LA PATOGNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune comn que se asocia con una discapacidad progresiva, complicaciones sistmicas, muerte prematura, y los costes socioeconmicos. 1 La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronstico es reservado. Sin embargo, los avances en la comprensin de la patognesis de la enfermedad han promovido el desarrollo de nuevas terapias, con resultados mejorados. La estrategia de tratamiento actual, que refleja estos avances, es iniciar una terapia agresiva poco despus del diagnstico y de intensificar la terapia, guiados por una evaluacin de la actividad de la enfermedad, en la bsqueda de la remisin clnica. Sin embargo, se mantienen varias necesidades insatisfechas. Tratamientos modificadores de la enfermedad convencionales y biolgicos actuales a veces fallan o producen respuestas parciales.Biomarcadores predictivos fiables de pronstico, respuesta teraputica y la toxicidad son escasas.Remisin sostenida rara vez se logra y se requiere tratamiento farmacolgico actual. La tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoide que entre las personas sanas, y las complicaciones sistmicas cardiovasculares y otras siguen siendo un gran desafo. Remisin molecular y la capacidad de restablecer la tolerancia inmunolgica siendo difcil de alcanzar. La elucidacin de los mecanismos patognicos que inician y perpetan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos dominios. La artritis reumatoide es predominantemente clasificado sobre la base del fenotipo clnico. 2 Creemos que es importante hacer la transicin a una nueva taxonoma molecular que define los subgrupos discretos enfermedad con pronstico diferente y la importancia teraputica. 3 La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamacin y la hiperplasia sinovial ("inflamacin"), la produccin de autoanticuerpos (factor reumatoide y el anticuerpo anti-protena citrullinated [ACPA]), destruccin del cartlago y del hueso ("deformidad"), y las caractersticas sistmicas, incluyendo cardiovascular, pulmonar, trastornos psicolgicos y esqueltico. Estas caractersticas clnicas hacen preguntas mecanicistas importantes: Qu interacciones gentico-ambientales deben ocurrir para facilitar la autoinmunidad a priori, y por qu esta localizacin articular engendr? Por qu perpetuar la inflamacin sinovial? Qu impulsa destruccin local que conduce a la disfuncin de las articulaciones? Por qu la artritis reumatoide causa enfermedad sistmica? Estamos aqu resumimos avances informando estas cuestiones clave patognicos.

FACTORES GENTICOS Y AMBIENTALES La artritis reumatoide implica una compleja interaccin entre el genotipo, desencadenantes ambientales, y el azar. Los estudios de gemelos implican factores genticos en la artritis reumatoide, con tasas de concordancia del 15 al 30% entre gemelos monocigticos y un 5% entre los gemelos dicigticos. 4 anlisis genmica que quede claro que los factores reguladores inmunes subyacen a la enfermedad. 5 La asociacin de larga data con el humano antgeno de leucocitos (HLA)-DRB1 locus ha sido confirmada en los pacientes que son positivos para el factor reumatoide o ACPA; alelos que contienen un motivo de aminocidos comn (QKRAA) en la regin HLA-DRB1, denominan el eptopo compartido, confieren susceptibilidad particular. 6 Estos hallazgos sugieren que algunos de predisposicin seleccin repertorio de clulas T, la presentacin de antgenos, o la alteracin en la afinidad de pptido tiene un papel en la promocin de respuestas inmunes adaptativas autorreactivos. Otras explicaciones posibles para el enlace entre la artritis reumatoide y el eptopo compartido incluyen mimetismo molecular del eptopo compartido por las protenas microbianas, el aumento de la senescencia de clulas T inducida por molculas de HLA que contienen eptopos compartidos, y una potencial funcin de sealizacin proinflamatoria que no est relacionado con el papel del eptopo compartido en el reconocimiento de antgenos. 7,8 Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positivos agregan constantemente funcionalmente con la regulacin inmune

