Farmacologa y Perinatologa

Farmacologa clnica embrionaria y fetal

Mabel Valsecia Farmacologa Medicina UNNE

Efectos fetales adversos por exposicin a frmacos: Efectos teratgenos Efectos sobre el desarrollo

Farmacologa clnica embrionaria y fetal

Farmacologa clnica embrionaria y fetal

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Se debe considerar al embrin o feto como un paciente primario ante cualquier prescripcin Es un receptor pasivo de frmacos que se administran a la madre 90% de las embarazadas toman por lo menos un medicamento regularmente.

Embarazo:

Frmacos prescriptos 3-5 Automedicacin: 4-5 Exposicin a teratgenos ambientales y/o laborales: alcohol, tabaco, drogas ilcitas
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Descubrimiento de los teratgenos: Rayos X: 1930 Rubeola: 1940 Talidomida: 1960

El incremento de exposicin el numero de complicaciones neonatales

Efectos fetales adversos por exposicin a frmacos

Numerosos determinantes :
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Malformaciones congnitas
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El frmaco especfico Dosis Duracin del tratamiento Momento de la exposicin Genotipo del feto y/o la madre

No solo puede ocurrir teratogenicidad Pueden alterar el crecimiento fetal: retraso en el crecimiento intrauterino Otros efectos de tipo neurotxico: como teratogenicidad del comportamiento, con dficit de aprendizaje o memoria, dificultades emocionales o motivacionales (pueden producir algunos psicofrmacos durante el embarazo, como las benzodiazepinas o los neurolpticos)
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Etiologa: generalmente desconocida

0,8/1000 RN vivos pueden tener malformaciones debidas a exposicin a frmacos La exposicin a frmacos puede, adems, obstaculizar el ajuste funcional neonatal: hipotermia, depresin respiratoria o cardiovascular, insuficiencia renal..

Parmetros muy difciles de medir

Reacciones adversas graves perinatales asociadas al uso de frmacos (BMJ, 2002; 325:1132) En EEUU mueren 243 nios < de 2 aos por ao, por frmacos utilizados en el periodo perinatal
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Farmacologa clnica embrionaria y fetal

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41% en el 1 mes y 87% en el primer ao de vida 1/ 5 de los casos es por uso de frmacos durante el embarazo, parto o lactancia (la ram + comn fue la malformacin congnita) 38% de las muertes fueron por 4 frmacos:

Mrula: los blastmeros son estructuralmente y bioqumicamente equivalentes y sustituibles Blastocisto: Poca diferenciacin: posibilidad de lesiones anatmicas especficas Embrin: Predomina la diferenciacin Fetognesis: Predomina el crecimiento

palivizumab (sincytial respiratorio en prematuros) oxido ntrico (hipertensin pulmonar) indometacina i.v. (ductus) cisaprida (reflujo G-Esof)

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Perodos del desarrollo prenatal

Periodo de preimplantacin
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a) Perodo de embriognesis
Diferenciacin morfolgica u organognesis
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Periodo de implantacin
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Desde fecundacin h/ da 12-15 (mrula, blstula y gstrula) Efectos adversos: muerte, retraso en el crecimiento intrauterino o sobrevida sin defecto.
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a) Perodo de embriognesis: 12-15 das h/ 12 semanas. Embriopatas b) Perodo de fetognesis: 12-15 sem. h/40 sem. Fetopatas

Perodo ms sensible a noxas Embriopatas o procesos malformativos en relacin al momento en que actan (cronoespecificidad). Agentes con estructuras qumicas pueden originar malformaciones semejantes si actan en idntico momento de la organognesis.

Para que un frmaco produzca efecto teratognico en un rgano especfico, el embrin debe ser expuesto mientras el rgano se est formando. Se llama perodo crtico. La exposicin a sustancias fetotxicas produce, al mismo tiempo, disfuncin y alteracin del crecimiento fetal

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b) Perodo de fetognesis
desde el final del embrionario hasta el nacimiento
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Los frmacos pueden comprometer el crecimiento y desarrollo fetal: fetopatas la consecuencia ms frecuente: el retraso del crecimiento intrauterino (puede pasar desapercibido o llevar a la muerte fetal)

gameto

Blastocisto

RN embrin feto Alteracin funcional normal

muerte muerte esterilidad

muerte

Malformacin mayor

Blastocisto

Mecanismo de accin teratgena de los frmcaos

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Mutaciones: malformaciones en clulas somticas, afectan al individuo, pero no su descendencia En clulas germinales pueden pasar inadvertidas pero se transmiten a descendencia Alteraciones cromosmicas

Efectos directos: cambios en hormonas que regulan la diferenciacin sexual, alteraciones de membranas, inhibicin de enzimas. Efectos indirectos: de aporte materno de nutrientes esenciales o de su paso a travs de placenta

Farmacocintica y embriotoxicidad
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Talidomida: focomelia
Afecta el desarrollo de las extremidades. La exposicin continua produce efectos acumulativos, alterando otros rganos que estn en diversas etapas del desarrollo estudios de cohorte: embrin fue + sensible entre los das 34 y 50
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Los efectos sobre el embrin dependen de varios factores: z Propiedades fisico-quimicas z Velocidad p/cruzar placenta z Duracin de la exposicin z Etapa del desarrollo El peso molecular (PM) tambin influye en la velocidad y cantidad de f. que es transferido a la placenta. c/250-500 daltons cruzan fcilmente la placenta, 500-1000 d +dificultad y >1000 cruzan escasamente la placenta

El pasaje de frmacos a travs de la placenta depende de la liposolubilidad y el grado de ionizacin. Los f. lipoflicos difunden con mayor facilidad a la circulacin embrio- fetal Ej: anestsicos inhalatorios, el tiopental sdico o los opaceos, que se pueden utilizar en operaciones cesreas, cruzan la placenta y pueden producir dificultades en el ajuste funcional neonatal, como apnea, depresin respiratoria del recin nacido

34-39 d: afectacin nervios craneanos y orejas 39 y 43 das: la longitud de extremidades superiores 42 y 46 das: la longitud de las extremidades inferiores 47 y 50 das: malformaciones digitales.
0 das genitales miembros ojos corazn cerebro

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Existen adems mecanismos selectivos placentarios (difusin facilitada, transporte activo), que permiten el pasaje de algunos anticuerpos y polipptidos.

