ACTUALIZACIN

Antibiticos aminoglucsidos
A. Espinosa Gimenoa, P. Sanmartn Fenollerab y J. Valverde Cnovasc
a

PUNTOS CLAVE Farmacocintica. La absorcin oral es escasa y se administran por va intravenosa o intramuscular. Alcanzan una concentracin mxima que depende del volumen de distribucin (Vd) del frmaco y se eliminan por filtrado glomerular sin metabolizacin heptica. Existen condiciones que alteran el Vd y el filtrado glomerular que pueden modificar su eficacia clnica o incrementar la toxicidad. Efectos secundarios. Los principales efectos secundarios de los aminoglucsidos son nefrotoxicidad, ototoxicidad y con menos frecuencia el bloqueo neuromuscular. Se deben valorar las situaciones de mayor riesgo de toxicidad para prevenirlas mediante monitorizacin de funcin renal y determinacin de niveles plasmticos del frmaco. Posologa. Existe una forma clsica de administracin 2 3 veces al da y en los ltimos aos se ha establecido la administracin una vez al da. Los aminoglucsidos presentan unas propiedades farmacodinmicas como el efecto bactericida dependiente de dosis y el efecto postantibitico que favorecen la administracin en dosis altas y en perodos ms prolongados. Se ha comprobado en ensayos clnicos una eficacia similar y menos nefrotoxicidad cuando son administrados en monodosis. Se debe individualizar la posologa con niveles plasmticos en situaciones de mayor riesgo de toxicidad, duracin de tratamiento mayor de 5 das o en infecciones graves en que se desea asegurar su eficacia. Indicaciones. Los aminoglucsidos presentan actividad frente a una gran variedad de bacterias aerobias, tanto gramnegativas como grampositivas, aunque en este ltimo caso su actividad es dependiente del sinergismo que presentan, en asociacin con antimicrobianos que actan frente a la pared bacteriana. Se utilizan, asociados a otros antibiticos, en el tratamiento de infecciones graves por grmenes gramnegativos y en endocarditis bacteriana por grampositivos. Ocupan un papel importante en el tratamiento de infecciones por bacterias multirresistentes.

Unidad de Medicina Interna. brea de Farmacia. crea de Laboratorio y Microbiologa. Fundacin Hospital de Alcorcn. Madrid.

Clasificacin
Teniendo en cuenta su estructura qumica el trmino ms adecuado para denominar a este grupo de antibiticos sera el de aminoglucsidos aminocicletoles, ya que estn formados por un anillo aminociclitol de 6 carbonos, unido de manera covalente a diferentes grupos de aminoazcares. La espectinomicina est formada nicamente por un anillo aminocicletol y por tanto no es estrictamente un aminoglucsido. Se pueden clasificar atendiendo a su estructura qumica (tabla 1) o de manera ms prctica se pueden dividir en aminoglucsidos con indicaciones generales que incluyen gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina y un segundo grupo que incluye aminoglucsidos con uso limitado o indicaciones especficas como estreptomicina, kanamicina, espectinomicina, neomicina y paromomicina1.
TABLA 1

Clasificacin de los aminoglucsidos

Aminoglucsidos con anillo aminociclitol Familia estreptomicina Estreptomicina* Familia kanamicina Kanamicina* Amikacina* Tobramicina* Dibekacina Familia gentamicina Gentamicina* Netilmicina* Sisomicina Isepamicina Familia neomicina Neomicina* Paromomicina* Aminociclitol sin aminoglucsido Espectinomicina*
*De uso habitual en Espaa.

Mecanismo de accin
Los aminoglucsidos ejercen su accin al unirse al ribosoma bacteriano, interfiriendo en la sntesis proteica. El ribosoma bacteriano est formado por dos subunidades: una grande (50S) constituida por dos molculas diferentes de ARN ribosmico y unas 33 protenas estructurales, y una subunidad pequea (30S). El antibitico se une a sus dianas en la subunidad 30S (estreptomicina) o en ambas subunidades (gentamicina y resto de aminoglucsidos), produciendo un cambio conformacional en su estructura que va a tener como resultado una disminucin importante de la tasa de

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TABLA 2 sntesis proteica y la produccin de Sensibilidad en % frente a aminoglucsidos de los principales microorganismos. Fundacin Hospital errores de lectura de mARN que de Alcorcn. Madrid, 2004 conlleva la produccin de proteGramnegativos Gentamicina Tobramicina Amikacina nas anmalas. Para alcanzar su diaE. coli no productor de betalactamasa de espectro extendido (2.394) 90 90 99 na en el ribosoma, el aminoglucE. coli productor de betalactamasa de espectro extendido (214) 74 48 88 sido debe atravesar las membranas Klebsiella pneumoniae (470) 93,6 92,1 98,9 celulares de la bacteria; esto reProteus mirabilis (356) 91,3 91,9 98,6 quiere un mecanismo de interacEnterobacter cloacae (133) 98,8 97,7 98,5 cin con la membrana externa meCitrobacter freeundii (50) 94 94 98 diante unin inica entre residuos Providencia stuartii (57) 35,1 29,8 98,2 de la molcula de aminoglucsido Serratia marcescens (36) 97,3 91,7 97,2 cargados positivamente y el lipoMorganella morganii (109) 60,6 88,1 97,2 polisacrido bacteriano con carga Pseudomonas aeruginosa (529) 77,6 94,5 94,1 negativa, seguida de un proceso Acinetobacter baumanii (31) 32,3 54,8 54,8 de transporte activo dependiente Grampositivos de energa y de potencial de xidoStaphylococcus aureus (547) 90,1 reduccin para poder atravesar la S. epidermidis (287) 53,7 membrana citoplsmica. Por ello, S. saprophyticus (25) 96 en situaciones de anaerobiosis con Gentamicina 500 Estrep 1.000 baja tensin de oxgeno y bajo Enterococcus faecalis (378) 77 60 potencial de xido-reduccin, as Enterococcus faecium (49) 98 41 como la presencia de cationes divaEntre parntesis nmero de cepas probadas. lentes (Ca2+ y Mg2+), pH cido e hiperosmolaridad, como ocurre en los abscesos o empiemas y frente a ma bacteria puede producir ms de una enzima. Los genes microorganismos anaerobios, los aminoglucsidos son poco codificantes de estas enzimas estn situados principalmente activos2. en plsmidos y trasposones, con una gran capacidad de Los antibiticos aminoglucsidos son bactericidas frente transposicin, lo que les ha permitido una rpida diseminaa bacilos gramnegativos, mientras que el resto de los anticin entre bacterias. Adems, esto hace que con frecuencia biticos que actan inhibiendo la sntesis proteica son bactese asocien a otros genes de resistencia, tanto en grampositiriostticos. El mecanismo por el que ejercen la accin bactevos como en gramnegativos4. ricida no est del todo claro, pero parece estar en relacin En la tabla 2 se muestra la sensibilidad de microorganiscon la sntesis de protenas anmalas que alteran la permeamos gramnegativos y grampositivos frente a aminoglucsibilidad de la membrana de la bacteria3. dos en la Fundacin Hospital de Alcorcn.