( Tabla 1 TABLA 1genes candidatos con los polimorfismos de un solo nucletido (SNP) vinculados a la artritis reumatoide y su funcin potencial en la patognesis.), lo que implica el factor nuclear kappa B ( NF-kappa B de sealizacin)-dependiente (por ejemplo, TRAF1C5 y c-REL ) y estimulacin de clulas T, la activacin, y la diferenciacin funcional (por ejemplo, PTPN22 y CTLA4 ). 9-12 Por otra parte, las interacciones entre genes que aumentan el riesgo de enfermedad , como se describe entre HLA-DRB1 y PTPN22, ejemplificar la complejidad de la red de riesgo conferido por cualquier gen dado. 13Factores de riesgo genticos para la enfermedad ACPA-negativas parecen ser no menos importante que los de las enfermedades ACPA-positivo. Sin embargo, son menos bien establecido e implican diferentes alelos de HLA (por ejemplo, HLA-DRB1 * 03 ), factores de regulacin de interfern

(por ejemplo, interfern factor de respuesta 5), y las protenas de unin a lectina (por ejemplo, de tipo C de la familia dominio de lectina 4 miembro A). 3 Esta dicotoma fundamental en riesgo gentico sobre la base de ACPA expresin proporciona la primera evidencia clara de que una taxonoma molecular para "el sndrome de artritis reumatoide" es factible. Los pacientes con enfermedad ACPA positivos tienen un peor pronstico que aquellos con enfermedad ACPA negativos, lo que sugiere que estos subgrupos moleculares son clnicamente tiles. Los resultados de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas observaciones. Fumadores y otras formas de estrs bronquial (por ejemplo, la exposicin a la slice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con susceptibilidad HLADR4alelos. 14 Por otra parte, el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinrgicamente aumentar el riesgo de tener ACPA. 15 La unificacin de estas observaciones es el hallazgo de que los factores estresantes ambientales de los tejidos pulmonares de barrera y de otro tipo pueden promover las modificaciones posteriores a la traduccin, a travs de la peptidil arginina deiminasa, tipo IV (PADI4), que resultan en la alteracin cuantitativa o cualitativa en citrullination de las protenas de la mucosa. La prdida de la tolerancia a tales neoeptopos provoca una respuesta ACPA (que se puede detectar con un diagnstico de pptido citrulinado anti-cclico [CCP] ensayo) ( Figura 1 FIGURA 1

Mltiple La progresin a la Desarrollo de la artritis reumatoide.). 16,17Varios auto citrulinados -protenas se reconocen en los ensayos de anti-CCP, incluyendo -enolasa, queratina, fibringeno, fibronectina, colgeno, y vimentina. Caracterizacin de los subgrupos de pacientes seropositivos para provocar verdaderos autoantgenos enfermedad sigue su curso. Se estima que del 43 al 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positivos son seropositivos para citrullinated -enolasa, que est fuertemente asociada con HLA-DRB1 * 04, PTPN22, y el tabaquismo. 18 interacciones similares se reportan para vimentina citrulinados y eptopos de fibringeno.19 Los agentes infecciosos (por ejemplo, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, especies de Proteus, y Escherichia coli ) y sus productos (por ejemplo, protenas de choque trmico) de largo se han relacionado con la artritis reumatoide, y aunque los mecanismos de unificacin siendo difcil de alcanzar, alguna forma de mimetismo molecular Se postula. 20,21 La formacin de complejos inmunes durante la infeccin puede desencadenar la induccin de

factor

reumatoide,

una alta afinidad-autoanticuerpos

contra la porcin

Fc de la

inmunoglobulina, que ha servido durante mucho tiempo como un marcador de diagnstico de la artritis reumatoide y que est implicado en su patognesis . Por otra parte, la artritis reumatoide parece estar asociada con la enfermedad promover periodontal: Porphyromonas de protenas de gingivalisexpresa PADI4, que es capaz de citrullination