Otros teratgenos
Teratgeno: agente capaz de producir una malformacin fsica y con exposicin durante organognesis Compuestos yodados nos son teratgenos, producen una reaccin txica o displsica Disrupciones: cocana reduccin asimtrica de 1 miembro, por compromiso vascular y producen un desarrollo anormal.
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Frmacos teratgenos: deben evitarse

Frmaco Talidomida Efecto y frecuencia Focomelia, odos, rganos internos -20% Frmaco Warfarina Efecto y frecuencia Hipoplasia nasal, condrodisplasia, malformacin SNC y otras-16% Sndrome fetal: craneofaciales, extremidades y cardacas (83%) Coloracin y anomalias en hueso y dientes (50%) Sndrome fetal: retraso mental, craneofaciales, ojos, corazn, boca, riones, gnadas (10%)

Sndrome de alcohlico fetal: consumo materno crnico de alcohol. Deficiencia mental, RCI,RC postnatal, microcefalia persistente. Dependencia fetal y sndrome de abstinencia severo al nacer: opiceos: herona Teratogenicidad del comportamiento: consumo materno de psicofrmacos (neurolpticos, antidepresivos, ansiolticos), con trastornos motivacionales, emocionales, dficit en el aprendizaje y memoria .

Andrgenos Virilizacin feto femenino gestgenos feminizacin Retinoides Malformaciones SNC, craneofaciales, cardacas y cognitivas -38% Nias: virilizacin, cambios epitelio vaginal, carcinoma cervix y vagina, a clulas claras, pospuberal (<1,4/100) Nios: hipospadias, estenosis meato, alterac.espermatozoides Trimetadiona

Dietilestilbe strol

Tetraciclinas

Alcohol

Frmacos teratgenos: valorar beneficio-riesgo

Frmaco Alquilantes Antimetabolitos Antiepilpticos: carbamacepina, fenobarbital, fenitona, valproato Litio Efecto y frecuencia Diversas anomalas (10-50% de los expuestos) musculoesquelticas Diversas anomalas (10-20%) Sndrome fetal por antiepilpticos (5-10%): craneofaciales, extremidades, cardacas, tubo neural (1%) z z z z Malformaciones cardacas (1,2%) z z Misoprostol Sndrome Moebius (alteraciones nervios craneales) z

Antiepilpticos
Sndrome valproico fetal Anomalias craneofaciales Pliegue epicanto inferior Puente nasal plano Nariz pequea antevertida Boca cada y plegada Labio superior grueso Philtrum poco profundo
Sndrome carbamacepina fetal
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Microcefalia Pliegue epicanto Fisura palpebral inclinada hacia arriba Nariz corta Dedos hipoplsicos Philtrum largo Retardo en el desarrollo

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Los defectos del tubo neural se pueden prevenir con la administracin de cido flico a la embarazada (0.3mg/d hasta 5mg/d

Inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina

Captopril, enalapril, lisinopril:
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Antidepresivos y defectos de nacimiento

American Journal of Obstetrics and Gynecology 2003;188:812-815

no son teratgenos estrictos ya que no parecen causar anomalas durante el primer trimestre del embarazo. Han causado graves anomalas cuando se utilizaron en etapas tardas del embarazo. Raro defecto de osificacin craneana: hipocalvaria

Embarazadas que reciben antidepresivos ISRS no presentan > incidencia de defectos de nacimiento. Se evaluaron 138 nacimientos de mujeres sanas no fumadoras, de las cuales 85 reciban tratamiento con ISRS. Tasa de defectos de nacimiento (1,4) fue la misma para las tratadas con antidepresivos y el resto de mujeres. Los ISRS tampoco se asociaron a > riesgo de nacimientos prematuros o de bajo peso.

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La bveda craneana es hipoplsica y el cerebro fetal queda mal protegido de traumatismos durante el nacimiento. Otros defectos : Insuficiencia renal, agenesia tubular renal, hipoplasia pulmonar, convulsiones, hipotensin y anuria neonatal con severo oligohidramnios

Dietilestilbestrol
Prospecto publicado: Am J Obst and Ginecol, 1957 Promocin extravagante inefectiva e insegura. Recomendada: como profilaxis de todos los embarazos, preventiva del aborto y parto prematuro Contiene adems vitamina C y complejo B, para ayudar a la detoxificacin en el embarazo y mejorar la absorcin de estrgenos Sin efectos adversos gstricos u otros efectos adversos

DIFICULTADES EN EL AJUSTE FUNCIONAL NEONATAL POR FRMACOS

Antitiroideos Opiceos y derivados de la morfina Sulfas+Trimetoprima Cloramfenicol Indometacina y frmacos tipo aspirina Benzodiazepinas Neurolpticos Bocio, hipotiroidismo sndrome de abstinencia neonatal kernicterus Sndrome gris RN cierre temprano del ductus arterioso, hipertensin pulmonar neonatal , alteraciones plaquetarias, hemorragias neonatales hipotermia, hipotona y ligera depresin respiratoria. Abstinencia dificultades en la regulacin central de la temperatura con hipotermia. Hipotensin.

