Anda di halaman 1dari 41

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

I. PENDAHULUAN

Kurkumin merupakan suatu pigmen kuning utama pada Curcuma longa L yang secar tradisional telah digunakan untuk mengobati luka pada kulit, inflamasi dan tumor. Kelemahan utama dari kurkumin adalah intensitas warnanya yang tinggi dimana dapat menodai kulit dan pakaian ketika berkontak dengan area yang diobati (Aziz et al,2004). Kurkumin memiliki kestrabilan yang rendah, dimana sensitive terhadap cahaya, panas, pH, dan ion logam. Mikroenkapsulasi dapat digunakan untuk mengatasi masalah yang berkaitan dengan kestabilan dan efek pewarnaan kurkumin tersebut. Mikroenkapsulasi merupakan metoda yang dikembangkan dalam bidang farmasi untuk pembuatan sediaan lepas berkesinambungan. Mikroenkapsulasi diartikan sebagai suatu cara penyalutan yang relatif tipis pada partikel-partikel kecil zat padat atau tetesan cairan dan disperse (Deasy, 1984; Benita, 1991). Penyalut yang digunakan biasanya berupa polimer alam atau sintetis ataupun material lainnya. Mikrokapsul adalah suatu bentuk sediaan yang banyak digunakan, selain untuk mendapatkan sediaan lepas berkesinambungan juga untuk menutupi rasa dan bau yang kurang enak dari bahan aktif, perlindungan komponen bahan aktif terhadap lingkungan seperti kelembapan, oksigen, sinar ultraviolet, mencegah penguapan bahan aktif dan dapat menghalangi perubahan-perubahan sifat fisika obat. Ukuran mikrokapsul adalah 1-1000 m, tergantung apada metoda mikroenkapsulasi dan penyalut yang digunakan ( Benita, 1991) Sediaan krim merupakan sediaan topikal yang bertujuan memberikan efek lokal di kulit, krim berdasarkan Farmakope Indonesia Edisi III merupkan bentuk sediaan setengah padat, berupa emulsi mengandung air tidak kurang dari 60 % dan dimaksudkan untuk pemakaian luar. Sedangkan menurut Farmakope Indonesia edisi IV merupakan bentuk sediaan setengah padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai.

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

II. PREFORMULASI

1.1

Tinjauan Kimia Farmasi (Natural Health Product Ingredient Database, 2010)

a. Monografi Nama Resmi : Kurkumin Nama Umum : Turmeric Nama Kimia :[(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6 diene]. Rumus kimia : C21H20O6 BM density Titik leleh Kelarutan : 368.38 : 0.93 : 170 - 175 C : tidak larut dalam air dan eter, agak sukar larut air panas, larut dalam aseton, alkohol, asam glasial, dan alkali hidroksida. Stabilitas Bentuk : Stabil, tapi peka terhadap cahaya. : Serbuk dengan rasa pahit warna kuning atau kuning jingga dengan aroma yang khas dan tidak bersifat toksik.

b. Analisa Kualitatif dan Kuantitatif Kualitatif 1. Spektrum serapan inframerah menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada Kurkumin BPFI. 2. Analisis kualitatif kandungan kurkumin dilakukan secara KLT (kromatografi lapis tipis) TLC-scanner Shimadzu CS-930. Analisis kurkumin menggunakan silika gel GF254 sebagai fase diam. Ekstrak metanol kalus, rimpang dan tunas temulawak sebanyak 2 l ditotolkan pada pelat dengan menggunakan mikropipet. Lempeng fase diam dikembangkan dalam bejana kromatografi yang jenuh dengan larutan kloroform : etanol 96% : asam asetat glasial (94:5:1) sebagai fase gerak. Bercak diamati pada sinar tampak dan akan terlihat warna
2

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

kuning. Bercak sampel dianalisis berdasarkan nilai Rf dan warnanya terhadap bercak baku kurkumin. 3. Reaksi warna : Dalam alkali warnanya akan menjadi merah kecoklatan. Dalam asam akan berwarna kuning terang

Kuantitatif 1. Analisis kuantitatif kurkuminoid metode spektrofotometri dibuat dengan cara standar kurkuminoid 100 ppm diencerkan dengan metanol sehingga diperoleh konsentrasi 0.25, 1, 2, 3, 4, dan 5 ppm. Setelah itu serapan diukur menggunakan spektrofotometer UvVis pada panjang gelombang 420 nm sehingga diperoleh kurva standar kurkuminoid. Analisis sampel dibuat dengan cara sebanyak 0.1 g ekstrak pekat dilarutkan dalam 10 ml THF kemudian disimpan selama 24 jam pada suhu kamar dalam keadaan gelap. Setelah 24 jam penyimpanan supernatan temulawak diambil dan diencerkan hingga 1250 kali dengan metanol. Selanjutnya larutan dikocok sempurna dan diukur serapannya pada panjang gelombang 420 nm. 2. Analisis kuantitatif kurkumin dilakukan secara densitometri. Prinsip metode ini adalah kurkumin dipisahkan dari senyawa lain secara KLT, kemudian luas area bercak diukur menggunakan KLT/TLC (thine layer chromathography) Scanner. Pengukuran luas area ini didasarkan pada kemampuan kurkumin menyerap sinar ultraviolet yang disebabkan oleh adanya gugus kromofor pada kurkumin. Luas area bercak akan berbanding lurus dengan kadar kurkumin. Semakin tinggi kadar kurkumin maka semakin luas pula area bercaknya. 3. Metode volumetri Yaitu dengan cara melarutkan kurkuminoid dengan dimetilformamida (DMF), kemudian dititrasi dengan larutan tetrabutilamonium hidroksida menggunakan indicator aziviolet. Pada titrasi ini, 1 ml larutan 0,1 N tetrabutilamonium hidroksida setara dengan 18,4185 mg kurkuminoid. 4. Analisis HPLC Ditimbang 25 mg sampel dilarutkan ke dalam 5 ml methanol. Larutan disaring dengan saringan 0,45m dan ditempatkan pada vial HPLC. 25 l dari larutan ini

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

diinjeksikan ke HPLC. Senyawa standar kurkuminoid dibuat dengan konsentrasi 0,1 %. % HPLC = Kadar kurkuminoid = % HPLC x % rendemen x fk

1.2

Tinjauan Farmakologi a. Farmakokinetik Kurkumin merupakan molekul lipofilik yang secara luas dimetabolisme dalam saluran pencernaan dan hati setelah pemberian oral. Metabolisme fase I melalui reaksi reduksi membentuk tetrahidrokurkumin, heksahidrokurkumin, dan heksahidrokurkuminol. Metabolisme fase II terdiri dari glukuronidasi dan

sulfatasi oleh O-conjugation membentuk kurkumin glukuronida dan kurkumin sulfat yang dengan cepat diekskresikan. Kurkumin glukuronida diidentifikasi dalam mikrosom saluran pencernaan dan hati, sedangkan kurkumin sulfat, tetrahidrokurkumin, dan heksahidrokurkumin ditemukan sebagai metabolit dalam sitosol saluran pencernaan dan hati pada manusia dan tikus (Ireson et al., 2002). Profil farmakokinetik kurkumin menunjukkan bahwa kurkumin dengan dosis oral 30 180 mg tidak terdeteksi dalam darah (Sharma et al., 2001). Setelah dosis ditingkatkan sampai 3600 mg menunjukkan bahwa kadar kurkumin ditemukan hanya sedikit di dalam darah, tetapi ditemukan kadar tertinggi di dalam feses (Garcea et al., 2005).

b. Farmakodinamik Pada tanaman rempah kunyit terdapat senyawa antibakteri kurkumin dan senyawa fenol serta turunannya. Beberapa senyawa fenol diketahui dapat menurunkan tegangan permukaan sel sehingga dapat merusak permeabilitas dinding sel bakteri. Aktvitas senyawa fenol ini dapat meningkat karena beberapa factor antara lain karena subtitusi alkil dan halogen, semakin panjang rantai alifatik dan kondisi media yang asam atau pH rendah sehingga meningkatkan aktivitas antimicrobial.
4

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

Dinding sel bakteri gram positif akan bermuatan negative sebagai akibat dari ionisasi gugus fosfat dari asam teikoat pada struktur dinding selnya, sedangkan fenol merupakan suatu alcohol yang bersifat asam lemah sehingga disebut asam karbolat. Sebagai asam lemah, senyawa fenolik dapat terionisasi melepaskan ion H dan melepaskan gugus sisanya yang bermuatan negative. Kondisi yang bermuatan negative ini akan ditolak oleh dinding sel gram positif yang secara alami bermuatan negative. Senyawa fenol pada pH rendah akan bermuatan positif, sehingga senyawa fenol tidak akan terionisasi. Perbedaan muatan ini akan terjadinya daya tarik menarik antara fenol dengan dinding sel sehingga fenol secara keseluruhan dalam bentuk molekulnya akan lebih mudah melekat atau melewati dinding sel gram positif. Tidak terdapatnya asam teikoat pada dinding sel bakteri gram negative menyebabkan bakteri golongan ini lebih tahan terhadap senyawa fenol disbanding gram positif.

c. Indikasi Antibakteri, antifungi, antiinflamasi, dan dapat juga sebagai antikanker.