mamferos. 22 Por ltimo, el microbioma gastrointestinal se reconoce ahora para influir en el desarrollo de la autoinmunidad en modelos articulares, y especfica (y potencialmente tratable) firmas bacterianos clnicos que estn asociados con la artritis reumatoide autoanticuerpos positivos estn surgiendo. 23 El mayor riesgo de la artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres se ha reconocido desde hace tiempo. La aparicin de la artritis reumatoide tambin se asocia con eventos adversos de la vida. Explicaciones moleculares para estos fenmenos estn surgiendo a partir de modelos animales de inflamacin, que muestran un vnculo entre el eje hipotalmico-pituitario-adrenal y la produccin de citoquinas. 24 El sistema nervioso central est implicado normalmente en la regulacin inmune y la homeostasis, y las interacciones neuroinmunolgicos regular desarrollo de la enfermedad en modelos de roedores de artritis. Estos efectos pueden operar a nivel local (varios neurotransmisores se expresan en la sinovitis en la artritis reumatoide) o central (citoquinas son rpidamente hasta reguladas en el hipotlamo durante la inflamacin perifrica). La traduccin de estas observaciones a un tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es un reto. Los temas crticos siguen sin resolverse. Los autoanticuerpos, tales como el factor reumatoide y ACPA, son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes de que el desarrollo de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide); en algunas series, los niveles de autoanticuerpos se han incrementado y ha habido evidencia de la difusin de eptopo como el aparicin de la enfermedad enfoques. 25 Por qu la prdida de la tolerancia sistmica est vinculada a un inicio localizado de la inflamacin en la articulacin todava no est claro (fase de transicin de la artritis reumatoide). Es posible que las caractersticas biolgicas de la autoantgeno especfica (es decir, la regulacin del metabolismo celular en el caso de enolasa y la glucosa-6-fosfatasa) pueden contribuir. Otros posibles factores incluyen microvascular local neurolgica, biomecnica y mecanismos microtraumatismos relacionados ( Figura 1 ). LOS PROCESOS INMUNOLGICOS SINOVIAL Y LA INFLAMACIN La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento sinovial. Acumulacin de leucocitos refleja principalmente la migracin en lugar de la proliferacin local. La migracin celular se habilita por la activacin endotelial en la microvasculatura sinovial, lo que aumenta la expresin de molculas de adhesin (incluyendo integrinas, selectinas, y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas) y quimiocinas. En consecuencia, la neoangiognesis, que es inducida por las condiciones locales de hipoxia y citoquinas, y linfangiognesis insuficiente, lo que limita egreso celular, son rasgos caractersticos de la sinovitis temprana y establecida. 26,27 Estos cambios

microambientales, combinados con una reorganizacin profunda de arquitectura sinovial y activacin de los fibroblastos locales, permitir la acumulacin de tejido inflamatorio sinovial en la artritis reumatoide ( Figura 2 FIGURA 2 (Procesos inmune adaptativa e innata dentro de la articulacin en la artritis reumatoide.).

Caminos inmune adaptativa La gentica de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos sitan claramente a la inmunidad adaptativa en el centro de la patognesis temprana. Sin embargo, a pesar de que las clulas T son abundantes en el medio sinovial, el papel funcional de las clulas T sigue siendo insuficientemente entendida. Ataque directo a las clulas T mediante la ciclosporina o

la teraputica de clulas T de ozono ha mostrado poca o ninguna eficacia. 28 Este hallazgo puede reflejar "de amplio espectro" supresin de regulacin, as como las clulas T efectoras y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de clulas T. La membrana sinovial en la artritis reumatoide contiene abundantes clulas mieloides y clulas dendrticas que expresan citocinas (interleucina-12, 15, 18, y 23), molculas HLA de clase II y molculas coestimuladoras que son necesarios para la activacin de clulas T y la presentacin de antgenos.29 , 30 Por otra parte, el uso de abatacept (una protena de fusin que contiene el antgeno T citotxico asociado a los linfocitos 4 y el fragmento Fc de la IgG1) para interrumpir la presentacin de antgeno mediante el bloqueo de la coestimulacin de clulas T (a travs de la interaccin de CD28 con CD80 o CD86) es eficaz en la artritis reumatoide. Se han identificado las clulas T autorreactivas contra citrullinated protenas propias. Oligoclonalidad sinovial de clulas T, reacciones de centro germinal, y de clulas B hipermutacin sugieren, ayuda de clulas B de clulas T mediada local de antgeno-especfica en curso. 31,32 Aunque la artritis reumatoide se considera convencionalmente que es una enfermedad que est mediada por las clulas T auxiliares 1 tipo, la atencin se ha centrado cada vez ms en el papel de 17 clulas de tipo T helper (Th17), un subconjunto que produce interleuquina-17A, 17F, 21, y 22 y factor de necrosis tumoral (TNF-) 33,34 ( tabla 2 TABLA 2molculas clave y mediadores de seales implicada en la patognesis de la artritis reumatoide.y el anexo complementario , disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org) .