DIFICULTADES EN EL AJUSTE FUNCIONAL NEONATAL POR FRMACOS

Barbitricos Anestsicos generales Tiazidas Bloq. adrenrgicos Hemorragias, rash, anemia megaloblastica Depresin respiratoria Trastornos hidroelectrolticos hipoglucemia, depresin respiratoria y bradicardia

Farmacologa pediatrica
Farmacocintica y Farmacodinamia durante etapas de crecimiento y maduracin (desarrollo)
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Farmacocintica: Estudia el paso de los frmacos a travs del organismo: absorcin, distribucin, transporte, metabolismo y excrecin de los frmacos Farmacodinamia: estudia los efectos farmacolgicos y el mecanismo de accin de frmacos a nivel molecular.

Hipoglucemiantes orales Hipoglucemias de difcil manejo Atropina y anlogos Litio aumento de la frecuencia cardaca cianosis y dificultades respiratorias, incluso hasta 10 das despus del parto

La mayora de las veces la prescripcin en estas etapas se realizan sobre una base emprica en un organismo inmaduro

Antecedentes
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Grupos etarios en pediatra

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Las variaciones farmacocinticas entre pacientes peditricos y adultos han llevado a extensas investigaciones clnicas en Europa y EE.UU., a pesar de las grandes limitaciones ticas Se estudiaron:

1)Perodo intrauterino (desde la concepcin al nacimiento). 2) Neonato (desde el nacimiento hasta 1 mes). 3) Infante (desde 1 mes hasta 2 aos). 4) Nio (desde 2 aos hasta el comienzo de la pubertad) 5) Adolescente (desde el comienzo de la pubertad hasta la vida adulta).

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a) variaciones en biodisponibilidad oral, por los cambios fisiolgicos del tracto g-i en infantes jvenes. b) Correlacin farmacocintica, farmacodinmica e interacciones farmacolgicas

Farmacocintica: absorcin
-Absorcin gastrointestinal:
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pH gastrico
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la mayora de los frmacos se absorben en el tubo digestivo por difusin pasiva.

amnitico)

Al nacer es casi neutro: 6 y 8 (? ingestin lquido En hs. a 1,5 - 3 y en 24 a 48 hs =neutro 10 y 30 das, desciende hasta 3,5 - 5 (secrecin HCl, pepsina y factor intrnseco) Alcanza valores del adulto:~3 meses. RN pretrmino no hay pH gstrico. Aclorhidria relativa que podra favorecer la biodisponibilidad de frmacos degradados a pH cido: penicilinas, cefalexina, eritromicina. Estas en cantidad y ritmo de secrecin de cido gstrico pueden alterar la absorcin G-I.

Variables del paciente que pueden influir sobre la velocidad y cantidad de droga absorbida:
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El pH gstrico la presencia o ausencia de alimento, el tiempo de vaciamiento gstrico, la motilidad gastrointestinal

La difusin se realiza por un vehculo, la sangre ( pH 7.4), en contraste con el pH gstrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del intestino grueso aproximadamente 8.

Vaciamiento gstrico y motilidad intestinal

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Actividad enzimtica
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Perodo neonatal el T de vaciamiento gstrico y la actividad peristltica intestinal es irregular e impredecible Vaciamiento gstrico en los RN es prolongado, de 6 a 8 horas. Niveles del adulto entre los 6- 8 meses Vaciado gstrico de lquidos es ms rpido que el de slidos, la forma ideal de administracin oral es en solucin La presencia de alimento puede alterar la absorcin

RN: inmadurez en funcin biliar, escasa secrecin de cidos biliares pudiendo afectar la absorcin de frmacos liposolubles. Pretrmino: deficiencia alfa-amilasa intestinal prodrogas como palmitato de cloramfenicol no se hidrolizan a la forma activa absorcin irregular e incompleta. Lactante de 4-6 meses: deficiencia de alfa amilasa y otras enzimas que influyen en la absorcin de algunos frmacos.

Colonizacin bacteriana tubo digestivo

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Factores que pueden afectar la absorcin

Factores Fisicoqumicos
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La microflora intestinal metaboliza algunos frmacos por hidrlisis y reduccin e influye en su biodisponibilidad. Vida fetal: el tracto G-I es estril. Nacimiento: colonizacin por bacterias a las 4 a 8 horas de vida. Luego de la eliminacin del meconio, las 1ras deposiciones tienen estafilococos, enterococos, streptococus viridans y otras especies coliformes. En aparato digestivo de RN alimentado a pecho predominan especies bacilares: Lactobacillus bifidus, a bibern las bacterias anaerbicas y el lactobacillus acidophilus. En nios sanos la actividad metablica total de flora bacteriana alcanza los valores del adulto a los 4 aos.

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Peso Molecular pH pKa grado de ionizacin Coeficiente de particin lpido-agua permeabilidad de la membrana en el sitio de absorcin Tamao de las partculas

Factores Fisiolgicos z Superficie del rea de absorcin z Volumen de lquido en el sitio de administracin. z Presencia o ausencia de enzimas necesarias para la biotransformacin z Tiempo y cantidad de absorcin (vaciam. gst.- trnsito GI) z Flujo sanguneo z Afinidad por protenas plasmticas o por los tejidos z Patologas concomitantes.

