presentes otros signos fsicos anormales, el bazo no es palpable, la bilirrubina no es detectable en la orina y la histologa heptica es normal. Es un trastorno que afecta al 5 y el 10 % de algunas poblaciones, hay un predominio masculino sobre el femenino, suele aparecer en el adolescente o el adulto joven y por lo general es detectada entre los 20 y 30 aos de edad. El sndrome de Gilbert se diagnostica al demostrar hiperbilirrubinemia no conjugada leve en pacientes con examen fsico normal y pruebas de laboratorio de

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funcin heptica por lo dems normales sin datos bioqumicos o clnicos de hemlisis. Sndrome de Crigler- Najjar: O ictericia no hemoltica familiar, se caracteriza por una hiperbilirrunemia no conjugada muy importante debida a un defecto congnito del complejo UGT1, gen que codifica las UDPglucuronosiltransferasas, enzimas entre las que se encuentra la que conjuga la bilirrubina. El recin nacido presenta en forma temprana ictericia severa sin acolia ni coluria. No hay visceromegalias ni anemia hemoltica. Puede ser de dos tipos: Sndrome de tipo Crigler- Najjar tipo I: La hiperbilirrubinemia no conjugada alcanza cifras de 20 a 45 mg/dl. Este aparece en el perodo neonatal y persiste durante toda la vida. Los dems parmetros de la funcin heptica (transaminasas y fosfatasa alcalina) son normales y no hay seales de hemlisis. Los glucurnidos de bilirrubina estn prcticamente ausentes en una bilis incolora y no se detecta la expresin del gen UGT1A1. En ausencia de glucuronacin la bilirrubina se acumula en el plasma, del cual es eliminada lentamente por otros mecanismos incluyendo su difusin al intestino delgado. Fue descrita por primera vez en 1925, esta enfermedad es bastante rara, estimndose una prevalencia de 0.6 a 1 por milln. La frecuencia de pacientes dentro de grupos socioeconmicos aislados sugiere que puede tratarse de un desorden hereditario autosmico recesivo. Los pacientes con este tipo de sndrome exhiben defectos en la conjugacin de otras sustancias y no slo de la bilirrubina. Se han identificado ms de 30 mutaciones del gen UGT1A1, incluyendo delecciones, alteraciones en los intrones, desplazamientos de cuadro y otro tipo de mutaciones. Es relativamente frecuente el Kernicterus, si no se hace un tratamiento adecuado. En todos los casos, en ausencia de un trasplante de hgado, la muerte sobrevena por encefalopata.

Sndrome de Crigler- Najjar tipo II: La hiperbilirrubinemia es algo menor que en el caso anterior alcanzando valores usualmente menores de 20 mg/dl y tambin estn ausentes otras manifestaciones sobre las pruebas hepticas usuales. Sin embargo, a partir de 1962 el tipo II fue reconocido como una entidad diferente del tipo I por varios motivos: La hiperbilirrubinemia es menor (entre 6 y 25 mg/dl), por lo tanto la incidencia de Kernicterus va a ser menor; la bilis se encuentra muy coloreada y se encuentra glucurnidos de bilirrubina, sobre todos los monoglucurnidos, el UGT1A1 acta en el hgado. Aunque se produce sobre todo en la infancia en muchos casos solo es detectada mucho ms tarde. Como en el caso del tipo I se observan alteraciones en la conjugacin de otros productos como los salicilatos, pero en muchos casos, solo es afectada la conjugacin de la bilirrubina. La mayor

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diferencia entre los tipos I y II estriba en que la induccin enzimtica con fenobarbital reduce en un 25% la hiperbilirrubinemia en los pacientes con sndrome CN de tipo II mientras que no afecta a los de tipo I. Por estos motivos, se recomienda el tratamiento con fenobarbital que an no llegan a normalizar los niveles de bilirrubina los reducen de forma significativa, disminuyendo la incidencia de Kernicterus. Tambin en este caso se han detectado mutaciones en el complejo UGT1, siendo su caracterstica comn que codifica una bilirrubina-UDPglucuronosiltransferasa con una dbil actividad enzimtica.

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CONCLUSIONES La ictericia es la coloracin amarillenta de la piel, mucosas y esclertica, siendo una manifestacin clnica de la hiperbilirrubinemia(Nivel de Bilirrubina srica mayor a 2 mg/dl) La ictericia se encuentra clasificada de acuerdo al tipo de bilirrubina predominante: Bilirrubina no conjugada y conjugada, encontrndose en la bilirrubina conjugada a la ictericia pre-heptica y heptica y en la bilirrubina conjugada se encuentra tanto la ictericia heptica y postheptica. En la ictericia pre-heptica no se produce dao a nivel del hgado sino mas bien la alteracin se da antes de ingresar al rgano y donde la causa ms frecuente en este tipo de ictericia es la hemlisis. En la ictericia heptica hay dificultad en el hgado para procesar la bilirrubina, donde la causa puede ser por afeccin hepatocelular o por colestasis intraheptica. La ictericia postheptica es causada por colestasis extraheptica, en donde la causa ms frecuente es coledocolitiasis, donde este es originado en pacientes que presentan litiasis biliar. En los ltimos aos se ha reportado aumento de la Ictericia Neonatal debido a mltiples causas una de ellas es la lactancia materna, por lo que se debe tener un control regular de esta y de los factores que pueden llevar a que el nio llegue a desarrollar Ictericia.

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ANEXOS Anexo 1

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