Derivada de macrfagos y clulas dendrticas derivadas de factor de crecimiento transformante y la interleucina-1, 6, 21, y 23 proporcionan un medio que soporta la diferenciacin Th17 y suprime la diferenciacin de las clulas T reguladoras, desplazando por lo tanto la homeostasis de clulas T hacia la inflamacin. La interleucina-17A, que acta en sinergia con el TNF- para promover la activacin de los fibroblastos y condrocitos, se est apuntando actualmente en ensayos clnicos. 35 Reguladora (cuadro de P3 forkhead [Foxp3 +]) las clulas T que son detectados en los tejidos de los pacientes con artritis reumatoide parecen tiene capacidad funcional limitada. 36 Este desequilibrio entre las clulas T reguladoras Th17 y tambin puede reflejar local de TNF-, que bloquea la actividad de las clulas T reguladoras. 37 Una va patognica adicional comprende antgeno-especfica, mediada por contacto de clulas T de activacin de los macrfagos y fibroblastos, operando a travs de las interacciones entre CD40 y ligando de CD40, CD200 y CD200 ligando, y la molcula de adhesin intracelular 1 y el antgeno de leucocitos asociado a la funcin 1. 38 La inmunidad adaptativa humoral es parte integral de la artritis reumatoide. Las clulas sinoviales B estn localizados principalmente en T-B-clula agregados - de hecho, algunos tejidos tienen folculos linfoides ectpicas 39 - que son apoyados por la expresin de factores que incluyen un ligando inductor de proliferacin (abril), estimulador de linfocitos B ( BLyS), y CC y CXC quimiocinas (por ejemplo, ligando de quimioquinas CXC y CC 14 ligando quimiocina 21). 40plasmablasts y clulas plasmticas son ms ampliamente distribuidos en la membrana sinovial y tambin en yuxta-articular de la mdula sea. Un papel patognico de las clulas B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis reumatoide. 41 Dado que las clulas plasmticas no son el objetivo de los anticuerpos antiCD20, y los niveles de autoanticuerpos se variablemente alterados despus del tratamiento, estas observaciones clnicas sugieren que el papel de las clulas B y su progenie en la patognesis de la artritis reumatoide va ms all de la produccin de autoanticuerpos para incluir la presentacin autoantgeno y la produccin de citoquinas (por ejemplo, interleucina-6, TNF-, y la linfotoxina-). La activacin del sistema inmune innato Una variedad de clulas efectoras innatas, incluyendo los macrfagos, mastocitos, y clulas asesinas naturales, se encuentran en la membrana sinovial, mientras que los neutrfilos residen principalmente en el lquido sinovial. El factor estimulante de colonias de macrfagos, factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos y macrfagos, factor estimulante de colonias (GM-CSF) mejorar la maduracin de estas clulas, su flujo de salida de la mdula sea, y el trfico a la membrana sinovial. 42 En particular, los macrfagos son efectores centrales de sinovitis; clnicamente eficaces agentes biolgicos reducen consistentemente la infiltracin de macrfagos en la membrana sinovial. 43 Los macrfagos actan a travs de la liberacin de citoquinas (por ejemplo, TNF- y la interleucina-1, 6, 12, 15, 18, y 23), intermediarios de oxgeno reactivo , productos intermedios de nitrgeno, la produccin de prostanoides y enzimas que degradan la matriz, la fagocitosis, y la presentacin de antgeno.