1.3 Tinjauan Farmasetik a. Formula Acuan I. Formula Mikrokapsul (Lee-fung ang et al, 2010) R/ Zat akif Gelatin Aquades 1 bagian 1 bagian qs

II.

Formula Standar Cream dari AJHP vol 26 Feb 1969 hal. 94 R/ Cetyl alkohol Mineral oil Span 80 Tween 80 Metil Paraben (Nipagin) Propil Paraben (Nipasol) Aquades ad
5

20% 20 % 0,5 % 4,5 % 0,4 % 0,08 % 100 %

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

b. Formula direncanakan I. Formula mikrokapsul No. Nama Bahan 1 2 3 Kurkumin Gelatin Aquadest Fungsi Zat aktif penyalut Jumlah 1 1 Qs

II. Formula cream No. Nama Bahan 1 2 3 4 5 6 7 8 Kurkumin Cetyl alkohol Mineral oil Span 80 Tween 80 Metil paraben Propil paraben Aquades ad Fungsi Zat aktif Pengemulsi Emolien Emulgator Emulgator Pengawet Pengawet Pelarut Jumlah 2% 20 % 20 % 0,5 % 4,5 % 0,4 % 0,08 % 100 %

c. Alasan pemilihan bahan tambahan 1. Gelatin Sinonim : Byco, Cryogel, E441, gelatina, gelatine, instagel, kolatin, solugel,vitagel. Rumus empirik Pemerian :: lembaran, kepingan, butiran, tidak berwarna atau kekuningan pucat, bau dan rasa lemah. Kelarutan : jika direndam dalam air mengembang dan menjadi lunak, berangsur-angsur menyerap air 5-10 kali bobotnya, larut dalam air panas dan jika didinginkan terbentuk gudir, praktis tidak larut dalam etanol 95%P, dalam kloroform P dan dalam eter P, larut dalam campuran gliserol P dan air,

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

jika dipanaskan lebih mudah larut, larut dalam asam asetat P. Kadar abu : tidak lebih dari 3,25%

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik Khasiat dan penggunaan : zat tambahan

2.

Cethyl alkohol Sinonim Rumus empirik Berat molekul Struktur Fungsi : n- hexadecyl alcohol, palmityl alcohol : C16H34O : 242,44 : CH3(CH2)14CH2OH : pembasah 5%, pengemulsi 2-5%, stiffening 2-10%, emolient 2-5%. Pemerian : bentuknya seperti lilin, lapisan putih, granul, bau lemah. OTT : pengoksidasi kuat.

3.

Mineral oil ( FI ed III 1979 : 474) Nama resmi Nama lain Pemerian : PARAFFINUM LIQUIDUM : paraffin cair, mineral uol : cairan kental, transparan, tidak berfluoresensi, tidak berwarna hampir tidak berbau, hampir tidak

empunyai rasa Kelarutan : praktis tidak larut dalam air dan dalam etanol (95%) P, larut dalam kloroform P, dan dalam eter P. Penyimpanan Kegunaan Range Inkompatibilitas : dalam wadah tertutup rapat : sebagai emolien : 1,0%-20% : tidak cocok untuk agen pengoksidai kuat

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

4.

Span 80 (4:567) Nama resmi Nama lain RM Pemerian : Sorbitan monooleat : Sorbitan atau span 80 : C3O6H27Cl17 : Larutan berminyak, tidak berwarna, bau karakteristik dari asam lemak. Kelarutan : Praktis tidak larut tetapi terdispersi dalam air

dan dapat

bercampur

dengan alkohol sedikit

larut dalam minyak biji kapas. Kegunaan Penyimpanan HLB Butuh : Sebagai emulgator dalam fase minyak : Dalam wadah tertutup rapat : 4,3

5.

Tween 80 (4: 509) Nama resmi Nama lain Pemerian : Polysorbatum 80 : Polisorbat 80, tween : Cairan kental, transparan, tidak berwarna,hampir tidak mempunyai rasa. Kelarutan : Mudah larut dalam air, dalam etanol (95%) P dalam etil asetat P dan dalam methanol P, sukar larut dalam parafin cair P dan dalam biji kapas. Kegunaan Penyimpanan HLB Butuh : Sebagai emulgator fase air : Dalam wadah tertutup rapat : 15

6.

Methyl Paraben / Nipagin (Farmakope Indonesia III : 378) Pemerian : Serbuk hablur halus, putih, hampir tidak berbau, tidak punya rasa, agak membakar diikuti rasa tebal. Titik Lebur Fungsi : 125 128 C : Zat Pengawet

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

7.

Propyl Paraben / Nipasol (Farmakope Indonesia III : 535) Pemerian Titik Lebur Fungsi : Serbuk hablur putih, tidak berbau, tidak berasa. : 95 98 C : Zat Pengawet

8.

Aquadest Nama resmi Nama lain RM/BM Pemerian : Aqua destilata : Air suling : H2O / 18,02 : Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, tidak mempunyai rasa. Penyimpanan Kegunaan : Dalam wadah tertutup baik : Sebagai fase air

d. Alasan pemilihan bentuk sediaan Kurkumin memiliki kestabilan yang rendah, dimana sensitive terhadap cahaya, panas, pH, dan ion logam. Mikroenkapsulasi dapat digunakan untuk mengatasi masalah yang berkaitan dengan kestabilan dan efek pewarnaan kurkumin tersebut. Sediaan krim merupakan sediaan topikal yang bertujuan memberikan efek lokal di kulit.

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

III.

FORMULASI

1. Formula Akhir 3.1.1 Formula mikrokapsul Fungsi Zat aktif penyalut Jumlah 1 1 qs

No. Nama Bahan 1 2 3 Kurkumin Gelatin Aquadest

3.1.2

Formula cream Fungsi Zat aktif Pengemulsi Emolien Emulgator Emulgator Pengawet Pengawet Pelarut Jumlah 2% 20 % 20 % 0,5 % 4,5 % 0,4 % 0,08 % 100 %

No. Nama Bahan 1 2 3 4 5 6 7 8 Kurkumin Cetyl alkohol Mineral oil Span 80 Tween 80 Metil paraben Propil paraben Aquades ad

2. Perhitungan a. Mikrokapsul Jumlah yang No. Nama bahan Kadar ditimbang untuk 1 tube (10 g) 1 2 3 Kurkumin Gelatin Aquades 0,2 g 0,2 g 4 ml 0,4 g mikrokapsul mengandung 0,2 g kurkumin Jumlah untuk 1 bets (100.000 tube) 20.000g 20.000 g 400 L

10

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

b. Perhitungan untuk pembuatan krim (1 tube 10 g) : 1. Mikrokapsul Kurkumin = 0,4 g 2. Basis krim 10 g 0,4 g = 9,6 g a. Cetyl alkohol = b. Mineral oil c. Span 80 d. Tween 80 = = = = =

e. Metil Paraben (Nipagin) f. Propil Paraben (Nipasol) g. Aquades =

9,6 g (1,92 + 1,92 + 0,048 + 0,432 + 0,0384 + 0,00768) g =

4,83392 g ~ 5 ml Penimbangan untuk 1 tube (10 g) 0,4 g 1,92 g 1,92 g 0,048 g 0,432 g 0,0384 g 0,00768 g 5 ml Penimbangan untuk 1 bets (100.000 tube) 40 kg 192 kg 192 kg 4,8 kg 43,2 kg 3,84 kg 0,768 kg 500 L

No.