Absorcin rectal
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Absorcin intramuscular
Los mismos factores fisicoqumicos y fisiolgicos que en la absorcin G-I z * Perfusin vascular del rea inyectada para permitir el pasaje del frmaco a la circulacin La hipoperfusin local como en el shock, insuficiencia cardaca congestiva, cambios del flujo sanguneo en las distintas etapas del desarrollo, modifican la velocidad y cantidad absorbida z La velocidad y la cantidad puede ser variable durante los 1ros. 15 das de vida debido a: 1.Modificaciones adaptativas en el flujo sanguneo local 2.Reducida masa e insuficiente contraccin muscular 3.Frecuentes alteraciones como insuficiencia circulatoria/ distress respiratorio. z *Grado de actividad muscular: cuando se utilizan bloq. N-M tipo curare y luego se administra otro frmaco por va i.m. puede la absorcin de este ltimo z La inyeccin i.m. de sustancias hidrosolubles en solucin acuosa alcanzan rpido ccts = a la administracin i.v z Si estn en solucin oleosa pasarn en forma ms lenta

Esta va, puede ser til si el paciente no puede ingerir el medicamento por va oral y el acceso i.v. de la droga est dificultado. Absorcin por venas hemorroidales: una parte escapa la influencia heptica y de los jugos digestivos La absorcin es irregular e incompleta, por la retencin y mezcla con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal Numerosos estudios indican que en teraputica de urgencia en estado de mal epilptico, se puede administrar diazepam a nios de 2 sem. y h/ 11 aos .

Frmacos con efectiva absorcin sistmica i.m. en neonatos

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Absorcin percutnea
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Antibacterianos: Amikacina, Ampicilina, Penicilina G bz, Carbenicilina, Ticarcilina, Oxacilina, Nafcilina, Piperacilina, Cefazolina, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Clindamicina, Gentamicina, Tobramicina, Moxalactam Antituberculosos: Isoniacida, Estreptomicina

Tranquilizantes mayores:

Clorpromazina, Prometazina z Cardiovasculares: Hidralazina, Procainamida

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La piel es un amplio e importante rgano para la absorcin de frmacos La absorcin percutnea es directamente proporcional al grado de hidratacin y al rea de superficie e inversamente proporcional al grosor del estrato corneo Infantes prematuros: pueden sufrir graves intoxicaciones con: hidrocortisona, alcohol, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes, desinfectantes que contienen anilina, por el escaso desarrollo del estrato crneo y la gran hidratacin En la piel denudada, quemada o inflamada la absorcin percutnea se ve aumentada

Diurticos: Acetazolamida, Furosemida, Bumetanida Endocrinos: ACTH, Cortisona, Desoxicortisona, Glucagon, Vasopresina. Opiceos: Meperidina, morfina. Vitaminas: K y D

Anticonvulsivantes: Diazepam, Fenobarbital

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Absorcin subcutnea
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Absorcin por va respiratoria

Se realiza del tejido celular s.c. hacia los vasos sanguneos, debido a la escasa irrigacin, la inyeccin por esta va ofrece una liberacin lenta, prolongando la permanencia en el organismo de algunos agentes como insulinas lentas o semilentas o vacunas Se desconocen los efectos de la maduracin sobre la farmacocintica por esta va.

acceso a la circulacin rpido por la gran superficie que ofrecen los alvolos y la gran vascularizacin del sistema asma bronquial, rinitis alrgica (cromoglicato disdico, salbutamol, beclometasona) Virus sincytial respiratorio (ribavirina) en aerosolterapia+O2 < efectos adversos sistmicos

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Transporte y distribucin
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RN: 2-3 veces < cct -1-glucoprotena y lipoprotenas persistencia albmina fetal con < afinidad(>fr.libre) valores adultos: 10-12 meses de edad Competidores: sustancias maternas transferidas o propias del RN como lo c. grasos libres y la bilirrubina no conjugada Bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitona Frmacos de carcter cido y gran afinidad por la albmina (80-90% unin) como sulfas pueden desplazar a bilirrubina y producir ictericia nuclear.

Frmacos de uso frecuente en pediatra: % unin a protenas plasmticas

Antimicrobianos Penicilina Ampicilina Cefalotina Cefotaxima Nafcilina Cloxacilina Cloramfenicol Gentamicina Amikacina Tobramicina Anticonvulsivantes: Fenobarbital Fenitona Diazepam Valproato RN 65 12-15 72 30-50 69 89 46 0-30 0-10 0-10 28-43 71-86 84-98 85 Nio 85 15-30 90 89 93 66 0-30 0-10 0-10 48 89 96 85

Metilxantinas Cafena Teofilina Digitalicos Digoxina Diureticos Furosemida AINEs A.Acetilsaliclico Paracetamol Indometacina Antihipertensivos Propranolol

RN 25 32-48 14-26 95 74 37 95 57

Nio 50-60 23-40 95 83 48 95 85

Metabolismo o Biotransformacin
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EXCRECIN
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Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y la NADPHreductasa, estn feto y RN Las hidrlisis dependen de ez del hgado (deaminasas) o de la sangre (esterasas plasmticas), estn tambin feto y RN La hidroxilacin de frmacos como el fenobarbital, fenitona, aspirina, indometacina tambin es < La N-demetilacin y desalquilacin tambin estn en el RN (metabolismo de diazepam y teofilina) La sulfatacin es la nica actividad ez madura al nacer. Los prematuros acetilan ms lentamente que los adultos. La conjugacin con los a est presente al nacer pero alcanza los valores normales hacia los 6 meses. La glucuronoconjugacin est muy en el RN, alcanza valores adultos a los 24-30 meses