Mecanismos de resistencia bacteriana

Existen tres mecanismos por los que la bacteria puede hacerse resistente a la accin de los antibiticos aminoglucsidos: alteracin de la diana en la subunidad 30S del ribosoma (poco frecuente, afecta principalmente a la estreptomicina), modificaciones en los sistemas de transporte a travs de la membrana (resistencia de bajo nivel a todos los aminoglucsidos en Pseudomonas aeruginosa), y modificacin de las molculas de aminoglucsido mediante la produccin de enzimas modificantes. De todos ellos, este ltimo es con mucho el ms frecuente, y prcticamente el nico que tiene relevancia clnica. Las enzimas modificantes actan sobre los grupos amino o hidroxilo de los aminoglucsidos, generando compuestos inactivos incapaces de actuar sobre el ribosoma. Se han descrito tres tipos de enzimas modificantes de aminoglucsidos: las acetiltransferasas (AAC), nucleotidil o adeniltransferasas (ANT) y fosfotransferasas (APH). Su estudio y clasificacin es complejo, ya que existen al menos 30 enzimas diferentes, alguna de ellas producida por ms de un gen, cada una actuando sobre uno o varios aminoglucsidos, dando un perfil de resistencia diferente, y adems una mis3476
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Caractersticas farmacocinticas
Absorcin
Los aminoglucsidos no se absorben prcticamente en el tracto gastrointestinal (un 0,3-1,5% de la dosis administrada aparece en orina), aunque puede alcanzar niveles txicos en insuficiencia renal o en pacientes con la mucosa intestinal inflamada o ulcerada. Se administran por va intramuscular o infusin intravenosa. Tras la administracin intramuscular son bien absorbidos, alcanzando concentraciones mximas a los 30-120 minutos de ser administrados. Tras su administracin intravenosa se consiguen concentraciones mximas a los 15-30 minutos5,6. Otras rutas de administracin son la va tpica (gentamicina), inhalatoria (tobramicina), oftlmica (gentamicina, tobramicina) e intratecal (gentamicina).

Distribucin
Son antibiticos muy hidrosolubles y se unen poco a las protenas plasmticas, siendo su volumen de distribucin (Vd)

ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS

similar al compartimento extravascular. Cuando el volumen del fluido extracelular disminuye, el Vd tambin disminuye y la tasa de eliminacin se incrementa, y por tanto disminuye la vida media del frmaco. Existen diferentes situaciones clnicas que van a alterar el Vd y la velocidad de eliminacin de los aminoglucsidos, y que se deben tener en cuenta para una correcta dosificacin (fig. 1). El Vd se incrementa en grandes derrames, fiebre, insuficiencia cardaca congestiva y en pacientes crticamente enfermos. En estas condiciones disminuye la concentracin mxima (Cmx) y esto tiene importancia clnica, ya que es un frmaco cuya capacidad bactericida depende de la Cmx alcanzada. Al ser molculas de gran tamao, con alta carga inica y poco liposolubles, penetran poco en el interior de las clulas1,6. Se distribuyen bien en los fluidos corporales incluyendo el sinovial, peritoneal, asctico y pleural. Se distribuyen lentamente en bilis, heces, prstata y fluido amnitico. No se distribuyen prcticamente en el sistema nervioso central y humor vtreo del ojo5.

Insuficiencia cardaca Paciente crtico Hepatopata Grandes quemados Embarazo

Aumentado Volumen de distribucin Disminuido Obesidad Deshidratacin

Concentracin plasmtica Nios Fibrosis qustica

Aumentado Filtrado glomerular Disminuido Ancianos Insuficiencia renal

Eliminacin
Los aminoglucsidos se eliminan por filtracin glomerular. Se excretan en la orina de forma inalterada en dos fases: la primera es rpida, aproximadamente el 80-90% de la dosis administrada; la segunda es ms lenta como consecuencia de la acumulacin en la corteza renal, de forma que la semivida plasmtica es de 2 a 3 horas y la semivida en el parnquima renal es ms larga, entre 50 y 120 horas. Por lo tanto, la eliminacin del frmaco depende de la funcin renal. La hemodilisis extrae aproximadamente el 50% de la dosis administrada y la dilisis peritoneal extrae una cantidad entre un 20 y 30%6.

Fig. 1. Disponibilidad de aminoglucsidos en situaciones especiales.

rias mutantes con resistencia adaptativa. Estas tres propiedades de los aminoglucsidos representan la base terica para administrar los aminoglucsidos en monodosis, con concentraciones altas y con espacio ms prolongado7.