Este patrn de expresin de citoquinas proinflamatorias y xido ntrico sintasa inducible sugiere un fenotipo de macrfagos M1 predominante. Los macrfagos se activan por los receptores de tipo toll (TLR) (por ejemplo, TLR 2/6, 3, 4, y 8) y el dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos (NOD)-como receptores (LNR) que reconocen una variedad de molecular asociado a patgenos y patrones-patrones moleculares asociados daos que potencialmente incluyen ligandos endgenos bacterianas, virales, y putativo. 44 activacin de los macrfagos tambin es impulsado por las citoquinas, las interacciones afines con las clulas T, complejos inmunes, las partculas de lipoprotenas y los agonistas de los receptores X hepticos (por ejemplo, oxiesteroles, oxidados las lipoprotenas de baja densidad [LDL], y el suero amiloide A-rica lipoprotena de alta densidad [HDL]), y la proteasa rica-microambiente a travs del receptor activado por proteasa 2. 45 Por otra parte, las especies de microARN (por ejemplo, microARN-155) tiene sido implicado en la regulacin de la expresin de citoquinas sinovial. 46,47 Los neutrfilos contribuyen a la sntesis de prostaglandinas por sinovitis, proteasas, y productos intermedios de oxgeno reactivo. 48 Los mastocitos que producen altos niveles de aminas vasoactivas, citoquinas, quimioquinas, y proteasas, a travs de la ligadura de los TLR, la supresin de tumorigenicidad 2 (ST2), receptor de Fc, y receptor de Fc, tambin juegan un papel. 49,50Una fraccin de ACPA pertenece a la clase de IgE, lo que puede provocar la activacin de mastocitos a travs de receptor de Fc. 51 Estos resultados, que proporcionan evidencia de que la activacin de la va inmune innata contribuye a sinovitis, podra conducir al desarrollo de tratamientos que modulan las vas de TLR-dependientes, NLR-dependientes, y inflamasoma-dependiente. Las citoquinas y vas de sealizacin intracelular La produccin de citocinas que surge a partir de numerosas poblaciones de clulas sinoviales es central a la patognesis de la artritis reumatoide. Patrones de citoquinas pueden cambiar con el tiempo; artritis reumatoide temprana tiene un perfil de citoquinas aparentemente distinta, que implica la expresin de la interleucina-4, 13, y 15, 52 que posteriormente se desarrolla en la enfermedad crnica. TNF- juega un papel fundamental a travs de la activacin de citoquinas y quimioquinas expresin, expresin de molculas de adhesin de clulas endoteliales, la proteccin de los fibroblastos sinoviales, la promocin de la angiognesis, la supresin de las clulas T reguladoras, y la induccin de dolor. 53,54 Del mismo modo, la interleucina- 6 unidades de activacin local de leucocitos y la produccin de autoanticuerpos, pero media efectos sistmicos que promueven respuestas de fase aguda, anemia, disfuncin cognitiva y la desregulacin de lpidos metabolismo. El papel central de estas dos citoquinas ha sido confirmada por el xito teraputico bloqueo de la membrana y soluble de TNF- y el receptor de la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla 3 TABLA 3Aprobado Terapias inmunolgicas dirigidas en la artritis reumatoide.).

La interleucina-1 citocinas de la familia (por ejemplo, interleuquina-1, 1, 18, y 33) se expresan abundantemente en la artritis reumatoide. Ellos promueven la activacin de los leucocitos, clulas endoteliales, condrocitos y osteoclastos. 55,56 Sin embargo, los beneficios clnicos despus de la interleucina-1 inhibicin han sido modestos. Aunque esta paradoja no se entiende completamente, que puede reflejar la redundancia funcional en el TLR cannica y vas de sealizacin interleucina-1-receptor. Otros esfuerzos a citoquinas objetivo (por ejemplo, la interleucina-17 y 17 receptores, BLyS, abril y GM-CSF) con el uso de mtodos biolgicos estn en curso. 55,56 La gama de terapias disponibles en base a las caractersticas biolgicas de las citoquinas sinovial se probablemente ampliar ( Tabla 2 ). La elucidacin de las complejas molculas de sealizacin intracelular (en particular quinasas) que regulan las funciones de citoquinas mediadas por el receptor puede facilitar el desarrollo de inhibidores de molcula pequea especficos. Aunque muchas de las vas de sealizacin intracelular son activos en la membrana sinovial, pistas para los que tienen