Los mecanismos excretores renales no estn desarrollados por completo al nacer El RN de menos de 34 semanas posee menos nefronas que el RN a trmino, ya que la nefrognesis finaliza a las 34 sem. y entre las 3436 semanas ocurre la maduracin glomerular La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan los valores del adulto hacia los 5 meses de vida Los ajustes de dosis se deberan hacer en base a la concentracin plasmtica

Frmacos de uso frecuente en pediatra: farmacocintica

Frmacos Anticonvulsivantes Fenobarbital Fenitona Valproato Diazepam Xantinas Teofilina Cafena Digitalicos Digoxina AINEs Aspirina Paracetamol Indometaci-na Diurticos Furosemida Cct teraputi ca mg/l 15-40 10-20 50-100 0,5 10-20 7-20 1,1-1,7 20-100 0,5-3,0 2,2-5,0 15-30 8-27 t hs RN 100-500 15-105 14-88 40-400 12-64 37-231 20-70 t hs Nios 20-130 2-7 10 20-30 1,9-8,5 12-42 0,25-0,35 1,0-3,5 4,0-10 0,5-3,0

Factores relacionados con la edad que alteran la farmacocinetica

1. ABSORCIN G-I: pH gstrico Tiempo de vaciamiento gstrico Trnsito intestinal Tipo de alimentacin Superficie de absorcin Microflora GI Intramuscular: Flujo sanguneo local Masa muscular y contracciones musculares Percutnea: Estructura de la capa crnea Hidratacin cutnea 2. DISTRIBUCIN Flujo sanguneo de rganos y tejidos Volumen y composicin de compartimientos hdricos Unin a protenas plasmticas Afinidad tisular 3.METABOLISMO Concentracin de ez metabolizadoras de Frmacos. Alteraciones en el flujo sanguneo heptico 4. EXCRECIN RENAL Flujo sanguneo renal Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular pH urinario

Farmacodinamia
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Uso Racional de Frmacos

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Funcin de los receptores: No se sabe con exactitud el estado de los receptores farmacolgicos al nacer. Aminas simpaticomimticas en el iris de prematuros y neonatos a trmino: La instilacin de fenilefrina origin midriasis, como actividad de receptores alfa adrenrgicos funcionantes. El efecto de la tiramina o de hidroxiamfetamina, que dependen de la liberacin de noradrenalina slo fue observado en nios ms maduros, existiendo una capacidad limitada para producir y liberar neurotransmisores

El uso apropiado de frmacos hizo posible la supervivencia de neonatos con graves anormalidades Indometacina: cierre rpido del ductus arterioso permeable Prostaglandina E1: ductus abierto, permitiendo salvar la vida a lactantes con transposicin de vasos o tetraloga de Fallot

ESTUDIOS FARMACOLOGICOS DE FASE IV EN PEDIATRA: FARMACOVIGILANCIA

CLNICA Y DIAGNSTICO de RAMs en NIOS

M.Valsecia

Ram en nios

(Adv Drug React Bull 1997; 184: 699-702.)

Ram en nios

(Adv Drug React Bull 1997; 184: 699-702.)

Los efectos adversos en nios enfermos son frecuentes. Pueden afectar h/ un 30% de lactantes en las UCI neonatales. Las reacciones de > frecuencia o exclusiva en nios son : distona por metoclopramida (y otras ortopramidas), la ictericia nuclear con sulfamidas y la insuficiencia heptica con valproato Las RAM son proporcionalmente ms frecuentes en nios que en adultos, debido a la metabolizacin de frmacos inmadura. Constipacin: hierro, opiceos Dispepsia: hierro o AINE Agresividad: anfetaminas, esteroides anabolizantes o anticonvulsivantes; Asma o broncospasmo: AAS, AINE o propranolol; Ataxia: benzodiacepinas,carbamacepina, fenitona u otros antiepilpticos; Candidiasis: ATB amplio espectro o corticoides inhalados; Sndrome Cushingoide :corticoides Acn: corticoides Sordera :aminoglucosdicos, cido etacrnico o furosemida Diarrea: ATB amplio espectro, hierro o laxantes Somnolencia: anticonvulsivantes,antihistamnicos

Reac. Extrapiramidales: haloperidol, metoclopramida, fenotiacinas Hipertrofia gingival: fenitona Sndrome gris: cloranfenicol Supresin del Crecimiento: corticoides Hirsutismo: corticoides Alucinaciones: efedrina, pseudoefedrina, antihistamnicos, metilfenidato Bloqueo cardaco: digoxina zumbidos de odos: AG, AAS Insuficiencia heptica por AAS (sndrome de Reye) o valproato; Hiperglucemia: corticoides, furosemida, tiacdicos o adrenalina Hipopotasemia: estimulantes beta2, corticoides o diurticos Irritabilidad: teofilina u otros broncodilatadores Ictericia nuclear: sulfamidas Linfadenopata: anticonvulsivantes Nuseas y vmitos: casi todos los de administracin oral; Nistagmo:anticonvulsivantes Psicosis: corticoides o metilfenidato; disfuncin renal: aminoglucosidos o furosemida depresin respiratoria: opicceos, sedantes o hipnticos; Erupciones cutneas: casi todos los frmacos LES: anticonvulsivantes, hidralacina o isoniacida; Temblor: antihistamnicos, anfetamnicos o metilfenidato

RAM PEDIATRICAS
SEGUN SEXO
IMPUTABILIDAD
PSB 6% DUD 5%

SECUENCIA BSICA PARA ASIGNAR CAUSALIDAD

PBD 26%

FEMENINO 48%

El paciente debe haber tomado el frmaco antes del comienzo de la reaccin La secuencia temporal de la aparicin del evento debe coincidir con la administracin del frmaco