Efectos secundarios
Los efectos adversos ms frecuentes de los aminoglucsidos son nefrotoxicidad y ototoxicidad. Ambos efectos estn relacionados con las concentraciones sricas y con tratamientos prolongados. Tambin pueden producir dermatitis alrgica, reacciones alrgicas, angioedema, rash cutneo, fiebre por frmacos, hepatitis o discrasias hematolgicas. Adems, menos frecuentemente pueden producir bloqueo neuromuscular con parlisis muscular aguda y apnea secundaria1.

Farmacodinamia
Las propiedades farmacodinmicas de los frmacos hacen referencia a la relacin entre las fluctuaciones en la concentracin y su capacidad para inhibir o eliminar bacterias. Los aminoglucsidos poseen una capacidad bactericida que es dependiente de la concentracin del frmaco. La ratio entre la Cmx y la concentracin mnima inhibitoria (CMI) es un buen predictor de eficacia clnica, alcanzndose una rpida eliminacin de bacterias con los aminoglucsidos cuando la ratio Cmx/CIM es de 10. Una segunda propiedad es el efecto postantibitico, que indica la persistencia de la supresin del crecimiento bacteriano cuando la concentracin del frmaco disminuye. Este efecto se muestra tanto frente a bacterias grampositivas como gramnegativas y aumenta cuanto mayor ha sido la Cmx alcanzada; suele prolongarse entre 2 y 4 horas. Otra propiedad de los aminoglucsidos es el fenmeno de la resistencia adaptativa que consiste en la reduccin de la capacidad bactericida del antibitico despus de una primera exposicin al frmaco, y se produce por una disminucin de la capacidad de atravesar la pared bacteriana. Aparece en las bacterias que sobreviven tras la exposicin a concentraciones de antibiticos menores de la CMI. Aumentando la Cmx del frmaco se reduce la aparicin de bacte-

Nefrotoxicidad
Es debida a la reabsorcin parcial de los aminoglucsidos por las clulas del epitelio del tbulo proximal, producindose acumulacin en la corteza renal, dando como resultado la degeneracin de las clulas tubulares por alteracin estructural y funcional. Los aminoglucsidos catinicos se unen a los fosfolpicos aninicos de las clulas tubulares proximales y son transportados por una protena aninica (megalina); despus son captados por endocitosis y se acumulan en lisosomas, cuya funcin posiblemente inhiben. A no ser que la toxicidad sea grave, se suele producir una insuficiencia renal no oligrica. El dao renal es reversible porque las clulas tubulares proximales poseen capacidad de regeneracin. La nefrotoxicidad de amikacina, gentamicina y netilmicina es similar, y mayor con tobramicina y estreptomicina8.
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Ototoxicidad
La ototoxicidad es irreversible y est relacionada con la capacidad del aminoglucsido de acumularse en la perilinfa y endolinfa del odo interno donde destruye de forma irreversible las clulas sensoriales vestibulares y cocleares hasta llegar el nervio auditivo. El primer sntoma de toxicidad coclear suele ser el tinnitus de tono agudo. Si no se interrumpe el uso del frmaco se disminuye la capacidad auditiva de alta frecuencia, y enseguida progresa a la capacidad auditiva de baja frecuencia y la audicin de la voz humana. La prdida de odo de alta frecuencia a menudo no se detecta a menos que se practique una audiometra. La toxicidad vestibular se manifestar por una etapa aguda con cefalea, nuseas, vmitos y dificultad para conservar el equilibrio, a continuacin sobreviene una fase crnica que se caracteriza por manifestaciones de laberintitis crnica, donde el signo ms notable es la ataxia, y por ltimo una fase compensatoria por mecanismos visuales y propioceptivos 1,9,10.

trendipino, la alcalinizacin de la orina o la administracin de antagonista de la megalina disminuira la nefrotoxicidad, aunque est por demostrar su aplicacin en la clnica12. Con excepcin de la evaluacin clnica y la realizacin de audiometras, no hay actualmente manera prctica de supervisar la toxicidad vestibular. Los factores de riesgo asociados con ototoxicidad son similares a los enumerados para nefrotoxicidad, siendo la duracin del tratamiento el factor ms importante, por acumulacin del frmaco en las clulas sensoriales.

Indicaciones y empleo emprico

Espectro de actividad antimicrobiana
Son muy activos frente a la mayora de los miembros de la familia Enterobacteriaceae, como Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Salmonella, Shigella o Serratia; Providencia stuartii puede presentar cepas resistentes con cierta frecuencia. Tambin muestran gran actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, siendo la tobramicina la ms activa, y frente a otros bacilos no fermentadores de importancia clnica como Acinetobacter. Los aminoglucsidos como la estreptomicina son activos frente a Brucella spp. y Mycobacterium tuberculosis, mientras que la amikacina es ms activa frente a otras micobacterias atpicas. Tambin son sensibles in vitro otros gneros bacterianos como Campylobacter, Aeromonas, Haemophilus, Legionella o Pasteurella. La espectinomicina se usa en el tratamiento de la infeccin por Neisseria gonorrhoeae. Los aminoglucsidos no presentan actividad frente a bacterias anaerobias, Stenotrophomonas maltophilia o Burkholderia cepacia. En lo referente a bacterias grampositivas, los aminoglucsidos presentan actividad frente a Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus y Listeria monocytogenes; no son activos frente a Streptococcus pneumoniae10.

Bloqueo neuromuscular
Es una complicacin poco frecuente, pero grave, que puede ocurrir con todos los aminoglucsidos. Se manifiesta por midriasis, parlisis flccida y debilidad de la musculatura respiratoria que puede conducir a apnea. Se ha relacionado con la perfusin intravenosa rpida, con alteraciones inicas como hipomagnesemia, hipocalcemia y frmacos que bloquean la transmisin neuromuscular. La administracin de gluconato clcico intravenoso puede revertir el cuadro1,10.

