DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Clase 1, 15/05/2012

Todo comienza con la fecundacin del ovocito y la implantacin del embrin en el tero. A los 14 das despus de la fecundacin, se puede observar el embrin, sobre l la cavidad amnitica y por debajo el saco vitelino. Al ver el embrin por arriba, se aprecia el disco embrionario que, como sealan muchos autores, tiene forma de zapatilla. Aqu se distingue la zona caudal en donde se empieza a formar la lnea primitiva y por anterior la membrana bucofarngea. Si se hace un corte transversal muy cercano al ndulo primitivo se ve la parte superior que corresponde al epiblasto, constituido por clulas cilndricas y por la parte inferior el hipoblasto. En el ndulo primitivo comienza una invaginacin de las clulas del epiblasto que migran por los lados del hipoblasto formando el endodermo. Entre el epiblasto y el hipoblasto se va a ubicar el mesodermo.

NEURULACIN. La neurulacin es la formacin del tubo neural. A los 20 das en el estado de 3 somitos, por induccin de la notocorda aparece primero la placa neural, luego los pliegues neurales que son las elevaciones y el surco neural. Los somitos se forman por lateral al tubo neural. En el estado de 7 somitos comienza a cerrarse el tubo neural desde el centro en direccin rostral y caudal. Al estado de 12-13 somitos ya est completamente cerrado, a excepcin del neuroporo anterior o craneal y el neuroporo posterior o caudal que se encuentran abiertos. A los 25 das comienza a cerrarse el neuroporo anterior y a los 27 das ambos neuroporos se encuentran totalmente cerrados. Una vez cerrados los neuroporos, el tubo neural se ensancha y da origen a las tres vesculas primarias: o o o Rombencfalo Mesencfalo Prosencfalo o cerebro anterior.

El tubo neural adems, se va a curvar formando dos flexuras o acodaduras: o o Flexura ceflica. A las 3 semanas. Flexura cervical. A las 4 semanas en la parte terminal del rombencfalo, que se unir despus a la mdula espinal.

Del estado de tres vesculas el tubo neural pasa al estado de cinco vesculas al dividirse el rombencfalo en metencfalo y mielencfalo y por otro lado el procencfalo en telencfalo y diencfalo. A la 6ta semana aparece la acodadura pontina que va a dividir el metencfalo del mielencfalo

En el siguiente cuadro se ven los derivados del tubo neural:

REGULACIN MOLECULAR. La neurulacin est regulada por factores de transcripcin que se encuentran a lo largo de toda la placa neural como PAX3, PAX7, MSX1, MSX2. Existe otro factor de transcripcin llamado PAX6 que se cree que juega un papel importante en la diferenciacin neuronal, pero no se conoce especficamente su funcin. La expresin de PAX3 Y PAX7 se alterar cuando las clulas de la notocorda expresen el gen SHH (Sonic Hedgehog) y cuando las clulas del ectodermo no neural expresen las protenas morfogenticas del hueso (BMP). o SHH va a inhibir la expresin de PAX3 y PAX7 en la parte ventral del tubo neural. El SHH va a ventralizar el tubo neural y va a formar la placa del piso. El SHH es el gen de una protena que, al poder inducir y modificar el surco neural en sus partes laterales para formar las astas motoras de la mdula espinal, recibe el nombre de morfgeno. La notocorda induce a la placa del piso para exprese tambin el SHH. Las BMP van a mantener la expresin de PAX3 y PAX7 en la regin dorsal para inducir la formacin de la placa del techo y de las astas sensitivas de la mdula espinal.

La sealizacin con Hedgehog y BMP estructuran el tubo neural a lo largo de su eje dorso-ventral. Se puede concluir entonces que dicha sealizacin ocurre porque hay dos tipos de seales provenientes de tejido no neural; una que va a ventralizar el tubo neural y otra que lo va a dorsalizar. Qu factores o seales controlan el destino de las clulas neurales inducidas? Existen dos sistemas de sealizacin: 1. 2. Uno configurar la placa neural a lo largo del eje antero-posterior, es decir cfalo-caudal. Aqu se diferenciarn el prosencfalo, mesencfalo, rombencfalo y mdula espinal. Otro configurar la placa neural a lo largo de todo el eje dorso-ventral y formar la placa basal, la placa alar, la placa del piso y la placa del techo (SHH y BMP)