Nama bahan

1 2 3 4 5 6 7 8

Mikrokapsul kurkumin Cetyl alkohol Mineral oil Span 80 Tween 80 Metil paraben Propil paraben Aquades

3. Cara pembuatan a. Siapkan kondisi ruang produksi pada grey area/kelas III. Syarat : jumlah cemaran partikel/m3 0,5 m, maksimal sebanyak 3,5 juta, cemaran partikel/m3 5 m sebanyak 20 ribu, jumlah cemaran mikroba/m3 maksimal 500, efisiensi saringan 95%, pertukaran udara > 20 kali/jam, humidif < 30% pada 70 F (21,1 C)

11

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

b.

Siapkan peralatan. Alat sudah dibersihkan dengan aqua typol 0,5%, etanol 75% dan terakhir aqua kembali. Beri label telah dibersihkan. Set peralatan sesuai dengan master formula untuk produk yang akan diproduksi. Beri label siap digunakan.

c.

Karyawan harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang ganti pakaian, karyawan harus melepas sepatu, mencuci tangan dengan menggunakan cairan antiseptic khusus, keringkan, lalu ganti pakaian rumah dengan pakaian khusus produksi, kenakan tutup kepala, sarung tangan dan serta sepatu khusus. Karyawan masuk ke ruang produksi melalui airlock khusus karyawan yang telah dilengkapi air shower. Hal ini untuk mencegah perpindahan mikroba dari luar ke ruang produksi. Masuk ke ruang produksi, sebelah ujung tidak boleh dalam keadaan terbuka untuk mencegah aliran udara luar masuk ke ruang produksi

d.

Bahan baku diambil dari gudang bahan baku. Kirim ke ruang penimbangan kelas III mellalui airlock. Timbang sesuai dengan master formula. Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Setelah OK kirim ke ruang produksi melalui air lock khusus bahan baku.

e.

Bahan pengemas sekunder diambil dari gudang bahan kemas, desuai dengan master formula / CPB produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang packing sekunder (black area). Cetak no batch dan tanggal ED sesuai master formula. Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Kalau sudah OK baru siap untuk dipakai mengemas produk

f.

Semua bahan baku dan bahan pengemas yang diambil dari gudang penyimpanan masing-masing telah mengalami QC terlebih dahulu pada masa karantina. Bahan yang dipakai adalah yang telah lulus QC. Bila tidak memenuhi spesifikasi standar, maka bahan harus direject, dimusnahakan langsung atau dirusak terlebih dahulu.

g.

Ruang Produksi Timbang semua bahan Mikrokapsul : Gelatin dilarutkan dalam air panas. Dispersikan kurkumin kedalam larutan gelatin. Dicampur dalam alat homogenizer dengan kecepatan 5000 rpm, selama 5 menit. Disemprot kering (fan 2,25

12

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

meter/detik, pompa 5 rpm, deblocker medium, suhu inlet 2000C dan outlet920C). Evaluasi mikrokapsul Krim : Bahan yang larut minyak seperti cethyl alcohol, mineral oil, span 80, nipasol dicampur serta dileburkan pada suhu 700C menjadi masa lemak Bahan yang larut air seperti tween 80, nipagin, aqudes dicampur dan dipanaskan pada suhu 700C menjadi masa air Setelah kedua masa memiliki suhu 700C campurkan dengan pengadukan dengan menambahkan masa minyak ke masa air sampai terbentuk emulsi, pengadukan diteruskan hingga suhu kamar Tambahkan mikroenkapsulasi kurkumin kedalam basis krim aduk homogen. Evaluasi krim

h. Bila produk sudah lulus uji, kemudian packing sekunder, wadah plastik dimasukkan kedalam inner box lalu masukan ke outlet box (dus atau karton) beri nomor registrasi batch dan expired date pada outbox checing terakhir. i. Kirim ke gudang produk jadi, lakukan serah terima dari bagian produksi ke bagian logistic j. Evaluasi sediaan

4. Evaluasi A. Evaluasi Mikrokapsul 1. Evaluasi ukuran dan distribusi ukuran partikel Mikrokapsul ditempatkan dalam ayakan dan mesin pengayak digetarkan dengan kecepatan 15 rpm selama 10 menit, ditimbang. 2. Evaluasi morfologi partikel Mikrokapsul dilapisi Au dan Pd menggunakan fine coater (Polaron SC7610) kondisi vakum dan sampel diperiksa SEM.

13

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

3.

Penentuan kadar air Mikrokapsul dimasukkan moisture balance pada 1050C. Dilihat kadarairnya.

4. 5.

Penentuan kandungan kurkumin dalam mikrokapsul Mikrokapsul digerus, dilarutkan dalam metanol dan diaduk dalam ultrasonik, disaring. Filtrat diukur serapannya dengan Spektrofotometer UV-VIS.

B. Evaluasi Krim Evaluasi Fisik 1. Organoleptis Evaluasi organoleptis menggunakan panca indra, mulai dari bau, warna, tekstur sedian, konsistensi pelaksanaan menggunakan subyek responden (dengan kriteria tertentu) dengan menetapkan kriterianya pengujianya (macam dan item), menghitung prosentase masing- masing kriteria yang di peroleh, pengambilan keputusan dengan analisa statistik. Dilihat dengan adanya pemisahan fasa atau pecahnya emulsi, bau tengik atau perubahan warna. 2. Homogenitas Dengan cara meletakkan sedikit sediaan krim diantara 2 kaca objek dan diperhatikan adanya partikel-partikel kasar atau ketidakhomogenan. 3. Viskositas Dengan menggunakan viscometer Brookfield RV. 4. Evaluasi daya sebar Dengan cara sejumlah zat tertentu di letakkan di atas kaca yang berskala. Kemudian bagian atasnya di beri kaca yang sama, dan di tingkatkan bebanya, dan di beri rentang waktu 1 2 menit. kemudian diameter penyebaran diukur pada setiap penambahan beban, saat sediaan berhenti menyebar (dengan waktu tertentu secara teratur). 5. Evaluasi penentuan ukuran droplet Untuk menentukan ukuran droplet suatu sediaan krim ataupun sediaan emulgel, dengan cara menggunakan mikroskop sediaan diletakkan pada objek glass, kemudian diperiksa adanya tetesan tetesan fase dalam ukuran dan penyebarannya.

14

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

6. Uji aseptabilitas sediaan. Dilakukan pada kulit, dengan berbagai orang yang di kasih suatu quisioner di buat suatu kriteria , kemudahan dioleskan, kelembutan, sensasi yang di timbulkan, kemudahan pencucian. Kemudian dari data tersebut di buat skoring untuk masingmasing kriteria. Misal untuk kelembutan agak lembut, lembut, sangat lembut. 7. Uji stabilitas Krim Dilakukan uji percepatan dengan: Agitasi atau sentrifugasi (mekanik) (Lachman, 1994) Sediaan disentrifugasi dengan kecepatan tinggi (+ 3000 RPM).Amati adanya pemisahan atau tidak. Menurut Becher: Sentrifugasi 3750 rpm, radius 10 cm, 5 jam sebanding dengan efek gravitasi 1 tahun, ultrasentrifugasi 25000 rpm atau lebih sebanding dengan efek yang diamati selama umur normal emulsi/krim Manipulasi suhu (termik) (Lachman, 1994) Prosedur: krim dioleskan pada kaca objek dan dipanaskan pada suhu 30, 40, 50, 60 dan 70oC. amati dengan bantuan indicator (ex: Sudan merah) mulai suhu berapa terjadi pemisahan. Makin tinggi suhu, krim makin stabil. 8. Penentuan tipe emulsi Uji kelarutan warna (Martin, 1993) Sedikit zat warna larut air, missal metien biru atau biru brillian CFC diteteskan pada permukaan emulsi. Jika zat warna terlarut dan berdifusi homoge pada fase external yang berupa air, maka tipe emulsi adalah M/A. Jika zat warna tampak sebagai tetesan di fase internal, maka tipe emulsi adalah A/M. Hal yang terjadi sebaliknya jika digunakan zat warna larut minyak (Sudan III). Uji pengenceran (Martin, 1993) Uji ini dilakukan dengan mengencerkan emulsi dengan air.Jika emulsi tercampur baik dengan air, tanpa memperlihatkan ketidakcampuran, maka tipe emulsi adalah M/A. hal ini dapat dilakukan dengan mikroskop untuk memberikan visualisasi yang baik tentang tidak adanya ketidakcampuran. 9. Uji kebocoran Tube (depkes RI 1995) Pilih 10 tube krim, dengan segel khusus jika disebutkan.Bersihkan dan keringkan baik-baik permukaan luar tiap tube dengan kain penyerap.Letakkan tube pada posisi horizontal di atas lembaran kertas penyerap dalam oven dengan suhu diatur
15