Control clnico de la toxicidad

Es importante reconocer las situaciones o los pacientes en los que existe un mayor riesgo de toxicidad renal como en pacientes ancianos, enfermedad renal previa, insuficiencia heptica, administracin de frmacos nefrotxicos, hipotensin, duracin del tratamiento y niveles valle elevados de aminoglucsidos. La relacin exacta entre la concentracin del frmaco y la toxicidad no est definida con precisin, aunque sta es mayor con niveles elevados. No obstante, se puede presentar insuficiencia renal aguda incluso a pesar de mantener los niveles en los rangos establecidos. La administracin del aminoglucsido en una sola dosis al da parece ser menos nefrotxica, por ser saturable la capacidad de absorcin por las clulas del tbulo proximal. Existe una variacin circadiana en la filtracin glomerular, siendo ms bajos durante el perodo de descanso. En un estudio reciente, se observa un menor nivel de toxicidad cuando el aminoglucsido se administra a la 1:30 horas p.m.11. La capacidad de penetracin en estas clulas depende de las propiedades catinicas del grupo amino, que se uniran a un grupo aninico de los fosfolpidos de la membrana. Se ha postulado que la administracin de molculas que compitan con los cationes del grupo amino, como verapamilo o ni3478
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Indicaciones empricas
Los aminoglucsidos se han empleado tradicionalmente en clnica, generalmente asociados a otros agentes antimicrobianos, en el tratamiento emprico de infecciones graves donde pueden estar implicados bacilos gramnegativos aerobios como infecciones del tracto urinario, neumona asociada al respirador o shock sptico. En estas indicaciones empricas una vez que la bacteria ha sido identificada el aminoglucsido es sustituido por un antibitico menos txico hasta completar el curso del tratamiento. Como veremos ms adelante los estudios actuales no siempre indican un claro beneficio del tratamiento combinado en estas indicaciones empricas. En el tratamiento de infecciones por cocos grampositivos los aminoglucsidos se emplean en el tratamiento de infecciones graves por enterococo y en el tratamiento de la endocarditis bacteriana, buscando un efecto sinrgico con la asociacin a agentes betalactmicos. Existen enfermedades donde los aminoglucsidos tienen una indicacin concreta o especfica (tabla 3).

ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS
TABLA 3

Indicaciones de aminoglucsidos
Indicaciones empricas Endocarditis infecciosa Sepsis y shock sptico Neutropenia febril Infecciones respiratorias Neumona asociada a respirador, fibrosis qustica, bronquiectasias Infeccin del tracto urinario Infeccin intraabdominal Enfermedad inflamatoria plvica, profilaxis en ciruga Indicaciones especficas Infecciones por bacilos gramnegativos aerobios Infecciones por cocos grampositivos Brucelosis Gonorrea Infeccin por micobacterias Amebiasis Criptosporidiasis Encefalopata heptica

Endocarditis infecciosa Los aminoglucsidos se usan en combinacin con betalactmicos o glucopptidos en el tratamiento de las endocarditis infecciosas (EI) producidas por estreptococo, estafilococo o enterococo. La asociacin de antibiticos en la EI busca un efecto sinrgico con la finalidad de obtener una mayor eficacia o un acortamiento en la duracin del tratamiento. En la endocarditis sobre vlvula nativa producida por Streptococcus del grupo viridans y Streptococcus bovis sensibles a penicilina con CMI < 0,125 g/l un curso corto de antibitico de 2 semanas asociando un betalactmico con gentamicina es igual de eficaz que un tratamiento de 4 semanas con betalactmico solo. El tratamiento corto de 2 semanas es apropiado en pacientes sin insuficiencia cardaca o valvular y en ausencia de foco sptico metastsico, vegetacin menor de 10 mm y ausencia de fiebre en los primeros 7 das de tratamiento13-15 (tabla 4).

TABLA 4

Pauta de aminoglucsidos en endocarditis bacteriana

Pauta (semanas) Dosis aminoglucsido1 3 mg/kg/da 1,5 mg/kg/8 h3 1,5 mg/kg/8 h3 1,5 mg/kg/8 h3
2

S. viridans y S. bovis
CMI Pen < 0,1 g/ml CMI Pen 0,1-0,5 g/ml CMI Pen > 0,5 g/ml Enterococo CMI Gen < 500 g/ml CMI Gen 500-2.000 g/ml (sensibles a Estrep) Gen (4-6) + Pen (4-6)2 Estrep (4-6) + Pen (4-6) 7,5 mg/kg/12 h4 Gen (2) + Pen o Cef(2) Gen (2) + Pen o Cef(4) Pauta de enterococo

S. aureus
Vlvula nativa Vlvula protsica Gen 3-5 das + Cloxa o vanco (4-6) Gen (2) + Cloxa o vanco (4-6) 1,5 mg/kg/8 h3 1,5 mg/kg/8 h3