MASCULINO 52%

PBB 63%

Saber si hay otros factores: otros frmacos, enfermedad concomitante o exposicin a otras sustancias qumicas que puedan explicar el evento

RAM PEDIATRICAS
SEGUN GRAVEDAD

RAM PEDIATRICAS

Segn edad

SEGUN RAWLINS Y THOMSON

B 43%

MODERADAS 18%

A 57%
LEVES 45%

GRAVES 34% Otros 37%

Otros Profesionales 34%

11-15 aos 23%

<1 ao 18%

MEDICOS 66%

6-10 aos 21%

1-5 aos 38%

FATALES 3%

RAM PEDIATRICAS DE ACUERDO ATC-OMS

Organos y Sistemas afectados por RAMs

241 reportes= 445 RAMs
OSTEO MUSCULAR 1% GASTRO INTESTINAL 16% HEMATOLOGICO 3% CARDIO VASCULAR 14%

F.Eficacia 2% PIEL 24%

SNC 26%

PSIQUIATRICO 8%

ENDOCRINO 1%

SENSORIALES 2% RESPIRATORIO 3% GENITO-URINARIO 1%

Seales :Terror nocturno-oxibutinina (Valsecia y Col. The Ann. Pharmacoth. Vol 32:4, 506, april 1998)
El programa permiti generar seales de RAM no descriptas previamente como : Terror nocturno asociado al uso de oxybutinina, un agente anticolinrgico utilizado para la enuresis o la disfuncin vesical postquirrgica en pacientes peditricos y geritricos. Fueron cotejados todos los prospectos que contenan el frmaco por el Centro Nacional de Farmacovigilancia de nuestro pas, quien orden la modificacin de todos los prospectos que contengan el producto con la inclusin del efecto adverso nuevo. La seal se envi al Centro Internacional de Monitoreo de Drogas de la OMS de Uppsala (Suecia) para su evaluacin.

seales de alerta: penicilina BZ (Bologna y Col. Revista Del Hospital De Nios Ricardo Gutierrez
de Buenos Aires. Vol. XXVIII -(170) : 261-267, dic. de 1996)

Efectos adversos graves no inmunolgicos a penicilina benzatnica, por inyeccin intraarterial accidental en pacientes peditricos (3 reportes). Efecto adverso conocido, grave, predecible y que no debiera repetirse. La administracin intravascular accidental, o cerca del paquete vasculo nervioso, puede producir complicaciones con dao neurovascular y/o compromiso de la circulacin en sitio prox. o distales de la inyeccin. En Argentina fue reportado otro caso de necrosis del recto, vegiga neurognica y dficit neurolgico en el territorio citico-poplteo externo, como consecuencia de una inyeccin intraraterial accidental de penicilina benzatnica en un nio de 6 aos de edad . Tambin se ha descripto mielitis transversa, con parlisis permanente, gangrena que requiri amputacin de dedos y porciones ms proximales de extremidades y necrosis alrededor del sitio de la inyeccin.

RAM: de combinaciones a fijas de valor inaceptable (CFI).

(Valsecia, M.; Malgor, L.; Gerometta, R.; Verges, E.; Cardozo Iiguez L; Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Latinoam.: 47(4) supp.1 : 59, 1997 )

13% de RAM por CFI. 25% por sintomticos para afecciones respiratorias o digestivas, con 3 o ms principios activos y hasta 25 en CFI. 24% por AINEs en CFI con miorrelajantes, vitaminas o antihistamnicos, 11% antiinfecciosos con expectorantes, AINEs o antihistamnicos, 10% psicofrmacos con antiemticos o en prescripciones magistrales, 9% polivitamnicos, 4% gotas nasales u oculares con corticoides, antibiticos y antihistamnicos, 2% a antitusivos-expectorantes, el resto antiparasitarios externos y terapia alternativa.

RAM: de combinaciones a fijas de valor inaceptable (CFI)

El valor teraputico potencial de estos medicamentos (Principios de Epidemiologa del Medicamento, Laporte y Tognoni) fue relativo, dudoso/nulo o inaceptable. RAM : convulsiones tnico clnicas, distimia, excitacin, insomnio, hipersomnia, hipotermia, alucinaciones, trastornos cardiovasculares, hepatotoxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, edema angioneurtico y shock anafilctico fatal Fue solicitado a la ANMAT el retiro del mercado de medicamentos en combinaciones fijas de valor intrnseco inaceptable, que fueron perjudiciales para la salud de la poblacin de nuestra regin.

RAM: medicacin sintomtica en pediatra

(Valsecia M., Malgor L, Verges E, Gerometta, R. Pharmacovigilance: Symptomatic Drugs Induce Pathologies In Children In The Northeast Region Of Argentina. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 358 (Supp. 2) 1:482, 1998).

Patologa Neuropsiquatrica y FVG

(Valsecia M., Dos Santos L., Verges E., Malgor L.Patologa Psiquitrica Y Neurolgica Producida Por Frmacos . Acta Physiol. Pharmacol Therap. Latinoam. Vol. 46, Num.4 supp.1: 50, 1996).

En el NEA el 12% de RAMs fueron en nios entre 0-15 aos. 54% fueron producidas por medicacin sintomtica: Sndrome de Reye producido por aspirina (2 letales), paro cardiorespiratorio por dexametasona, psicosis y delirio por difenhidramina, terror nocturno por oxibutinina, hipotermia por paracetamol ms dipirona o dexametasona, Stevens Johnson por dipirona, convulsiones tonico-clonicas por difenhidramina, bromhexina papaverina noscapina codeina y

38% de RAM fueron sntomas neuropsiquitricos: Mareos: 14% (Antiinfecciosos) Astenia: 10% (ATB19%, * macrlidos) Insomnio: 9% (antihistamnicos: 16%) Somnolencia: 7% (antihistamnicos 25%) Confusin mental: 6% (antibiticos), Excitacin psicomotriz: 6% (corticoides: 18%), Alucinaciones: 3% (abstinencia a BZ: 19%), Vrtigo: 3% (Minociclina 33%).