importancia jerrquica han sido proporcionados por los ensayos clnicos. Los resultados clnicos positivos en estudios de fase 2 de la quinasa Janus (JAK) 1 y 3 inhibidor de JAK tofacitinib implican vas que median la funcin de varias citoquinas, interferones, y factores de crecimiento en la patognesis de la artritis reumatoide 57,58 ( Tabla 2 ). Por otra parte, la inhibicin de la tirosina quinasa de bazo por fostamatinib, que es eficaz en algunos subgrupos de pacientes, es acorde con su papel en la funcin de las clulas B y los receptores de Fc. 59,60 Otros objetivos intracelulares, incluyendo fosfatidilinositol 3-quinasa, tirosina de Bruton quinasa, y otros componentes de la va NF-kB, ofrecen interesantes posibilidades para las estrategias teraputicas. Por el contrario, a pesar de una fuerte justificacin preclnica, la focalizacin de p38 de la protena quinasa activada por mitgenos ha sido decepcionante en la prctica clnica, lo que probablemente indica que la red de sealizacin molecular en la artritis reumatoide tiene redundancia funcional. RESPUESTAS DE LOS TEJIDOS MESENQUIMALES La membrana sinovial normal contiene mesenquimales derivados, sinoviocitos fibroblasto (FLSs) y macrfagos residentes. En la artritis reumatoide, el revestimiento de la membrana se expande, y FLSs asumir un fenotipo caracterizado por semiautnomo independencia de anclaje, prdida de inhibicin de contacto, y la expresin de altos niveles de citocinas y quimiocinas de enfermedad relevantes, molculas de adhesin, metaloproteinasas de la matriz (MMPs), y inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). 61 FLSS por tanto, contribuyan directamente a la destruccin del cartlago local y la cronicidad de la inflamacin sinovial, y promueven un microambiente que sostiene permisiva de clulas T y de clulas B de la supervivencia y la organizacin inmune adaptativa. 62 Los mecanismos moleculares que sustentan la hiperplasia sinovial se conocen por completo. El aumento de la capacidad proliferativa de FLSs no es explicativa. Una posibilidad ms probable que se altera la resistencia a la apoptosis, que est mediada por diversas vas, incluyendo las mutaciones del supresor de tumores p53 gen 63 ; expresin de las protenas de estrs (por ejemplo, protena de choque trmico 70), que fomentan la supervivencia de FLSs 64 ; y la modulacin de la funcin del retculo endoplasmtico por Synoviolin, una ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferacin celular y la apoptosis. 65 Synoviolin regula negativamente la expresin de p53 y de sus funciones biolgicas. Adems, la activacin inducida por citoquinas de la ruta de NF-kB en FLSs favorece la supervivencia despus de la ligadura de receptor de TNF-. La metilacin y la acetilacin de genes reguladores del ciclo celular y la expresin de microRNAs pueden ser factores crticos. 66 Hiperplasia sinovial tambin podra reflejar una mayor afluencia de clulas mesenquimales. En un modelo de ratn de la artritis con inmunodeficiencia combinada severa, FLSs se muestran a migrar y de ese modo promover la afectacin articular. 67 Un avance importante ha sido la elucidacin de las vas moleculares que sostienen la estructura de la membrana integral en la artritis reumatoide.Cadherina-11 y -catenina median las