El gnero Enterococcus presenta resistencia intrnseca de bajo nivel frente a aminoglucsidos, ya que su pared dificulta la entrada del antibitico en la bacteria, por lo que es necesario el efecto sinrgico con antimicrobianos que alteren la pared bacteriana, como betalactmicos o glucopptidos, que permiten que el aminoglucsido llegue a su diana. Los enterococos con CMI para la gentamicina > 500 g/l o para la estreptomicina > 2.000 g/l se consideran resistentes de alto nivel. En los casos de alto nivel de resistencia a gentamicina se puede esperar resistencia cruzada a otros aminoglucsidos, aunque la estreptomicina puede ser sensible. En las cepas sensibles a aminoglucsidos una pauta de tratamiento de 4-6 semanas de altas dosis de antibitico betalactmico asociado a gentamicina son necesarios para erradicar la infeccin. Esta terapia prolongada de aminoglucsidos puede ser origen de toxicidad, por lo que se deben monitorizar los niveles plasmticos, y ser necesario realizar estudios para valorar la duracin ptima del aminoglucsido en la endocarditis por enterococo16. En la endocarditis por S. aureus o estafilococos coagulasa negativos se asocia a gentamicina durante 3-5 das si es sobre vlvula nativa, y durante 14 das sobre vlvula protsica al tratamiento con cloxacilina o vancomicina. No obstante, tal asociacin no ha demostrado variar la evolucin clnica global, aunque en algunos estudios se reducen las complicaciones emblicas y se consigue antes la defervescencia. Probablemente en la endocarditis estafiloccica slo la producida sobre vlvula protsica muestre mayor eficacia el tratamiento combinado sin que sea necesario aadir aminoglucsido en vlvula nativa17. En la endocarditis derecha de pacientes adictos a drogas por va parenteral (ADVP) es eficaz la asociacin de un aminoglucsido junto con betalactmico en un tratamiento corto de 2 semanas. Es tema de controversia en la EI el esquema de administracin del aminoglucsido una vez al da. sta fue desaconsejada inicialmente debido a los resultados desfavorables de estudios experimentales en la endocarditis enteroccica realizados en 1980. Estudios posteriores realizados en modelo animal y experimental han mostrado eficacia similar en esquemas de administracin una o varias veces al da. Los ensayos clnicos en seres humanos se limitan a los realizados en EI sobre vlvula nativa por estreptococos sensibles a Niveles aminoglucsido penicilina, donde el esquema de administracin de aminoglucsido una vez al da se ha mostrado efiPico (1 h) 3 mg/l caz, y por tanto se recomienda su Valle: < 1 mg/l uso13. Aunque se han comunicado casos aislados de eficacia en EI por Pico (1 h) 20 mg/l enterococos tratados con monodosis de aminoglucsidos18, sern necesarios ensayos clnicos para recomendar su uso. Pico (1 h) 3 mg/l
Valle: < 1 mg/l

Gen: gentamicina; Pen: penicilina; Cef: ceftriaxona; Estrep: estreptomicina; Cloxa: cloxacilina; Vanco: vancomicina; CMI: concentracin mnima inhibitoria. 1 Dosis de aminoglucsido para funcin renal normal. 2 Seis semanas si sntomas ms de 3 meses. 3 No exceder de 80 mg cada 8 horas. 4 No exceder de 1 g da.

Neutropenia febril Los pacientes con fiebre y neutropenia de alto riesgo pueden tratarse con un antibitico de amplio esMedicine 2006; 9(53): 3475-3484

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pectro, como una cefalosporina con actividad antipseudomona (cefepime) o carbapenem (imipenem-cilastina, meropenem) en monoterapia o asociado a un aminoglucsido (amikacina, gentamicina o tobramicina). La ventaja terica de la asociacin sera buscar un efecto sinrgico en sepsis por bacilos gramnegativos o evitar la aparicin de bacterias resistentes durante el tratamiento19. Un metaanlisis que incluye 7.807 pacientes de ensayos clnicos aleatorizados que comparan la asociacin de aminoglucsidos a un antibitico betalactmico frente a monoterapia con betalactmico no muestra que el tratamiento combinado sea superior al tratamiento con monoterapia20. Sndrome de sepsis y shock sptico En el tratamiento emprico de pacientes con sepsis o shock sptico la monoterapia con un antibitico betalactmico de amplio espectro (carbapenem o cefalosporina de tercera y cuarta generacin) es tan eficaz como el tratamiento combinado con un aminoglucsido21. Un metaanlisis que incluye 7.586 pacientes y que analiza el tratamiento emprico en pacientes con sndrome de sepsis en no inmunodeprimidos no muestra que el tratamiento combinado con aminoglucsido sea superior a monoterapia con betalactmicos, existiendo mayor toxicidad en el tratamiento combinado22. No obstante, se ha comprobado que un tratamiento inadecuado inicial en pacientes con shock sptico se asocia con mayor mortalidad. Por tanto, aunque no exista una clara evidencia, la asociacin de un antibitico betalactmico de amplio espectro junto a un aminoglucsido o una quinolona, dependiendo del foco de infeccin, es una prctica habitual en pacientes crticamente enfermos, cambiando la pauta inicial por otra con espectro ms estrecho y menos txica, una vez conocido el germen causal23. Infecciones respiratorias Dentro de las infecciones respiratorias existen tres entidades donde los aminoglucsidos son utilizados: fibrosis qustica, bronquiectasias y en neumona nosocomial. Los pacientes con fibrosis qustica sufren infecciones respiratorias frecuentes por Pseudomonas aeruginosa. Tobramicina asociada a un betalactmico con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa durante 10-14 das es el rgimen teraputico clsico durante las exacerbaciones. Se han realizado diferentes ensayos clnicos que comparan la eficacia del tratamiento combinado de betalactmico ms aminoglucsido frente a monoterapia con aminoglucsido o betalactmico, y de la revisin sistemtica de dichos ensayos no se puede inferir una conclusin firme, debido a la heterogeneidad de los diferentes estudios24. La forma de administracin de tobramicina en monodosis diaria es igualmente eficaz y es menos nefrotxica que tres veces al da25. La tobramicina administrada en forma de aerosol inhalado es eficaz en el tratamiento crnico de estos pacientes, permitiendo la administracin de manera ambulatoria. Como desventaja puede aparecer tos y sibilancias durante la administracin del aerosol y la posibilidad de aparicin de cepas resistentes en tratamientos crnicos26. La farmacocintica de los aminoglucsidos en los pacientes con fibrosis qustica es diferente, presentando un mayor Vd y rpida eliminacin renal, lo que obliga a emplear dosis mayores.
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En pacientes con bronquiectasias de curso complicado con necesidad de ms de 4 cursos de antibiticos al ao y aislamientos repetidos de Pseudomonas aeruginosa se ha ensayado la administracin de tobramicina en solucin inhalada, consiguiendo la erradicacin en esputo en un 22% de ellos, aunque la mejora clnica y funcional fue mayor27. En la neumona nosocomial estn implicados bacilos gramnegativos a menudo resistentes a mltiples frmacos. El tratamiento emprico debe dar cobertura a miembros de la familia Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcenses y S. aureus. En los casos de neumona nosocomial grave que presenten factores de riesgo de infeccin por Pseudomonas aeruginosa (tratamiento con corticoides, estancia prolongada en Unidad de Cuidados Intensivos y bronquiectasias) o en la neumona asociada a ventilador se recomienda tratamiento combinado de una quinolona o un aminoglucsido ms uno de los siguientes antibiticos: cefalosporina con actividad antipseudomona como ceftazidima o cefepime, imipenem, aztreonam asociado o no a vancomicina segn el riesgo de infeccin por S. aureus meticilin resistente28. Infecciones del tracto urinario En las pielonefritis agudas (PNA) existen diversas alternativas para inicio de tratamiento antibitico emprico. En las PNA que no requieren ingreso hospitalario el tratamiento antibitico emprico se suele iniciar con una cefalosporina de amplio espectro, un aminoglucsido o una quinolona y tras observar la mejora clnica se contina el tratamiento por va oral con una cefalosporina o quinolona. En las PNA que requieren ingreso hospitalario se recomienda el inicio de tratamiento con una quinolona, un aminoglucsido con o sin ampicilina o una cefalosporina de amplio espectro con o sin un aminoglucsido por va parenteral29,30. En nuestro medio, donde la tasa de resistencia de E. coli a quinolonas es alta, se suele iniciar tratamiento con amoxicilina-clavulnico o una cefalosporina de tercera generacin, asociando un aminoglucsido en dos situaciones: cuando exista sospecha de infeccin por microorganismos resistente a antibiticos (portador de sonda urinaria, manipulacin de va urinaria, hospitalizacin reciente, uso reciente de antibiticos) y/o con clnica de sepsis grave o shock sptico. La aparicin de E. coli productora de betalactamasa de espectro ampliado (BLEA) se observa cada vez con ms frecuencia y dificulta el tratamiento de infecciones producidas por estas cepas. La asociacin de amikacina y quinolonas muestra actividad sinrgica in vitro en cepas de E. coli productoras de BLEA y retrasa la aparicin de este tipo de resistencia31. Los aminoglucsidos pueden ser una alternativa a los carbapenem en el tratamiento de estas cepas. En la tabla 2 se muestra la sensibilidad a aminoglucsidos en cepas de E. coli productoras y no productotras de BLEA en la Fundacin Hospital de Alcorcn. En infecciones de orina, la forma de administracin una vez al da se ha mostrado igualmente eficaz y menos txica que la forma clsica de administracin 2-3 veces al da. Infecciones intraabdominales En el tratamiento emprico de infecciones intraabdominales graves, se debe dar cobertura a bacterias entricas gramne-