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

pada 600+ 3o selama 8 jam.Tidak boleh terjadi kebocoran yang berarti selama atau setelah pengujian selesai (abaikan bekas krim yang diperkirakan berasal dari bagian luar dimana terdapat lipatan dari tube atau dari bagian luar dimana terdapat lipatan dari tube atau dari bagian ulir tutup tube).Jika terdapat kebocoran pada satu tube tidak lebih dari satu tube, ulangi pengujian dengan tambahan 20 tube.Pengujian memenuhi syarat jika tidak ada satupun kebocoran diamatai dari 10 tube pertama, atau kebocoran yang diamati tidak lebih dari satu dari 30 tube yang diuji. 10. Isi minimum (depkes RI 1995) Ambil contoh sebanyak 10 wadah berisi zat uji, hilangkan semua etiket yang dapat mempengaruhi bobot pada waktu isi wadah dikeluarkan. Bersihkan dan keringkan dengan sempurna bagian luar wadah dengan cara yang sesuai dan timbang satu-persatu. Keluarkan isi secara kuantitatif dari masing-masing wadah, potong ujung wadah, jika perlu cuci dengan pelarut yang sesuai, hati-hati agar tutup dan bagian wadah lain tidak terpisah. Keringkan dan timbang kembali masing-masing wadah kosong beserta bagian-bagiannya.Perbedaan antara kedua penimbangan adalah bobot bersih isi wadah. Bobot bersih rata-rata isi dari 10 wadah tidak kurang dari bobot yang tertera pada etiket, dan tidak satu wadahpun yang bobot bersihnya isinya kurang dari 90% dari bobot yang tertera pada etiket untuk bobot 60 g atau kurang. Tidak kurang dari 95% dari bobot yang tertera pada etiket untuk bobot lebih dari 60 g dan kurang dari 150 g. jika persyaratan ini tidak dipenuhi, tetapkan bobot bersih isi 20 wadah tambahan. Bobot bersih rata-rata isi dari 30 wadah tidak kurang dari bobot yang tertera pada etiket, dan hanya satu wadah yang bobot bersih isinya kurang dari 90% dari bobot yang tertera pada etiket untuk bobot 60 g atau kurang. Tidak kurang dari 95% dari bobot yang tertera pada etiket untuk bobot lebih dari 60 g dan kurang dari 150 g

Evaluasi Kimia 1. Evaluasi pH (depkes RI,1995) Evaluasi pH menggunakan alat pH meter, dengan cara perbandingan 60 g : 200 ml air yang di gunakan untuk mengencerkan , kemudian aduk hingga homogen, dan

16

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

diamkan agar mengendap, dan airnya yang di ukur dengan pH meter, catat hasil yang tertera pada alat pH meter. 2. Penetapan Kadar Zat aktif Kadar zat aktif diukur dengan spektrofotometer UV Vis.

Evaluasi Biologi Efektivitas anti mikroba Lakukan penetapan angka lempeng total dengan menggunakan Metoda lempeng.

17

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

IV.

ASPEK KEFARMASIAN

1. Aspek Industri a. Perencanaan Pihak pemasaran akan mengetahui keadaan pasar terhadap obat yang diproduksi dan bila terjadi peningkatan permintaan maka unit pemasaran akan memberitahukan kepada pihak atau unit produksi. b. Pengadaan Bila akan dilakukan produksi panitia pengadaan bagian gudang mempersiapkan semua bahan yang diperlukan. Di gudang bahan baku disimpan di tempat yang sesuai dengan kestabilan dan sifat dari zat aktif atau bahan tersebut. Dimana, tablet propanolol disimpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya. c. Produksi Dalam produksi obat dilakukan oleh bagian PPIC kemudian bagian PPIC mengeluarkan surat untuk memproduksi sediaan dan catatan pengelolaan batch ke bagian produksi serta surat permintaan pemesanan barang ke gudang. Bagian produksi akan memproduksi setelah semua bahan diperiksa QC dan dinyatakan memenuhi syarat dan akan di produksi sesuai CPOB. Selama produksi dilakukan IPC dan QC. d. Pemasaran Produksi yang telah jadi akan dikeluarkan berdasarkan permintaan PBF, pengeluaran berdasarkan FIFO & FEFO.

2. Aspek Rumah Sakit Pengadaan didasarkan berdasarkan perencanaan yang diusulkan ke IFRS, jika produk pada gudang sudah berkurang jumlahnya maka dipesan ke PBF.Setelah barang diterima, dilakukan pengecekan jumlah kemasan, No Reg dan ED. Produk disimpan di gudang berdasarkan sistem FIFO & FEFO.Obat diserahkan ke tangan pasien disertai informasi mengenai obat tersebut.

18

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

3. Aspek Apotek Bila persediaan obat telah berkurang di gudang maka obat dipesan ke PBF. Barang yang telah diterima akan dicek, dicatat, dan dilakukan pembukuan. Kemudian disimpan di gudang dan dikeluarkan berdasarkan sistem FIFO & FEFO.

4. Aspek Undang-undang 1. Menurut Permenkes RI No. 949/Menkes/Per/VI/2000 Obat bebas (obat OTC : Over The Counter) merupakan obat yang ditandai dengan lingkaran berwarna hijau dengan tepi lingkaran berwarna hitam Obat bebas umumnya berupa suplemen vitamin dan mineral, obat gosok, beberapa analgetik-antipiretik, dan beberapa antasida. Obat golongan ini dapat dibeli bebas di Apotek, toko obat dan warung. 2. SK Menkes No. 193/kab/B.VII/71 tanggal 21 Agustus 1971 tentang Peraturan Pembungkusan dan Penandaan Obat, disebutkan antara lain: Pasal 3 (2) : pada bungkus luar dan wadah obat jadi atau obat paten dan bahan kontras harus dicantumkan tanda atau etiket yang menyebutkan nama atau nama dagang obat, bobot netto atau volume obat, komposisi obat, dan susunan kuantitatif zat-zat berkhasiat, nomor pendaftaran, nomor batch, dosis, cara penggunaan, indikasi sebagaimana telah disetujui pada saat pendaftaran, kontraindikasi yang telah ditetapkan oleh pemerintah unutk dicantumkan, nama pabrik dan laamatnya (sedikitnya nama kota dan negaranya, cara penyimpanan, batas kadaluarsa dan tanda-tanda lain yang dianggap perlu. (5) : Keterangan-keterangan yang dicantumkan pada pembungkus, etiket, wadah dan brosur harus sesuai dengan kenyataan. Pasal 5 (1) : Pada etiket dan aatu pembungkus obat yang hanya dapat dijual dengan resep dokter, dokter gigi, atau dokter hewan harus dicantumkan : Hanya Dengan Resep Dokter

5. ASPEK GMP Pedoman CPOB sesuai dengan Badan POM meliputi 12 aspek yaitu: manajemen mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan hygiene, produksi,
19

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan keluhan produk dan penarikan kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi.