interacciones FLS-homotpicas que son esenciales para la formacin de la membrana y la posterior inflamacin. 68 DAO ESTRUCTURAL Cartlago daos Una membrana sinovial hiperplsica es el principal contribuyente al dao del cartlago en la artritis reumatoide. La prdida de los efectos protectores de la membrana sinovial normalmente (por ejemplo, reduccin de la expresin de lubricina) 69 alterar las caractersticas de unin a protenas de la superficie del cartlago, la promocin de FLS adhesin y la invasin. FLS sntesis de MMP (particularmente la MMP-1, 3, 8, 13, 14, y 16) promueve el desmontaje de la red de colgeno de tipo II, un proceso que altera el contenido de glicosaminoglicanos, y la retencin de agua y conduce directamente a la disfuncin biomecnica. MMP-14 parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar la matriz del cartlago de colgeno. 70 Otras enzimas de matriz (por ejemplo, ADAMTS 5) degradan aggrecan y disminuyen as an ms la integridad del cartlago. Inhibidores enzimticos endgenos, como TIMPs, no logran revertir esta cascada destructiva.Adems, el propio cartlago articular tiene potencial regenerativo limitada. Los condrocitos fisiolgicamente regulan formacin de la matriz y la escisin: bajo la influencia de citoquinas sinoviales (en particular la interleucina-1 y 17A) y productos intermedios de nitrgeno reactivos, el cartlago se priva progresivamente de los condrocitos, que se someten a la apoptosis. Estos procesos conducen en ltima instancia a la destruccin del cartlago de la superficie y la apariencia radiogrfica de estrechamiento del espacio articular. La erosin sea La erosin del hueso se produce rpidamente (que afecta al 80% de los pacientes a 1 ao despus del diagnstico 71 ) y se asocia con prolongada, aumento de la inflamacin. 72 sinoviales citoquinas, factores y receptor activador de NF-kB ligando (RANKL) estimulante de colonias de macrfagos, particularmente la promocin de los osteoclastos la diferenciacin y la invasin de la superficie peristica adyacente al cartlago articular. 73 TNF y la interleucina-1, 6, y potencialmente 17 amplifican la diferenciacin y activacin de osteoclastos. 74 Por otra parte, la inhibicin clnica de TNF-, interleucina-6, y RANKL retrasa la erosin en la artritis reumatoide. En particular, el bloqueo de RANKL acta slo sobre el hueso, con ningn efecto sobre la inflamacin o la degradacin del cartlago. 75 Los osteoclastos tienen la maquinaria enzimtica cida necesaria para destruir tejidos mineralizados, incluyendo el cartlago mineralizado y el hueso subcondral; destruccin de estos tejidos conduce a la resorcin piscinas profundas, que se llena por tejido inflamatorio. Los factores mecnicos predisponen a determinados sitios a la erosin. Por lo tanto, los sitios de "mecnicamente vulnerables", tales como el segundo y tercer metacarpianos son propensos a cambios erosivos. 76 Incumplimiento de hueso cortical sinovial permite el acceso a la mdula sea, lo que provoca la inflamacin de la mdula sea (ostetis como se observa en las imgenes de resonancia magntica), en el que los agregados de clulas T y de clulas

B sustituyen gradualmente grasa de la mdula. 77 No est claro si estas lesiones se producen en conjuncin con erosiones sinovial inducidos o si ostetis necesariamente precede a la erosin o de forma independiente. 78 Es concebible que la artritis reumatoide comienza en la mdula sea y, posteriormente, involucra la membrana sinovial. Hueso periarticular Desgastado muestra poca evidencia de reparacin en la artritis reumatoide, a diferencia de los huesos en otras artropatas inflamatorias. Mediadores inducida por citoquinas, tales como Dickkopf-1 y protenas frizzled relacionada con 1, inhiben potentemente la diferenciacin de los precursores mesenquimales en condroblastos y osteoblastos (CD271 +). 79clulas madre mesenquimales, que tienen el potencial de diferenciarse en adipocitos, condrocitos y osteoblastos , puede ser detectado en la sinovial. 80,81 Sin embargo, las caractersticas biolgicas de las clulas sinoviales madre mesenquimales, su relacin con FLSs y otras clulas del estroma, y el efecto de la inflamacin local en sus actividades siguen siendo desconocidos, y la comprensin de estos factores informar fundamentalmente estrategias teraputicas reparadoras. LAS CONSECUENCIAS SISTMICAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa estandarizada de mortalidad, aproximadamente el 1.5), incluyendo infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia cardiaca ( Figura 3 FIGURA 3 mecanismos que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observado clnicamente en pacientes con artritis reumatoide.). 82-84