Cmo ejerce la sonic hedgedhog una influencia tan poderosa en el desarrollo del SNC? Cmo determina una sola protena SHH los diferentes tipos celulares en la mitad ventral del SNC? Ambas preguntas se resolvieron mediante un experimento en el cual en la abscisa de un eje cartesiano se ubic la concentracin de la protena expresada por SHH y en la ordenada cmo este morfgeno influa en la diferenciacin de las neuronas del asta anterior de la mdula espinal. Comprob que cuando la concentracin de la protena es muy alta, se diferencia la placa del piso y que cuando la concentracin disminuye se diferencian las neuronas motoras. Es decir, a medida que el morfgeno se diluye las neuronas se diferencian en neuronas motoras e interneuronas. La seal del SHH es recibida por clulas diana que presentan en su membrana un receptor heterodimrico, constitudo por patched y smoothed. En reposo, patched mantiene inhibido al smoothed, pero en presencia de la protena morfogentica del SHH, sta se una al patched y smoothed se desinhibe y activa una serie de proteinasas intermedias y al factor de transcripcin GLI. GLI entra al ncleo de la clula y as se modifica todo el tubo neural. Sonic Hedgehog significa erizo snico y recibe este nombre porque cuando se aisl su forma era similar a la de un erizo y cuando se film por primera vez se hizo con un sistema de reproduccin de la marca Sony.

FORMACIN DE LA CRESTA NEURAL Cuando los pliegues neurales empiezan a hundirse para formar el surco neural, se unen y forman la cresta neural, cuando el tubo neural an no est bien cerrado. A penas se forma la cresta neural, sus clulas comienzan a migrar a otras regiones y el resto del ectodermo va a formar la epidermis. Derivados de la cresta neural: Neuroblastos simpticos (ganglios raqudeos) Clulas de Schwann para la mielinizacin nervios perifricos Clulas Mdula Glndula Suprarrenal Clulas Pigmentarias Odontoblastos Meninges Mesnquima arcos farngeos.

Migracin neuronal Existe una migracin radial y una migracin tangencial. En ambas intervienen molculas de adhesin y molculas de reconocimiento, algunas de las cuales son quimiotactivas y otras quimiorrepulsivas. Cuando se empiezan a diferenciar las neuronas, el axn va sensoriando lo que hay en la matriz extracelular y as se puede orientar en distintos sentidos (para el otro hemisferio o para el mismo, para arriba o para abajo, etc.).

 Si la clula progenitora de la cresta neural es estimulada por factores de induccin, va a formar una neurona sensorial que va a constituir parte del nervio raqudeo. Si es estimulada por factor de crecimiento fibroblstico, va a formar un progenitor simptico. Si ste a su vez, se encuentra con el factor de crecimiento neuronal, se va a inducir la formacin de una neurona adrenrgica y por otro lado, si se encuentra con el factor neurotrfico ciliar de la MEC va a formar una neurona colinrgica. Si es estimulada por el factor de clulas madre se formar un melanocito. Si se encuentra en un medio rico en glucocorticoides se formar una clula progenitora de clulas cromafn y si hay ms concentracin de glucocorticoides, esta se diferenciar en una clula cromafn de la mdula adrenal.

MDULA ESPINAL En la mdula espinal la proliferacin celular genera neuroblastos que se agrupan alrededor del la capa germinativa, constituyendo la capa del manto (sustancia gris). La pared del tubo neural est compuesta de clulas neuroepiteliales, que forman un epitelio pseudoestratificado bastante grueso. Estas clulas, tanto en la parte basal como en la intermedia, van sufriendo sucesivas mitosis y van migrando y formando la capa del manto. La capa del manto en su regin anterior va a formar la placa basal y sta va a formar el asta motora de la mdula espinal, mientras que la placa alar va a constituir la parte sensitiva. o o o o Placas Alares: reas sensitivas del SN. Placas Basales: reas motoras del SN. Placa de Techo: plexos coroideos. Placa de Suelo: reduce su tamao y desaparece.