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gativas, grampositivas y anaerobios. Es apropiado el inicio de tratamiento con un betalactmico de amplio espectro como piperacilina-tazobactam o un rgimen combinando antibiticos: aminoglucsido ms agente antianaerobio (clindamicina o metronidazol) o cefalosporina de tercera o cuarta generacin ms agente antianaerobio32. Aadir inicialmente un aminoglucsido a una cefalosporina probablemente no sea beneficioso.

Indicaciones especficas
Infecciones por gramnegativos aerobios Es de especial consideracin la baja tasa de resistencias en enterobacterias en nuestro medio, a pesar de los muchos aos de utilizacin de los aminoglucsidos, mientras que la resistencia a otros grupos de antibiticos como quinolonas o betalactmicos est en alarmante aumento. Esto convierte a los aminoglucsidos en frmacos especialmente tiles en el tratamiento de bacterias gramnegativas multirresistentes, donde con frecuencia se convierten en la nica alternativa posible. ste es el caso de las cepas de Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae productoras de BLEA, Providencia o Pseudomonas aeruginosa multirresistentes. En las bacteriemias por gramnegativos existen algunas ventajas potenciales en el uso de tratamiento antibitico combinado al inicio del cuadro, como incrementar la probabilidad de que la bacteria sea sensible, al menos, a uno de los componentes del rgimen, prevenir la aparicin de resistencias o una reduccin de mortalidad buscando un efecto aditivo o sinrgico con la combinacin. Un metaanlisis de los estudios realizados no muestra sin embargo una reduccin de mortalidad en el tratamiento combinado, aunque analizando por subgrupos en relacin con la bacteria causante de bacteriemia se observa que en las producidas por P. aeruginosa s existe una reduccin de mortalidad al asociar aminoglucsidos33. Infecciones por grampositivos Ya hemos comentado el papel de los aminoglucsidos en las endocarditis bacterianas producidas por bacterias grampositivas y la resistencia a aminoglucsidos en Enterococcus. El gnero Staphylococcus no tiene mecanismos intrnsecos de resistencia de bajo nivel, como Enterococcus. Habitualmente son bacterias sensibles, y cuando presentan mecanismos de resistencia son por produccin de las mismas enzimas que para Enterococcus. En S. aureus, el gen que le confiere resistencia a los betalactmicos (gen mecA) casi siempre est asociado a genes de resistencia a aminoglucsidos, por lo que la resistencia a meticilina se asocia a resistencia a gentamicina. Las meningitis y endocarditis producidas por Listeria monocytogenes son tratadas con ampicilina asociada a gentamicina para conseguir una ms rpida eliminacin de la bacteria. Se combina con trimetropin-sulfametoxazol en pacientes alrgicos a la penicilina. Otras indicaciones especficas El tratamiento de la brucelosis aguda requiere la combinacin de 2 antibiticos para reducir la tasa de recadas que se