Este aumento de las tasas no se explican por factores de riesgo tradicionales,85,86 el uso de glucocorticoides o frmacos antiinflamatorios no esteroides o caractersticas genticas compartidas. Circulantes vas inflamatorias que estn implicados incluyen citoquinas (interleuquina-6 y TNF-), reactivos de fase aguda, complejos inmunes, y las partculas de lpidos alterados (por ejemplo, el suero amiloide A-rica HDL) que aumentan la activacin endotelial y, potencialmente, hacen que las placas ateromatosas inestables . 87 El aumento de los niveles de reactantes de fase aguda son un factor de riesgo cardiovascular independiente en la poblacin general. 88 Las citoquinas tambin hacer que los tejidos musculares y adiposos resistentes a la insulina, lo que resulta en un sndrome de "metablica inflamatoria". Por otra parte, se incrementa el riesgo vascular temprano en el curso de la artritis reumatoide, reflejando tal vez la inflamacin subclnica en la fase prearticular. 89,90 Caractersticas bioqumicas lpidos son ntimamente, y recprocamente, ligados a la inflamacin de garantizar la defensa del husped eficiente metablicamente. En consecuencia, la artritis reumatoide activa se asocia con la reduccin de los niveles sricos de

colesterol total, HDL, LDL y colesterol, que pueden entonces ser paradjicamente elevada por la terapia efectiva. 91 Sin embargo, los agentes teraputicos eficaces disminuyen el riesgo cardiovascular y modificar favorablemente la fisiologa vascular. 92-94 Los medicamentos de estatinas tambin reducen sustitutos de riesgo vascular y factores inflamatorios en pacientes con artritis reumatoide, y el ajuste de riesgo para el uso de estatinas en pacientes con artritis reumatoide est abog. 95 La inflamacin en la artritis reumatoide tambin afecta al cerebro (la fatiga y la reduccin de la funcin cognitiva), el hgado (respuesta de fase aguda elevada y anemia de enfermedad crnica), pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrtica), las glndulas exocrinas (sndrome de secundaria de Sjgren), msculos (sarcopenia) y los huesos (osteoporosis). La osteoporosis afecta el esqueleto axial y apendicular, con slo una modesta elevacin de la respuesta de fase aguda o inflamacin subclnica, y probablemente se produce antes de la aparicin de la enfermedad articular. 96-98eficaz antiinflamatorio tratamiento retarda la prdida sea y suprime la alta tasa de hueso sistmica la resorcin, tal como se mide con el uso de biomarcadores de recambio seo. El riesgo de linfoma se incrementa en los pacientes con artritis reumatoide 99 y est fuertemente asociado con la actividad de la enfermedad inflamatoria;. actividad de la enfermedad sostenida confiere el mayor riesgo 100 Seleccin clonal de las clulas B, la vigilancia inmune alterado debido a la alteracin de la actividad de las clulas T reguladoras, y la alteracin de la funcin de las clulas asesinas naturales se postulan mecanismos. Las tasas ms altas de cncer de pulmn entre los pacientes con artritis reumatoide que entre otras personas pueden explicarse en parte por la asociacin entre el tabaquismo y la artritis reumatoide. Sin embargo, la inflamacin aumenta el riesgo de cncer de pulmn independientemente del hbito de fumar, tal vez debido a los largo conocen efectos extraarticulares de la artritis reumatoide en la remodelacin del tejido fibrtico pulmonar intersticial. CONCLUSIONES Los avances patognicos descritos en este documento ha sido paralelo a la introduccin de nuevas terapias eficaces y notable mejora en los resultados clnicos. Manifestaciones graves de la enfermedad, tales como la vasculitis, la formacin de ndulos, escleritis, y la amiloidosis, que estn asociados con persistente, la inflamacin incontrolada han convertido en raros. Existe una rica cartera de agentes biolgicos y de pequeas molculas y de posibles biomarcadores clnicos, que se sumarn a nuestro arsenal teraputico. Con el tiempo, esto debera hacer que la remisin puede lograr en un nmero creciente de pacientes. Sin embargo, an queda mucho por resolver. Tenemos que entender los factores que conducen a la prdida de la tolerancia y que causa la localizacin de la inflamacin en la articulacin. Tenemos que encontrar formas de promover la resolucin inmunolgica u homeostasis y la reparacin de las articulaciones daadas. Debemos dilucidar los mecanismos de accionamiento de los diversos trastornos sistmicos que contribuyen sustancialmente a la reduccin de la calidad y la duracin de la vida. En ltima instancia, debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que va a transformar la nocin de la artritis reumatoide es una enfermedad crnica.