La mdula espinal se va abriendo hacia arriba y las placas alares que son posteriores quedan laterales y despus quedan ms ventrales. As, se van formando los ncleos sensitivos, motores y los ncleos de los nervios craneales. Alrededor la capa del manto los axones de las neuronas sensitivas de la mdula y los motores descendentes de otros niveles superiores forman la capa marginal, que corresponde a sustancia blanca. En la 8va semana de desarrollo la mdula espinal tiene el mismo largo de la columna vertebral. En la semana 24, el cono medular se ubica a la altura de la vertebra S1 porque las vrtebras han aumentado su tamao. Las vrtebras

continan creciendo y en el recin nacido el cono medular queda a nivel de L3, mientras que en el adulto ste se ubica a nivel de L1.

TRASTORNOS DEL CIERRE DEL TUBO NEURAL. Cuando durante el desarrollo embrionario alguna de las molculas (como el SHH, las BMP, el PAX3 u otras protenas ms) falla, se producen anomalas. Espina bfida oculta: Hay una alteracin del cierre de los arcos vertebrales de L4-S1. Esto deja un espacio abierto, pero la mdula sigue en su lugar. Se observa un mechn de pelo en la espalda a la altura de las vrtebras L4 a S1, que al momento del nacimiento indica de inmediato la presencia de una espina bfida oculta. No hay alteraciones neurolgicas. Meningocele: Aqu tambin hay una alteracin en la fusin de los arcos vertebrales, pero en este caso las meninges protruyen y se acumula el LCR, formando una estructura con forma de globo en la regin lumbosacra. Meningomielocele: Se observa una protrusin de las meninges y la mdula. El tubo neural est cerrado y se presentan serias alteraciones neurolgicas. Muy complicado. Anacefalia: Puede producirse porque no hubo cierre del neuroporo anterior, se acompaa de espina bfida en los segmentos cervical y torcico porque tampoco se han cerrado los arcos vertebrales. La regin craneal queda abierta, no hay cerebro y es fatal.

EVOLUCIN DE LAS VESCULAS ENCEFLICAS El desarrollo del encfalo es simultneo al desarrollo de la mdula espinal y tambin tiene una regulacin molecular. Regulacin Molecular del desarrollo del encfalo. En la etapa de gastrulacin e induccin neural del desarrollo, comienza el establecimiento del patrn crneo-caudal del sistema nervioso. Una vez que aparece la placa neural, las seales de separacin del encfalo en las regiones cerebro-anterior, el medio y el posterior proceden de los genes de la caja hometica, expresados en la notocorda, en la placa procordal y en la placa neural. Configuracin la placa neural a lo largo del eje antero-posterior(cfalo caudal) El rombencfalo se organiza en unidades segmentarias por los genes Hox, as el rombencfalo se divide en siete u ocho rombmeros, segn el autor. Estos rombmeros estn comandados por los genes Hox, que son una familia de los genes hometicos. Los genes hometicos son muy importantes en el desarrollo embrionario porque van a regular la morfognesis y la diferenciacin celular de todo el cerebro anterior, pero fundamentalmente del rombencfalo. Tambin se les conoce como genes maestros, por conferirle a las clulas una posicin inequvoca, en una regin y tiempo especficos, tal como lo hace un maestro en la construccin de una casa. Genes hometicos son aquellos genes que contienen una secuencia de 180 pares de bases que codifica una secuencia de 60 aminocidos, conocida como homeodomonio, que acta como sitio de unin al ADN y regula la expresin de otros genes, sobre todo durante el desarrollo. Dicha secuencia de pares de bases se conoce como homeobox o caja hometica y es comn para todos los genes hometicos. Se entiende por genes hox, aquellos genes hometicos que se organizan en grupos o complejos.