1. Manajemen Mutu Dalam pembuatan obat ini, industry farmasi harus menyesuaikan dengan tujuan penggunaanya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan pengguna.Manajemen mutu harus dapat mencapai tujuan mutu secara konsisten yang didesain secara menyeluruh dan ditetapkan secara benar. Unsur dasar manajemen mutu adalah struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya. Tindakan sistematis dilakukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu. Dalam aspek manajemen mutu terdapat hal-hal penting, yaitu: a. Pemastian Mutu (QA) Pemastian mutu merupakan totalitas semua pengukuran yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa tablet lepas lambat ini dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. b. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Bagian dari pemastian mutu yang memastikan bahwa tablet lepas lambat ini dibuat dan dikehendaki secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. CPOB mencakup semua produksi dan pengawasan mutu. c. Pengawasan Mutu (QC) Bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dapat dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Fungsi pengawasan mutu bersifat independen dari bagian lain.

20

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

d.

Pengkajian Mutu Produk Pengajian mutu produk dilakukan secara berkala terhadap semua obat terdaftar,

temasuk produk ekspor untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuain dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk melihat trend dan mengidentifikasi perbaikan, ini dilakukan tiap tahun dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan kajian ulang sebelummya.

2. Personalia Jumlah karyawan yang ditetapkan harus memiliki cukup pengetahuan, keterampilan dan kemampuan sesuai dengan bidangnya, memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara professional dan sebagaimana mestinya, serta mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk melaksanakan sesuai CPOB. Hal-hal yang harus diperhatikan adalah: a. Organisasi, kualifikasi dan tanggung jawab Bagian produksi dan bagian pengawasan mutu dalam struktur organisasi dipimpin oleh apoteker yang berbeda agar tanggung jawab dan wewenang kedua bagian tersebut jelas.Masing-masing bagian diberi wewenang penuh dan sarana yang cukup untuk melaksanakan tugasnya secara efektif dan efisien. Kedua bagian tersebut tidak boleh mempunyai kepentingan lain di luar organisasi pabrik, sehingga dapat menghambat, membatasi tanggung jawab bagian tersebut, dan menimbulkan pertentangan kepentingan pribadi atau financial. Selain itu, seorang manager produksi dan pengawasan mutu harus seorang apoteker yang terampil, terlatih dan memiliki pengalaman praktis yang memadai dibidang industri farmasi dan keterampilan dalam kepemimpinan sehingga memungkinkan melaksanakan tugas secara professional. Seorang manager produksi memiliki wewenang serta tanggung jawab penuh untuk mengelola produksi oabta, bertanggung jawab atas kualitas obat, baik dengan manager pengawasan mutu maupun manager teknik. Seorang manager pengawasan mutu memiliki wewenang dan tanggung jawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu yaitu dalam penyusunan verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur pengawasan mutu. Selain itu, seorang manager pengawasan mutu memiliki wewenang untuk meluluskan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi bila produk itu sesuai dengan spesifikasinya,

21

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

atau menolaknya bila tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila tidak dibuat sesuai dengan prosedur yang disetujui dan kondisi yang ditentukan. Manager produksi dan manager pengawasan mutu bersama-sama bertanggung jawab atau ikut bertanggung jawab dalam penyusunan dan pengesahan prosedur-prosedur tertulis, pemantauan dan pengawasan lingkungan pembuatan obat, kebersihan pabrik dan validasi proses produksi, kalibrasi alat-alat pengukur, latihan personalia, pemberian persetujuan terhadap pemasok bahan dan kontraktor, pengamanan produk dan bahan terhadap kerusakan dan kemunduran mutu dan dalam penyimpanan catatan-catatan. Tenaga penunjang untuk membantu tenaga inti di atas, ditunjuk tenaga yang terampil dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervise langsung dibagian produksi dan pengawasan mutu. Disamping staf tersebut diatas tersedia tenaga yang terlatih secara teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan kegiatan produksi dan pengawasan mutu yang sesuai dengan prosedur dan spesifikasi yang telah ditentukan, serta memahami petunjuk kerja yang tertulis.Tanggung jawab diberikan kepada setiap karyawan tidak boleh berlebihan sehingga dapat mecegah timbulnya resiko terhadap mutu obat. b. Pelatihan Pelatihan diberikan pada seluruh karyawan, baik yang berhubungan langsung dengan proses produksi obat maupun tidak. Karyawan dilatih mengenai kegiatan yang sesuai dengan tugasnya dan prinsip CPOB.Pelatihan ini diberikan oleh tenaga ahli. Latihan mengenai CPOB dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi yang memadai untuk menjamin agar para karyawan memahami dan mengerti betul dengan persyaratan CPOB dilaksanakan menurut program tertulis yang telah disetujui oleh manager produksi dan manager pengawasan.

3. Bangunan dan fasilitas Bangunan untuk pembuatan obat memiliki ukuran, rancang bangunan, konstruksi serta letak yang memadai sehingga memudahkan dalam pelasanaan kerja, pembersihan dan pemeliharaan yang baik. Sarana kerja yang memadai diperlukan untuk meminimalkan resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan berbagai kesalahan lain yang dapat menurunkan mutu sehingga dapat dihindarkan dan dkendalikan. Syarat-syarat bangunan dan fasilitas menurut CPOB adalah sebagai berikut:

22

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

Lokasi bangunan dirancang untuk mencegah terjadinya pencemaran dari lingkungan sekitar, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air. Gedung dirancang dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan melalui tanah serta masuk dan bersarangnya hewan. Pertimbangan dalam menentukan rancang bangunan dan tata letak bangunan adalah

sebagai berikut: a. Kesesuaian dengan kegiatan lain, yang dilakukan dalam sarana yang sama atau dalam sarana yang berdampingan. b. Tata letak ruang yang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dapat dilaksanakan secara efektif dan efisien. Permukaan bagian dalam ruangan, dinding, lantai dan langit-langit di desain licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta mudah dibersihkan serta didesinfeksi. Lantai dan dinding di daerah pengolahan dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan secara cepat dan efisien. Sudut-sudut antara dinding dan langit-langit dalam daerah-daerah kritis dibentuk lekungan. Bangunan mendapatkan penerangan yang efektif dan memiliki ventilasi dengan fasilitas pengendali udara. Pencegahan kontaminasi silang dilakukan terhadap bahan biologi aktif atau produk obat seperti steroid tertentu atau bahan sitotoksik yang dalam jumlah sangat sedikit dapat menyebabkan sfek fisiologis. Pembagian kelas ruangan dilakukan untuk memisahkan ruangan di dalam bangunan produksi, seperti ruangan ganti pakaian, ruangan bahan baku dan ruangan pengolahan produksi. Tersedianya sarana penyimpanan dengan kondisi khusus, seperti suhu, kelembaban dan keamanan tertentu.Pembuatan saluran air limbah cukup besar dan mempunyai bak control yang baik.

4. Peralatan Peralatan yang digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat ini memiliki rancang bangunan dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditemparkan dengan tepat, sehingga mutu yang dirancang seragam dari batch ke batch serta untuk memudahkan pembersihan dan peralatan.

23

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

a. Desain dan kontruksi Peralatan yang digunakan tidak bereaksi atau menimbulkan akibat bagi bahan yang diolah. Peralatan dapat dibersihkan dengan mudah baik bagian dalam maupun bagian luar serta peralatan tersebut menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk. Peralatan yang digunakan dalam pengolahan bahan kimia yang mudah terbakar, ditempatkan di daerah dimana digunakan bahan yang mudah terbakar, dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosif serta dibumikan dengan sempurna. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat, dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat. b. Pemasangan dan penempatan Pemasangan dan penempatan peralatan diatur sedemikian rupa sehingga proses produksi dapat berjalan dengan efektif dan efisien. Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang sedemikian rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung. Tiap peralatan utama diberi nomor pengenal yang jelas. Semua pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin diberi isolasi yang baik untuk mencegah kemungkinan terjadinya cacat dan memperkecil kehilangan energi. Sistem-sistem penunjang seperti sistem pemanasan, ventilasi, pengatur suhu, udara, air minum, kemurnian air, penyulingan air dan fasilitas yang lainnya divalidasi untuk memastikan bahwa sistem-sistem tersebut senantiasa berfungsi sesuai dengan tujuan. c. Pemeliharaan Peralatan dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk. Prosedur-prosedur tertulis untuk perawatan peralatan dibuat dan dipatuhi. Catatan mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama dicatat dalam buku catatan harian. Catatan untuk peralatan yang
24