produce con monoterapia. Un rgimen ptimo es la combinacin de doxiciclina durante 45 das asociada a aminoglucsidos como estreptomicina 14 das, netilmicina 7 das o gentamicina 7 das34. La estreptomicina es considerada el tratamiento clsico de la tularemia, pudindose emplear tambin gentamicina35; como alternativa se puede emplear doxiciclina o quinolonas. La paromomicina no se absorbe por va oral y es demasiado txica para utilizarla por va sistmica. Se utiliza principalmente en el tratamiento de determinadas infecciones como criptosporidiasis intestinal, amebiasis intestinal y por su efecto sobre la flora bacteriana del colon en el tratamiento sintomtico de la encefalopata heptica. La neomicina, igual que el anterior, slo se administra por va oral y se utiliza junto con eritromicina o metronidazol en la profilaxis preoperatotia de la ciruga electiva de colon. Tambin est indicada en el tratamiento de la encefalopata heptica y como tratamiento tpico en la otitis media externa. La espectinomicina ha sido utilizada en el tratamiento de la infeccin gonoccica, siendo relegado en esta indicacin actualmente por quinolonas o cefalosporinas. En el tratamiento de las infecciones por micobacterias, debido a la toxicidad que se deriva de un tratamiento prolongado, los aminoglucsidos no son frmacos de primera lnea. Estreptomicina y kanamicina son utilizados como frmacos de segunda lnea en las infecciones por Mycobacterium tuberculosis asociado a otros frmacos tuberculostticos. En las infecciones por M. avium complex el aminoglucsido utilizado en asociacin con otros frmacos es la amikacina.

Posologa
Los aminoglucsidos se administran en dosis mltiples diarias (sistema convencional) o en dosis nica diaria, siendo necesaria la individualizacin de dosis mediante la monitorizacin de frmacos en determinadas situaciones. La dosis inicial se establece segn el peso, siendo necesario en pacientes obesos un ajuste de dosis, teniendo en cuenta el peso corporal ideal. En pacientes con funcin renal comprometida, los regmenes de dosificacin deben disminuir de acuerdo con la disfuncin renal y la gravedad de la infeccin. El ajuste de dosis en la insuficiencia renal se realiza disminuyendo la dosis inicial, alargando el tiempo de administracin o ambos.

Administracin en dosis mltiples

Tradicionalmente se administran cada 8 horas gentamicina, tobramicina, netilmicina y cada 12 horas amikacina. Se administrar una dosis de carga y una dosis de mantenimiento. La dosis de carga es independiente de la funcin renal y la Cmx alcanzada puede variar dependiendo del Vd (fig. 1). La dosis de carga para gentamicina, tobramicina y netilmicina es de 2 mg/kg y de 7,5 mg/kg para amikacina. En la tabla 5 se muestra la posologa en pacientes con funcin renal normal y en distintos grados de afectacin renal36.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

miento, infeccin grave como endocarditis o septicemia que requiera monitorizacin para aseguFrmaco CrCl: > 90 (dosis mg/kg) CrCl: 50 a 90 CrCl: 10 a 50 CrCl: < 10 rar eficacia o sinergia, pacientes Amikacina 7,5 cada 12 horas 60-90% cada 12 horas 30-70% cada 12-18 horas 20-30% cada 24-48 horas con fiebre, obesidad o modificaGentamicina 1,7 cada 8 horas 60-90% cada 8-12 horas 30-70% cada 12 horas 20-30% cada 24-48 horas ciones del volumen del fluido exTobramicina 1,7 cada 8 horas 60-90% cada 8-12 horas 30-70% cada 12 horas 20-30% cada 24-48 horas tracelular (deshidratacin, diarrea, CrCl: aclaramiento de creatinina (ml/min). Ajuste de dosis en pacientes obesos (>30% peso ideal) edemas, postquirrgicos, gestaPeso ideal (varones): 50 kg + 0,9 kg por cm por encima de 152 cm. Peso ideal (mujeres). 45,5 kg + 0,9 kg por cm por encima de 152 cm. cin, grandes quemados, etc.) o neonatos6. En la monitorizacin de los niveles de antibitico, los TABLA 6 niveles pico se determinan para Dosis nica diaria de aminoglucsidos en adultos con intervalo de dosificacin ajustado por asegurar eficacia y los niveles valle el aclaramiento de creatinina para reducir el riesgo de toxicidad. CrCl: >80 CrCl: 80-60 CrCl: 40-60 CrCl: 30-40 CrCl: 20-30 CrCl: 10-20 CrCl: < 10 En la pauta de administracin Frmaco mg/kg/ en multidosis los niveles pico se demg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/24 24 horas 24 horas 24 horas 24 horas 48 horas 48 horas terminan 30 minutos despus de fiy postHD nalizar la administracin intraveAmikacina 15 12 7,5 4 7,5 4 3 nosa y los niveles valle antes de la Tobramicina 5 4 3,5 2,5 4 3 2 siguiente dosis. Los niveles pico Gentamicina 5 4 3,5 2,5 4 3 2 para gentamicina y tobramicina se CrCl: aclaramiento de creatinina (ml/min); HD: hemodilisis. Ajuste de dosis en pacientes obesos (>30% peso ideal). sitan entre 6-10 g/ml y valle inferiores a 2 g/ml y para amikacina el nivel pico es 20-35 g/ml y valle 1-4 g/ml. Administracin en dosis nica diaria En la pauta de administracin en monodosis, el nivel valle se determina entre 18 y 24 horas tras la dosis, teniendo Ya hemos comentado las caractersticas farmacodinmicas de como objetivo un nivel menor de 1 g/ml para todos los amilos aminoglucsidos que favorecen la administracin en donoglucsidos. Se han construido diferentes mtodos para sis nica diaria. La administracin nica parece tan eficaz y ajustar la dosis de antibitico tras la determinacin de un nimenos nefrotxica, ya que los intervalos prolongados se han vel a las 6-14 horas de su administracin, construyendo un asociando con una reduccin del antibitico acumulado en la nomograma y comparando el nivel obtenido para decidir regin cortical renal, y en cuanto a la ototoxicidad sta no se mantener el mismo esquema o incrementar el intervalo de ve incrementada. Se han realizado, en las ltimas dcadas, dosis a 36 48 horas7. muchos estudios comparando los dos regmenes de administracin, y los resultados apuntan a una eficacia y toxicidad similar37,38. La administracin en dosis nica diaria se ha exAsociaciones tendido en la prctica clnica, sin embargo, si bien reduce el riesgo de toxicidad, no lo elimina completamente, por ello es Como se ha indicado anteriormente, los aminoglucsidos se tambin necesaria la monitorizacin de niveles plasmticos, emplean asociados a agentes antimicrobianos, buscando un especialmente en terapias prolongadas. La dosis diaria en paefecto sinrgico o aditivo para el control de la infeccin. Las cientes con funcin renal normal de gentamicina y tobramiprincipales combinaciones se realizan con betalactmicos socina es de 5 mg/kg (7 mg/kg en pacientes con Vd elevado), los o asociados a inhibidores de betalactamasa (cido clavupara amikacina 15 mg/kg y para netilmicina 6 mg/kg. La dolnico, sulbactam, tazobactam), carbapenem (imipenem, mesis inicial y el intervalo en funcin del aclaramiento de crearopenem), vancomicina o doxiciclina. No suelen combinarse tinina se muestra en la tabla 636. con quinolonas, excepto en el tratamiento especfico de infecciones por micobacterias.
Dosificacin mltiple diaria de aminoglucsidos en adultos con intervalo de dosificacin, ajustado por el aclaramiento de creatinina