El gen hometico sintetiza la protena, cuyo homeodominio se une a otro gen para que ste ltimo repita el proceso y as sucesivamente se van definiendo los rombmeros. Esto fue estudiado por primera vez en Drosophila, en donde se describi que los genes Hox estn en un solo cromosoma y se dividen en dos complejos, Antennapedia y Bithorax. Los genes hometicos de Drosophila Melanogaster estn ordenados y se expresan en direccin 3-5. Cada uno de ellos sintetiza una estructura en particular, de modo que si ocurre alguna mutacin en ellos se originar una mosca anmala. Por ejemplo, mutaciones en el complejo Bithorax confieren a la Drosophila cuatro alas en vez de dos y mutaciones en el complejo Antennapedia harn que se desarrollen patas en vez de antenas. Mesotrax: Unin del trax y el abdomen en insectos, definido en Drosophila por el gen Ultrabithorax (Ubx). En condiciones normales, los ltimos genes hometicos que se expresan en el ratn son los que forman la cola, demostrando el orden cfalo-caudal que siguen. A diferencia de Drosophila, en el ratn existen alrededor de 37 genes distribuidos en 4 cromosomas, cuya expresin se ve alterada en presencia de cido retinoico. La organizacin en grupos de los genes Hox se conserva en moscas y mamferos, de tal manera que es posible extrapolar los datos para estudiar el desarrollo embriolgico en humanos.

Patrones de expresin de los genes HOX en el cerebro posterior En humanos, los genes hometicos se organizan en los cromosomas 2, 7, 12 y 17. Ellos se expresan en forma simultnea y se ha observado que los rombmeros R1 y R2 (o slo R1, dependiendo del autor) no estn bajo su control. Genes parlogos: Genes que se expresan en un mismo lugar. Las Mutaciones de los genes Hox cambian la identidad de la neurona motora en el rombencfalo. En el rombmero 2 (R2) se encuentran las neuronas motoras del trigmino y en R4 las del nervio facial. Las neuronas motoras del trigmino siempre irn hacia delante y las del facial un poco hacia afuera y hacia abajo. Si hay una mutacin en el gen hox del rombmero 4 el nervio facial emerge en el mismo sentido y la misma direccin del nervio trigmino. Esta desviacin del nervio facial contrae muchas complicaciones en el ser humano. Patrones moleculares de las regiones del mesencfalo y el rombencfalo En la unin entre el mesencfalo y el rombmero 1 del rombencfalo se ubica el centro organizador neural, en la regin del Istmo. Aqu se van a secretar molculas de sealizacin como el FGF-8 (factor de crecimiento fibroblstico 8) y el WNT-1. Estas molculas controlan la diferenciacin del Mesencfalo. Las protenas En-1 y En-2 (engrailed 1 y 2) corresponden a homeodominios y controlan, en parte, la diferenciacin del mesencfalo y tambin la diferenciacin de la porcin ms rostral del prosencfalo, correspondiente a los rombmeros R1 y R2 a donde no llegaban a expresarse los genes Hox. Paralelamete, todo el tubo neural estar comandado por el SHH. En la parte anterior hay otro centro organizador que se llama Reborde neural anterior y que tambin va a producir una molcula de sealizacin que va a inducir al factor cerebral BF-1 para que se diferencie el telencfalo.

Existen otros genes como el LIM1 que son ms anteriores. El gen OTX1 diferencian la regin dorsal del mesencfalo, diencfalo y parte del telencfalo, mientras que OTX2 se encarga de la diferenciacin del mesencfalo, diencfalo y todo el telencfalo en su parte dorsal y ventral. En la parte anterior del telencfalo actuarn los genes EMX1 y EMX2, ambos involucrados en el desarrollo del telencfalo dorsal. Diferenciacin Cerebral La placa basal y alar siguen a cada lado de la lnea media en el rombencfalo y mesencfalo, pero en el prosencfalo, tanto en el telencfalo como en el diencfalo, la placa alar es pronunciada y la basal involuciona. Desarrollo del Bulbo Raqudeo El bulbo raqudeo es parte del mielencfalo. Su desarrollo parte de la mdula espinal, expandindose la placa del techo. En las placas alares, que quedan anterolateral, se diferenciarn ncleos de los pares craneales V, VII, VIII, IX y X ms los ncleos gracilis y cuneatus, mientras que en las placas basales se van a originar los ncleos motores de los pares craneales IX, X, XI y XII. La placa del techo tiene un epitelio cilndrico simple y en etapas ms avanzadas se le agrega tejido conectivo laxo con vasos sanguneos, formando los plexos coroideos. Desarrollo de la Protuberancia a partir de la parte anterior del Metencefalo En la mdula espinal, la parte posterior de placa alar se va hacia atrs, formando el labio rmbico. A este nivel, los ncleos de los nervios se relacionan con las placas basales y alares de la siguiente manera: o o Placa basal ncleos motores de V, VI y VII. Placa Alar ncleos sensitivos de neuronas del nervio trigmino, parte del complejo vestbulo coclear.