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

digunakan khusus untuk satu produk saja, dimasukkan kedalam catatan produksi batch produk tertentu. 5. Sanitasi dan Hygiene Tingkat sanitasi dan hygiene yang tingi diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup santitasi dan hygiene meliputi personalia, bangunan, peralatan dan perlengkapan, produksi serta wadahnya, setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk.Sumber pencemaran dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan hygiene yang menyeluruh dan terpadu. a. Personalia 1. Semua karyawan menjalani pemeriksaan kesehatan sebelum dan selama bekerja, dan pemeriksaan mata secara berkala. 2. 3. Semua karyawan menerapkan hygiene perorangan yang baik. Tiap karyawan yang mengidap suatu penyakit yang dapat merugikan kualitas produk dilarang menangani bahan-bahan sampai sembuh kembali. 4. 5. Semua karyawan melaporkan keadaan yang dapat merugikan produk. Pemakaian sarung tangan untuk menghindari sentuhan langsung antara tangan dengan bahan dan produk. 6. 7. Karyawan menggunakan pakaian pelindung untuk keamanan sendiri. Hanya petugas yang berwenang yang boleh memasuki bangunan dan fasilitas daerah terbatas. 8. Karyawan diinstruksikan agar mencuci tangan sebelum memasuki daerah produksi. 9. Merokok, makan dan minum dilarang didaerah produksi, laboratorium, dan daerah lain yang dapat merugikan produk 10. Prosedur perorangan diberlakukan bagi semua orang.

b. Bangunan dan fasilitas Gedung dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang baik. Toilet dengan ventilasi yang tersedia cukup Tempat penyimpanan pakaian memadai.
25

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

Tempat pencucian diletakkan diluar daerah steril. Penyimpanan, penyiapan dan konsumsi makanan dibatasi didaerah khusus dan memenuhi standar kebersihan.

Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk dan dikumpulkan dalam wadah yang sesuai.

Rodentisida, insektisida, bahan fumigasi, dan bahan pembersih tidak boleh mencemari peralatan dan bahan.

Ada prosedur tertulis (SOP/ Standard Operation Prosedure) yang menunjukkan penanggung jawab sanitasi dan hygiene.

c. Pembersihan dan Peralatan Peralatan dibersihkan, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih serta diperiksa kembali kebersihannya sebelum dipakai. Pembersihan dilakukan dengan cara vakum atau basah, dan sedapat mungkin dihindari pencemaran produk. Pembersihan dan penyimpanan alat dan bahan pembersih dilakukan dalam ruangan yang terpisah dari pengolahan. Prosedur yang tertulis untuk pembersihan dan sanitasi dibuat, dipatuhi dan dilaksanakan. Catatatn pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi diri disimpan. sanitasi dan hygiene divalidasi dan dievaluasi secara berkala

Prosedur

untukmemastikan prosedur yang bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi persyaratan.

6. Produksi Produksi dilaksanakan dengan prosedur yang telah ditetapkan yang dapat menjamin produk obat yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan. a. Bahan Awal Semua pemasukan, pengeluaran dan sisa bahan dicatat, meliputi keterangan mengenai persediaan. Setiap bahan awal ditetapkan memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi.
26

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

Untuk setiap kiriman dan batch diberi nomor rujukan yang menunjukkan identitas yang jelas. Pada saat penerimaan barang dilakukan pemeriksaan visual, dan contoh yang diambil petugas, diuji terhadap spesifikasi bahan yang bersangkutan. Kiriman bahan awal dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk dipakai. Label dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggung jawab pengawasan mutu. Persediaan awal diperiksa dalam selang waktu tertentu. Bahan awal yang tidak stabil oleh pengaruh suhu, disimpan dalam suhu udara yang diatur. Bahan awal yang cenderung rusak potensinya dalam penyimpanan dinyatakan batas umurnya. Pengeluaran bahan awal dilakukan oleh petugas yang berwenang. Tersedianya daerah penyerahan yang tersisa untuk mencegah adanya kontaminasi silang. Semua bahan awal yang tidak memenuhi syarat diberi tanda silang, disimpan terpisah dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan ke pemasok.

b. Validasi proses Semua proses produksi di validasi dengan tepat dan dilaksanakan dengan tepat menurut prosedur yang telah ditetapkan dan hasilnya disimpan. Sebelum suatu proses pengolahan induk ditetapkan, dilakukan langkahlangkah untuk membuktikan kecocokan dengan pelaksanaan produksi. Perubahan peralatan atau bahan disertai dengan tindakan validasi ulang. Proses dan prosedur yang kritis dievaluasi kembali secra rutin.

c. Pencemaran Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau mengurangi daya terapetik atau mempengaruhi kualitas suatu produk, tidak dapat diterima.

27

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

d. Sistem penomoran batch dan lot Sistem penomoran dijabarkan secara rinci Sistem penomoran saling berkaitan dengan produk yang dibuat. Sistem penomoran menjamin bahwa nomor tidak digunakan berulang dan memudahkan penandaan suatu produk bila terjadi sesuatu. Pemberiaan nomor dicatat dalam buku harian.

e. Penimbangan dan penerimaan Metode penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan dan produk tercakup dalam prosedur tertulis. Semua pengeluaran bahan dan produk didokumentasikan. Bahan dan produk yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu. Sebelum dilakukan penimbangan dilakukan pemeriksaan terhadap

penandaan. Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang sesuai dengan jumlah bahan. Pada saat penimbangan, pengukuran dilakukan pembuktian kebenaran ketepatan identitas dan jumlah bahan. Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan dijaga. Penimbangan dan penyerahan menggunakan peralatan yang cocok dan bersih. Bahan baku yang diserahkan diperiksa ulang untuk meminimalkan resiko penyalahgunaan dan kesalahan bahan baku yang akan diproduksi.

f. Pengembalian Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan adalah produk yang memenuhi persyaratan spesifikasi yang ditetapkan dan didokumentasikan dengan cara benar serta direkonsiliasi.

28

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

g. Pengolahan Semua bahan yang dipakai diperikasa dahulu. Kondisi daerah pengolahan dipantau dan dikendalikan. Peralatan yang digunakan diperiksa terlebih dahulu. Semua kegiatan pengolahan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan dan penyimpanan dilaporkan dengan alasan dan penjelasan. Wadah dan penutup bahan dan produk bersih. Semua wadah dan peralatan yang berisi bahan dan produk diberi label yang tepat. Semua produk diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan oleh bagian pengawasan mutu. Seluruh pengawasan dalam proses harus dicatat dan diteliti. Hasil sesungguhnya dicatat dan dicocokkan dengan hasil teoritis. Dalam seluruh tahap pengolahan harus diperhatikan masalah pencemaran silang.

7. Pengawasan mutu Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari CPOB agar tiap bahan obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang telah ditetapkan. Tugas pokok pengawasan mutu meliputi penyusunan prosedur, penyiapan, instruksi, menyusun rencana pengambilan seperti meluluskan atau menolak bahan-bahan produk, meneliti catatan sebelum produk didistribusikan, menetapakan kadar kadaluarsa, mengevaluasi pengujian ulang, menyetujui penunjukan pemasok, mengevaluasi keluhan, menyediakan baku pembanding, menyimpan catatan, mengevaluasi obat kembalian, ikut serta pada program inspeksi diri dan memberikan rekomendasi untuk pembuatan obat oleh pihak lain atas dasar kontrak. Didalam pengawasan mutu, hal-hal yang diperhatikan adalah sebagai berikut: 1. Cara berlaboratorium pengawasan mutu yang baik. Laboratorium pengujian meliputi bangunan dan alat-alat penunjang lengkap dan memadai, personalia terlatih dan bertanggung jawab, peralatan instrument yang cocok untuk prosedur dan kalibrasi secara berkala, pereaksi dan media pembiakan yang sesuai dengan monografi yang bersangkutan, spesifikasi dan prosedur pengujian yang
29

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

divalidasi dengan fasilitas yang digunakan, catatan pengujian menyangkut seluruh aspek yang diperlukan dan contoh tertinggal yang disimpan dipergunakan dalam pengujian selanjutnya. 2. Pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi

Yang harus diperhatikan dalam hal ini adalah spesifikasi, cara pengambilan contoh pengujian terhadap bahan baku, pengemasan, produk antara, produk ruahan dan obat jadi, uji sterilisasi untuk produk steril, uji pirogenitas serta pengawasan lingkungan secara berkala terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologi dari air dan lingkungan produksi. 3. Dokumentasi Dokumentasi penting yang berkaitan dengan pengawasan mutu, yang berisi: spesifikasi, prosedur pengambilan sampel, prosedur pencatatan dan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan atau buku catatan laboratorium) laporan dan atau sertifikat analisis/ data pemantauan lingkungan (bila diperlikan), catatan validasi metoda analisis (bila diperlukan), prosedur dan catatan kalibrasi instrument serta perawatan peralatan. Semua dokumentasi yang terkait catatan bets disimpan selama 1 tahun setelah tanggal daluarsa bets bersangkutan. 4. Pengambilan sampel Pengambilan sampel merupakan kegiatan yang penting dari sistem pemastian mutu. Personil yang mengambil sampel harus memperoleh pelatihan awal dan pelatihan secara berkala. Pengambilan sampel dilakukan terhadap bahan awal dan bahan pengemas. Jumlah sampel yang diambil hendaknya ditentukan secara statistic dan dicantumkan dalam pola pengambilan sampel. Kegiatan pengambilan sampel dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah terjadinya kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh terhadap mutu. Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets bahan awal. Untuk sampel produk jadi disimpan dalam kondisi yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana yang tertera pada label. Jumlah sampel tertinggal minimal 2 kali dari jumlah yang dibutuhkan untuk pengujian, kecuali uji sterilitas. Sampel tertinggal dari tiap bets hendaknya disimpan hingga 1 tahun setelah tanggal daluarsa, untuk sampel bahan awal disimpan 2 tahun setelah tanggal pelulusan produk terkait, bila stabilitasnya memungkinkan.
30

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

5. Persyaratan pengujian Pengujian dilakukan terhadap bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Pengendalian terhadap lingkungan dilakukan sebagai berikut: pemantauan terhadap air untuk proses dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan produksi dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk mendeteksi produk lain yang dapat mencemari produk yang dilakukan secara berkala, dan pengendalian cemaran udara. Semua bahan pengawasan selama proses dilakukan menurut metode yang disetujui oleh badan pengawasan mutu dan hasilnya dicatat. Setelah batas waktu penyimpanan untuk bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi tersebut habis dilakukan pengujian ulang.Berdasarkan hasil uji tersebut bahan atau produk dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak. Bila bahan disimpan pada kondisi tidak sesuai, bahan tersebut diuji ulang dan dinyatakan lulus sebelum digunakan selama proses. Dilakukan pengujian bahan tambahan pada produk jadi hasil pengolahan ulang.Bagian pengawasan muutu ikut serta dalam pembuatan prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk. Studi stabilitas dirancang untukl mengetahui stabilitas dari produk, dan program ini dipatuhi dan mencakup jumlah, kondisi penyimpanan, dan metode

pengujian. Penelitian stabiliatas dilakukan terhadap produk baru, kemasan baru, perubahan formula dan batch yang diluluskan.

8. Inspeksi Diri dan Audit Mutu Tujuan dari audit diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu selalu memenuhi CPOB. Hal-hal yang harus diperhatikan adalah mecakup karyawan, bangunan, penyimpanan, bahan awal obat dan obat jadi, peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumetasi, pemeliharaan gedung dan peralatan. Tim inspeksi diri ditunjuk oleh pemimpin perusahaan sekurang-kurangnya tiga orang dari bidang yang berlainan dan paham mengenai CPOB.Pelaksanaan dan selang waktu inspeksi diri sesuai kebutuhan, sekurang-kurangnya sekali dalam setahun.
31

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

Laporan inspeksi diri mencakup hasil, penilaian, kesimpulan dan usulan tindakan perbaikan.Tindak lanjut inspeksi diri berdasarkan laporan dilakukan oleh pemimpin perusahaan. Audit mutu berguna sebagai pelengkap dari inspeksi diri, yang meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem managemen mutu dengan tujuan spesifikasi untuk meningkatkan mutu, dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim khusus. Audit mutu diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak. Daftar pemasok yang disetujui ditinjau ulang secara berkala dan dievaluasi secara teratur. 9. Penanganan Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian Penarikan kembali produk jadi berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch. Hal ini dilakukan bila ada produk yang menimbulkan efek samping atau masalah medis lainnya yang menyangkut fisik, reaksi-reaksi alergi, efek toksik. Penanganan keluhan dan laporan dicatat dan secepatnya ditangani kemudian dilakukan penelitian dan evaluasi.Tinjak lanjut dilakukan berupa tindakan perbaikan, penarikan obat dan dilaporkan kepada pemerintah yang berwenang. Obat kembalian dapat dikelompokkan sebagai berikut: yang masih memenuhi spesifikasi yang dapat digunakan, yang dapat diolah ulang dan yang tidak dapat diolah ulang. Prosedur penanganan produk kembalian mencakup jumlah, karantina, penelitian, pengolahan kembali, pemeriksaan dan pengawasan mutu yang seksama.Obat kembalian yang tidak dapat diolah ulang dimusnahkan dan dibuat prosedur. Pencatatan dilakukan untuk penanganan obat kembalian dan dilaporkan dan setiap pemusnahan dibuat berita acara yang ditanda tangani oleh pelaksana dan saksi.

10. Dokumentasi Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi dan managemen yang meliputi spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi, dokumen dalam produksi, dokumen dalam pengawasan mutu, dokumen penyimpanan dan distribusi, dokumen dalam pemeliharaan,

pembersihan dan pengendalian ruangan serta peralatan, dokumen dalam pengamanan

32

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

keluhan obat dan obat jadi, dokumen untuk peralatan khusus, prosedur dan catatan tentang inspeksi diri, pedoman dan catatan tentang pelatihan CPOB bagi karyawan.

11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Dilakukan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi dan penerima kontrak dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk yang menjadi tanggung jawab kabag pemastian mutu (QA).

12. Kualifikasi dan Validasi a. Kualifikasi a. Kualifikasi Desain (KD) Merupakan unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan yang baru. b. Kualifikasi Instalasi (KI) Dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. Persyaratan minimal untuk melakukan KI adalah: instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrument sesuai spesifikasi dan gambar teknik yang didesain; pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok; ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dan verifikasi bahan konstruksi. c. Kualifikasi Operasional (KO) KO dapat dilakukan setelah KI. KO minimal mencakup: pengujian tentang proses sistem dan peralatan; dan pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah. Penyelesaikan formal KO mencakup: kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan pembersihan, pemilihan operator dan perawatan preventif. Penyelesaian KO fasilitas, sistem dan peralatan dilengkapi dengan persetujuian tertulis. d. Kualifikasi Kinerja (KK) KK dilakukan setelah KO selesai, meskipun dalam beberapa kasus KK disatukan dengan KO. KK
33

minimal

mencakup:

pengujian

dengan

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan; dan uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas atas dan bawah. e. Kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem terpasang yang telah operasional Agar dapatmendukung dan memverifikasi parameter operasional dan batas variable kritis pengoperasian alat. Kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan catatan pelatihan operator didokumentasikan.

b. Proses Validasi Terdapat 3 macam cara untuk melakukan validasi proses: 1) Validasi Prospektif Validasi proses sebelum produk dipasarkan 2) Validasi konkuren Validasi proses dilakukan selama proses produksi rutin 3) Validasi Retrospektif Validasi yang dilakukan pada proses yang sudah berjalan (diambil dari datadata sebelumnya). Validasi ini tidak berlaku jika terjadi perubahan formula, peralatan dan prosedur pembuatan.

c. Validasi Perbersihan Pembersihan dilakukan dengan metode analisis yang tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran serta memiliki batas deteksi yang peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran. Prosedur pembersihan untuk produk dan proses serupa dilakukan pembersihan pada rentang interval waktu tertentu. Syarat metode tersebut telah tervalidasi adalah dengan melaksanakan prosedur 3 kali secara berurutan dengan hasil memenuhi persyaratan.

d. Pengendalian Perubahan Prosedur pengendalian perubahan memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukan bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk yang
34

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.Dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk dievaluasi, termasuk analisis resiko, kemudian dikualifikasi dan validasi ulang dengan berdasarkan kebutuhan dan cakupannya.