SNTOMAS PSIQUIATRICOS Y NEUROLGICOS

RAM INMUNOALERGICAS 1

RAM INMUNOALERGICAS 2

RAM gastrointestinales

TRASTORNOS HEMATOLOGICOS
Uso de antibioticos en los nios..

USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS EN PEDIATRA

CATEDRA FARMACOLOGIA FACULTAD DE MEDICINA Universidad del Nordeste. Corrientes Argentina M.Valsecia, L Malgor, J Vanioff, L Dos Santos, J Espndola, S Morales, J Aguirre. Prescripcin de medicamentos en pediatra en la Seguridad Social del Nordeste de Argentina. Frmacos. Vol 4:1, pag 19-22, 2001 http://www.boletinfarmacos.org Valsecia M, Malgor L, Verges E, Markowsky E. Farmacovigilancia en Pediatra en el Nordeste de Argentina. Frmacos. Vol 4:2, pag 21-23, 2001 http://www.boletinfarmacos.org

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos) EUM Obra Social Chaco (168000 afiliados, 27.720 nios16,5% ) 15,2% de las prescripciones en pacientes peditricos. O.S: Prescripcin con FT-COMRA 50% descuento . Farmacia Social : prescripcin libre de FT (30% descuento, con FT 80% descuento) 35.000 recetas mensuales , 12000 Fcia Social (34%)

EUM Obra Social Provincia del Chaco (INSSSEP)- ambulatorios Utilizacin de medicamentos Hospital Peditrico del Chaco- hospitalizados

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos)
Estudio farmacoepidemiolgico descriptivo, transversal, retrospectivo POBLACIN SOBRE LA QUE SE REALIZA EL ESTUDIO: pacientes ambulatorios 0-14 aos SELECCIN DE LA MUESTRA: todas las recetas realizadas en 4 meses del ao: setiembre - diciembre - marzo - junio (meses de cambio de estacin climtica). MUESTREO ESTADSTICO: muestreo por conglomerados de prescripciones, constituido por cada una de las farmacias que facturan al INSSSEP.

Uso de antibioticos en los nios..

USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS EN PEDIATRA

CATEDRA FARMACOLOGIA FACULTAD DE MEDICINA Universidad del Nordeste. Corrientes Argentina M.Valsecia, L Malgor, J Vanioff, L Dos Santos, J Espndola, S Morales, J Aguirre. Prescripcin de medicamentos en pediatra en la Seguridad Social del Nordeste de Argentina. Frmacos. Vol 4:1, pag 19-22, 2001 http://www.boletinfarmacos.org Valsecia M, Malgor L, Verges E, Markowsky E. Farmacovigilancia en Pediatra en el Nordeste de Argentina. Frmacos. Vol 4:2, pag 21-23, 2001 http://www.boletinfarmacos.org

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos) EUM Obra Social Chaco (168000 afiliados, 27.720 nios16,5% ) 15,2% de las prescripciones en pacientes peditricos. O.S: Prescripcin con FT-COMRA 50% descuento . Farmacia Social : prescripcin libre de FT (30% descuento, con FT 80% descuento) 35.000 recetas mensuales , 12000 Fcia Social (34%)

EUM Obra Social Provincia del Chaco (INSSSEP)- ambulatorios Utilizacin de medicamentos Hospital Peditrico del Chaco- hospitalizados

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos)
FARMACO DDDs DDDs/1000/d

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos)
FARMACO DDDs DDDs/1000/d

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

AMOXICILINA VIT.C BETAMETASONA SALBUTAMOL FENOBARBITAL DIPIRONA SALBUTAMOL-BECLOMETASONA DEXAMET.-CLORFENIRAM-NEOMICIKETOTIFENO ENALAPRIL CEFALEXINA TEOFILINA FLUNITRAZEPAM CLORANFENICOL METILPREDNISONA VIT.A

65.159 59.408 20.468 20.120 20.025 17.226 16.428 14.373 13.412 12.456 12.288 12.166 11.498 11.445 10.350 9.582

1,06 0,96 0,33 0,32 0,32 0,28 0,26 0,23 0,21 0,20 0,20 0,19 0,18 0,18 0,16 0,15

17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

ASTEMIZOL BUDESONIDE AMOXICILINA-CLAVULANICO AC. GENTAMICINA-FENAZONA-PROCAIN ENALAPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA DEXAMETAS.-NEOMIC.-NAFAZOLINA LORAZEPAM MEBENDAZOL RIFAMICINA AMOXICILINA-SULBACTAM FLUTICASONA NAPROXENO AZITROMICINA VIT.A-C-D-FLUOR NAFAZOLINA HIDROCORTIS-POLIMIX. B-LIDOCAIN.