Desarrollo del Cerebelo (Metencfalo) La parte central formar el 4to ventrculo, revestido por el epndimo. Los labios rmbicos se unen formando el vermis y los hemiferios cerebelares, lo que ocurre alrededor de las 12 semanas. Por debajo del velo medular posterior se encuentra el agujero de Luschka por lateral y el agujero de Magendi en una posicin medial que va a comunicar el 4to ventrculo con el espacio subaracnoideo para la circulacin de LCR.

En una etapa ms avanzada, comienzan a emigrar clulas desde la placa basal para formar las clulas de Purkinje a partir de la capa del manto, que son las que van a desarrollar sus dendritas dando origen al rbol de la vida. Se forma la capa granular externa y sus clulas migran y forman la capa granular interna. El resto de los neuroblastos se diferenciarn en ncleo dentado. Estadios sucesivos del desarrollo del mesencfalo En un corte transversal se pueden ver las placas basales, las placas alares, el surco limitante y el epndimo. En las placas basales los neuroblastos se diferencian en las neuronas que forman los Nervios craneales, Tercero y Cuarto, la sustancia negra y la formacin reticular. La zona marginal de las placas basales formar la sustancia blanca y la base del Pednculo cerebral. En la regin de la placa del techo se va a formar el Tectum y los colculos superiores e inferiores, mientras que de la placa alar se originar el Ncleo rojo y la sustancia gris, principalmente. Divisin de la Vescula del Cerebro Anterior en el Telencfalo y el Diencfalo. El prosencfalo se divide en telencfalo y diencfalo. El diencfalo forma el tercer ventrculo, mientras que en el telencfalo se ubican las vesculas pticas y ambos hemisferios cerebrales, separados por la lmina terminal. En un corte transversal de diencfalo se puede ver que ya no hay placa basal, slo se ven las placas alares y el tercer ventrculo. A los lados se observa el tlamo, por debajo el hipotlamo, por arriba la epfisis o glndula pineal, que corresponde a una formacin del epitlamo y por debajo, cerca del hipotlamo, se ve el infundbulo que es el que va a formar la hipfisis. En el piso del tercer ventrculo, cercano a la regin del infundbulo, se encuentra el quiasma ptico.

El telencfalo corresponde a toda la regin de los hemisferios cerebrales, que en su interior van a formar los ventrculos laterales. El ventrculo lateral va creciendo y en su pared se ubica el ncleo o cuerpo estriado, formado por una parte dorsomedial (ncleo caudado) y otra ventrolateral (ncleo lenticular). Por el medio del cuerpo estriado pasan las fibras que constituyen la cpsula blanca interna. Los ventrculos laterales continan creciendo y van tapando la parte superior del mesencfalo y un poco del telencfalo. Sobre una placa muy delgada de clulas se forman lo plexos coroideos. En una etapa ms avanzada, se ve que a medida que crece el ncleo caudado, este prcticamente toca con el tlamo ptico. Ms abajo del hipotlamo se encuentra el piso del tercer ventrculo, en donde se ubica la eminencia media. A

medida que crecen los hemisferios cerebrales se va formando la corteza cerebral, para lo cual debe haber una gran migracin de neuroblastos. En la corteza cerebral hay una zona muy activa denominada arquipalio o paleopalio. Esta regin de la corteza se relaciona mucho con la formacin de la cpsula interna. La neocorteza o neopalio se extiende desde el paleopalio hasta el hipocampo. La corteza cerebral no es uniforme, hay regiones que tienen 6 capas, otras que tienen menos y el hipocampo, por su parte, slo cuenta con 3 capas neuronales de suma importancia para los procesos de memoria y aprendizaje. Trastornos del desarrollo a) Meningoencefalocele. Producto de mal formaciones en las suturas de los huesos. No hay un cierre adecuado y se puede presentar de tres formas principales: o Dilatacin de las meninges con acumulacin de LCR en la zona. o Dilatacin de las meninges y protrusin de parte del cerebro. o Dilatacin de meninges, protrusin de parte del cerebro y se conecta hacia afuera parte de un ventrculo. b) Hidrocefalia.