e. Validasi Ulang (revalidasi) Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala dievaluasi untuk konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan masih absah. Jika terjadi perubahan maka dibutuhkan validasi ulang/revalidasi.

f. Validasi Metode Analisis Tujuannya adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaanya. Validasi proses analisis dilakukan 4 tahapan: uji identitas, uji kuantitatif kemurnian kandungan, uji batas impuritas, dan uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat tertentu.Karakteristik validasi yang diperhatikan yaitu akurasi, presisi, repeatability, intermediate precision, spesifikasi, batas deteksi/ LOD, batas kuantifikasi/LOQ, linieritas, dan rentang.

g. Perencanaan Validasi Semua kegiatan validasi direncanakan dahulu dan didokumentasian sementara secara singkat, tepat dan jelas dalam RIV (Rencana IndukValidasi). RIV mencakup: kebijaksanaan validasi; struktur organisasi kegiatan validasi; ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi; format dokumen, protocol,dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan; pengendalian perubahan acuan dokumen yang digunakan.

h. Dokumentasi Protokol validasi tertulis dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan, serta merinci langkah kritis dan criteria penerimaan. Protocol dikaji dan disetujui oleh kabag QA.Laporan dibuat yang mengacu pada protocol kualifikasi dan atau protocol validasi yang mencakup seluruh hasil yang diperoleh serta penyimpanan yang terjadi dan perbaikan
35

yang

telah

dilakukan

dan

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

didokumentasikan.Setelah kualifikasi selesai diberikan peretujuan tertulis untuk dapat melanjutkan tahap kualifikasi dan validasi.

36

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

V.

TINJAUAN BIOLOGI FARMASI

5.1 Biosintesis Kurkumin Rute biosintesis kurkumin telah terbukti sangat sulit bagi para peneliti untuk menentukan. Pada tahun 1973, Roughly dan Whiting mengusulkan dua mekanisme untuk biosintesis kurkumin. Mekanisme pertama melibatkan reaksi berantai ekstensi oleh asam sinamat dan 5 malonil-CoA molekul yang akhirnya menjadi kurkuminoid. Mekanisme kedua melibatkan dua unit sinamat yang digabungkan bersama-sama oleh malonil-CoA. Kedua mekanisme menggunakan asam sinamat sebagai titik awal, yang berasal dari asam amino fenilalanin. Hal ini penting karena biosintesis tanaman menggunakan asam sinamat sebagai titik awal jarang dibandingkan dengan penggunaan lebih umum dari asam pcoumaric. Hanya beberapa senyawa diidentifikasi, seperti anigorufone dan pinosylvin, gunakan asam sinamat sebagai molekul awal. Sebuah rute eksperimental didukung tidak disajikan sampai 2008. Rute biosintesis diusulkan mengikuti mekanisme pertama dan kedua yang disarankan oleh Roughly dan Whiting. Namun, data label mendukung model mekanisme pertama di mana molekul 5 malonil-CoA bereaksi dengan asam sinamat untuk membentuk kurkumin. Namun, urutan di mana gugus fungsi, alkohol dan metoksi tampaknya mendukung lebih kuat mekanisme kedua. Oleh karena itu, dapat disimpulkan jalur kedua yang diusulkan oleh Roughly dan Whiting benar.

37

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

1. Kunyit (Curcuma domestica, Curcuma longa Linn) Kunyit tergolong dalam kelompok jahe-jahean, Zingiberaceae. Kunyit dikenal di berbagai daerah dengan berbagai daerah dengan beberapa nama lokal, seperti turmeric (Inggris), kurkuma (Belanda), kunyit (Indonesia dan Malaysia), kunir (Jawa), koneng (Sunda), konyet (Madura).

Kandungan kimia Kunyit mengandung senyawa yang berkhasiat obat, yang disebut kurkuminoid yang terdiri dari kurkumin, desmetoksikurkumin sebanyak 10%

dan bisdesmetoksikurkumin sebanyak 1-5% dan zat-zat bermanfaat lainnya seperti minyak atsiri yang terdiri dari keton, sesquiterpen,
38

turmeron,

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

tumeon 60%, zingiberen 25%, felandren, sabinen, borneol, dan sineil. Kunyit juga mengandung lemak sebanyak 1-3%, karbohidrat 3%, protein 30%, pati 8%, vitamin C 45-55%, dan garam-garam mineral, yaitu zat besi, fosfor dan kalsium. Khasiat kunyit Kunyit dapat mengobati, Demam Diare Dispepsia Eksim dan borok Gatal akibat cacar air Keputihan Radang amandel, radang rahim, radang usus buntu, radang gusi Hepatitis dan sakit kuning Hipertensi Terlambat haid

2. Temulawak (Curcuma xanthorrhiza) Temulawak (Curcuma xanthorrhiza) adalah tumbuhan obat yang tergolong dalam suku temu-temuan (Zingiberaceae). Nama daerah di Jawa

yaitu temulawak, di Sunda disebut koneng gede, sedangkan di Madura disebut temu labak.

39

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

Kandungan Kimia Kandungan utama rimpang temulawak adalah protein, karbohidrat, dan minyak atsiri yang dan kurkumin. Khasiat temulawak Temulawak memiliki efek farmakologi yaitu, hepatoprotektor (mencegah penyakit hati), menurunkan kadar kolesterol, anti inflamasi (anti terdiri atas linelool, geraniol, kamfer, glukosida, turmerol,

radang), laxative (pencahar), diuretik (peluruh kencing), dan menghilangkan nyeri sendi. Manfaat lainnya yaitu, meningkatkan nafsu makan, melancarkan ASI, dan membersihkan darah. Pembahasan Jurnal 1. Judul : Efek Antiinflamasi Ekstrak Etanol Kunyit (Curcuma domestica Val.) pada Tikus Putih Jantan Galur Wistar Kesimpulan : Berdasarkan perhitungan uji ANOVA yang dilanjutkan dengan post hoct Tuckey test, seluruh kelompok perlakuan berbeda secara bermakna dengan kontrol (p<0,05) dengan kata lain ekstrak etanol kunyit memiliki efek antiinflamasi. 2. Kandungan Kimia dan Uji Antiinflamasi Ekstrak Etanol Lantana camara L. Pada Tikus Putih (Rattus norvegicus L.) Jantan Kesimpulan : Ekstrak etanol L. camara dosis 720 mg/kg BB mempunyai aktivitas antiinflamasi yang paling efektif pada tikus putih (Rattus norvegicus L.) jantan dibandingkan dosis lainnya yaitu sebesar 38,1%.

40

CASE INDUSTRI : CURCU Krim

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 1979. Farmakope Indonesia (Ed 3). Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Anonim. 1995. Farmakope Indonesia (Ed 4). Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Exipients (6th Edition). USA: Pharmaceutical Press Benita, S. 1991. Microencapsulation, methods and industrial application. Marcel Dekker, Inc,. New York. Deasy,P.P,. 1984.Microencapsulation and related drug process. New york. Garcea G, Jones DJL, Berry DP, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ.2001.Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients generates pharmacodynamically active levels in the colorectumsubmitted for publication.New york. J clin pharm (4)435-437. Ireson CR, Jones DJL, Orr S, Coughtrie MWH, Boocock D, Williams ML, Farmer PB, Steward WP, Gescher AJ. Metabolism of the cancer chemopreventive agent curcumin in human and rat intestine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:97104. Lachman, L., H.A. Lieberman, and J.L. Kanig. 1994.Teori dan praktek farmasi industry diterjemahkan oleh siti suyatmi. UI press: Jakarta. Lee-fung ang, kok, khiang peh, Yvonne tze fung tan, yusrida darwis and hesham abdul azis. 2010. Formulation and evaluation of curcuminoids and quercetin microcapsules. malay J pharm Sci, Suppl.1.USM. Martin, Alfred, James, Swardeick and Arthur cammarata. 1993. Farmasi fisik. UI press: Jakarta. Sharma RA, McLelland HR, Ireson CR, Hill KA, Euden SA, Manson MM, Primohamde M, Marnett LJ, Gescher AJ, Steward WP. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer.Clin Cancer Res. 2001b;7:18941900.

41