8.624 8.623 8.402 7.984 7.666 7.300 6.707 6.612 6.451 5.748 5.748 5.270 4.987 4.792 4.791 4.692

0,14 0,14 0,13 0,13 0,12 0,11 0,10 0,10 0,10 0,09 0,09 0,08 0,08 0,07 0,07 0,07

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos)
FARMACO DDDs DDDs/1000/d

EUM AMBULATORIOS CONSUMO ANUAL. INSSSeP (Chaco) - 1997 (afiliados 0-14 aos)
GRUPO TERAPUTICO % UNID NU-UNID ATB 21,64 698 ANTIEPILEPTICOS Y ANTICONVULSIVANTES 18,38 593 RESPIRATORIO 12,06 389 AINES Y ANALGESICOS NO OPIACEOS 9,24 298 VITAMINAS Y MINERALES 8,65 279 CARDIOVASCULAR 6,76 218 BZD 6,51 210 SUEROS Y VACUNAS 3,19 103 GCC 2,98 96 OFTALMOLOGICOS Y OTICOS 2,63 85 DERMATOLOGICOS 1,70 55 ANTIPARASITARIO 1,64 53 ANTIPARKINSONIANOS, PSICOLEPTICOS Y PSICOAN 1,55 50 AP. DIGESTIVO 1,08 35 GENITOURINARIO Y HORMONAS SEXUALES 0,65 21 VARIOS 0,62 20 SANGRE 0,56 18 ANTIMICOTICO 0,15 5

34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

PREDNISOLONA-CLORANFENICOL TIABENDAZOL CLENBUTEROL PENICILINA G BENZATINICA VIT.B6-C-D-CALCIO DEXAMETASONA FERROSO SULFATO TERFENADINA CLOTRIMAZOL IBUPROFENO OXCARBAMAZEPINA CARBAMAZEPINA PERBORATO DE SODIO BETAMETASONA-LORATADINA VIT.C-COMPLEJO B-MINERALES VITAMINAS-MINERALES CICLOPENTOLATO

4.380 4.311 4.310 4.025 3.833 3.832 3.594 3545 3514 3475 3450 3450 3194 3066 2875 2875 2396

0,04 0,03 0,07 0,06 0,06 0,06 0,0586 0,0578 0,0573 0,0567 0,0563 0,0563 0,0521 0,0500 0,0469 0,0469 0,0391

Utilizacin de Medicamentos Hospital Pediatrico Chacoao 1997

Clinica mdica: (2 salas) 36 camas Ciruga Infantil: (2 salas) 24 camas Infectologa: Guardia: UCI TOTAL 12 camas 6 camas 4 camas 82 camas Movimiento consultorio externo: 157.339 pacientes Ingresos: 7568 pacientes Egresos: 7529 pacientes Defunciones: 68 pacientes

Hospital Pediatrico Chaco-Prescripcin dispensacin ao 1997

AMPOLLAS uds. dipirona 1 g 15233 cefalotina 1 g 12652 dexametaso 8 mg 7697 penicilina bz 1.200.000 5920 5913 hidrocortison 100 mg cefotaxime 1g 4871 Cimetidina 50 mg 4131 ampicilina 1000 mg 4064 ceftriaxona 1001 mg 3419 penicilina G 1002 mg 3264 amikacina 1003 mg 3201 ceftazidina 1004 mg 2671 Diazepam 1005 mg 1942 metoclopram 1006 mg 1928 Vit K 1007 mg 1573 furosemida 1008 mg 1486 1480 vancomicina 1009 mg cloramfenico 1010 mg 1249 Fenitona 1011 mg 1240

Tasa mortalidad intrahospitalaria: 0,9 Indice ocupacional: 93% Giro de camas: 87,3% Promedio das de estada: 3,8%

No atiende neonatologa No trasplantes ni ciruga cardiovascular

AMPOLLAS uds. 200 mg 1017 Fenobarbital gentamicina 400 mg 887 folico 10 mg 781 adrenalina 1 mg 771 colistina 1g 657 teofilina 240 mg 592 Syneral (R) 590 Polivit metronidazo 500 mg 404 dopamina 200 mg 365 atropina 1 mg 347 clindamicina 600 mg 314 10 mg 188 Domperidona 185 difenhidramin 100 mg rifamicina 600 mg 139 fluconazol 200 mg 69 piperacilina 2 gr 50 aciclovir 250 mg 50 anfotericina 50 mg 36

Hospital Pediatrico Chaco-Prescripcin dispensacin ao 1997

JARABES amoxicilina 250mg/5 ml cefalexina 250mg/5 ml salbutamol 4 mg/5 ml SMX TMP 0/40 mg/5 ml metronidazol 2,5 gr % mebendazol 100 mg/ 5 ml amoxicilina + clav. 250mg/5 ml rifampicina 100 mg/5 ml A.Valproico 250 mg/ 5 ml Fenitona 2,5 gr % difenhidramina 0,25 gr % teofilina 80 mg/5 ml Antiacidos Mylanta (R) nistatina 0000 u/10 ml eritromicina 200 mg/5 ml nitrofurazona 100cc Lactulosa 65 gr % fluconazol 200 mg/5 ml jbe 60 ml jbe 60 ml jbe 60 ml jbe 60 ml jbe 120 m jbe 30 ml jbe 60 ml jbe 50 ml jbe 120 m jbe 120 m jbe 120 m jbe 200 m susp 250 jbe 30 ml jbe 60 ml sol susp 120 jbe 35 ml uds 16551 10985 7062 6101 2233 1847 1355 740 703 586 547 331 304 276 230 69 31 22

Los EUM son el instrumento para la evaluacin del impacto que el uso de los medicamentos tiene en la sociedad. Desarrollar investigaciones en el rea peditrica para evaluar el consumo y cuantificar el uso racional de los frmacos, permite elaborar propuestas de intervencin orientadas a la solucin de los problemas detectados y posibilita a las autoridades una correcta toma de decisiones en el rea del manejo de los recursos teraputicos disponibles, as como tambin el anlisis de los beneficios, los efectos adversos y el costo econmico.

Uso racional de frmacos en pediatra y obstetricia

Valorar beneficios-riesgos !!!