TABLA 5

Individualizacin posolgica mediante monitorizacin plasmtica

Por ser los aminoglucsidos antibiticos de estrecho margen teraputico cuya toxicidad se relaciona con las concentraciones plasmticas, la individualizacin posolgica mediante monitorizacin plasmtica es necesario plantearla en ciertas situaciones clnicas: pacientes con funcin renal deteriorada o sometidos a hemodilisis, signos o sntomas de nefro y/o ototoxicidad, ms de cinco das de tratamiento, pacientes con ms de 60 aos, falta de respuesta al trata3482
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Interacciones farmacolgicas
La nefrotoxicidad resulta aumentada cuando se asocian frmacos potencialmente nefrotxicos como cidofovir, anfotericina B, vancomicina, agentes inmunosupresores como ciclosporina y agentes citotxicos como cisplatino. El riesgo de ototoxicidad aumenta con diurticos potentes como el cido etacrnico y la furosemida. El bloqueo neuromuscular aumenta con las sales de magnesio, bloqueadores neuromusculares, anestsicos hidrocarburos halogenados por inhala-

ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS

cin o transfusiones masivas de sangre citratada. Las mezclas extemporneas de aminoglucsidos con antibiticos betalactmicos puede originar una inactivacin mutua39.

Contraindicaciones
Est contraindicado en casos de hipersensibilidad conocida a aminoglucsidos. Se debe evitar su uso en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia heptica o afectacin auditiva vestibular y coclear; si es imprescindible en estas situaciones debe usarse el mnimo tiempo posible. Tambin se debe evitar su uso en situaciones que induzcan bloqueo neuromuscular como miastenia gravis, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Consideraciones especiales de su empleo clnico

Limitaciones al empleo en monodosis
Existen algunas limitaciones al empleo en monodosis, como en aquellas situaciones clnicas donde no se haya demostrado un beneficio claro como en la endocarditis bacteriana o en el embarazo, y cuando las concentraciones plasmticas del frmaco sean poco predecibles como en aquellas situaciones clnicas con reduccin del aclaramiento de creatinina o aumento del Vd (grandes quemados, hepatopata, ascitis o pacientes crticos con edemas generalizados).

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Velocidad de administracin
Los aminoglucsidos deben ser diluidos en suero y administrados en 30-60 minutos, con la finalidad de evitar los infrecuentes episodios de bloqueo neuromuscular. No obstante, un estudio realizado en nios y adolescentes en que el aminoglucsido fue administrado en bolo en varios minutos no mostr toxicidad atribuible al mtodo de administracin40.

sevier; 2004. p. 1809-18. 43:727-37.

Embarazo
Los aminoglucsidos se clasifican en la categora C de la Food and Drug Administration (FDA) durante el embarazo. Pueden cruzar la placenta y aunque no son teratognicos y existe una ausencia de datos en cuanto a nefrotoxicidad y ototoxidad neonatal, su uso debe evitarse si no es imprescindible. En caso de emplearse se debe tener en cuenta el incremento del Vd y el aumento del aclaramiento durante el embarazo, lo que obliga a emplear dosis mayores. No ha sido establecida la dosificacin en monodosis durante el embarazo por la ausencia de estudios7.

7. 8. 9. 10. 11. 12.

Insuficiencia renal
Se debe evitar su administracin en pacientes con insuficiencia renal a fin de evitar una disminucin de la funcionalidad renal. En estas condiciones existe una disminucin del aclaramiento renal y del Vd del frmaco. En caso de necesidad de su empleo la dosis inicial debe estar basada en el aclaramiento de creatinina, pudiendo utilizarse la frmula de Cockcroft-Gault, calculando el aclaramiento por el peso ideal, indicado sobre todo en pacientes obesos: (140-edad) x peso ideal Creatinina srica x 72

13.

14. 15. 16. 17. 18.

Clcr (ml/min) =

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