NOCARDIOSIS

La nocardiosis es una infeccin espordica adquirida en la comunidad causada por Nocardia spp., bacteria filamentosa aerobia del orden de los Actinomycetales, que causa infecciones localizadas y diseminadas tanto en el hombre como en los animales. Clsicamente se ha considerado una infeccin oportunista que afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad de base predisponente, aunque tambin se han descrito casos en pacientes sanos. Nocardia es un gnero de actinomicetos cuya nomenclatura y taxonoma estn en constante revisin. Aunque puede aparecer en inmunocompetentes, la nocardiosis es una infeccin caracterstica del enfermo inmunodeprimido; puede afectar a mltiples rganos, como pulmn, cerebro o piel, segn el estado inmunolgico del paciente y la especie implicada. 1.- Etiologa Nocardia es una bacteria grampositiva aerobia ramificada de crecimiento lento que se asla en medios convencionales como agar sangre, donde forma colonias opacas, de superficie irregular y aspecto caracterstico de yeso. Las modernas tcnicas de gentica molecular han condicionado una nueva clasificacin de las especies. Existen al menos 30 especies patgenas para el ser humano entre las que destacan N. asteroides, N. farcinica, N. nova, N. brasiliensis, N. transvalensis y N. otitidiscaviarum, con importantes diferencias en su sensibilidad a antibiticos. Las especies identificadas con ms frecuencia en seres humanos son Nocardia asteroides complex que incluye N. asteroides sensu stricto, N. farcinica y N. nova, entre otras, y presenta al menos seis patrones de susceptibilidad antimicrobiana (tabla 1).

Nocardia cyriacigeorgica se ha categorizado recientemente dentro de este grupo como la especie correspondiente al patrn de susceptibilidad antimicrobiana tipo VI, y desde su identificacin se ha observado un incremento en la incidencia de los casos descritos por esta especie. Otras especies patgenas aisladas en el hombre son N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum. Nocardia asteroides, de distribucin universal, causa la mayora de los casos de afectacin pulmonar (85%) y enfermedad diseminada, mientras que N. brasiliensis, que afecta fundamentalmente a inmunocompetentes es la responsable de la mayora de los casos de afectacin cutnea y micetomas, aunque tambin se han descrito manifestaciones extracutneas de la enfermedad en Estados Unidos y Australia. Nocardia farcinica es una de las especies ms virulentas, ya que hasta en un 50% causa infecciones diseminadas y ha desarrollado multirresistencia a cefalosporinas de tercera generacin y aminoglucsidos.

Nocardia spp. Cultivo en agar sangre. 2.- Epidemiologa y patogenia Nocardia est ampliamente distribuida en la naturaleza, en el suelo, la materia orgnica y el agua. Aunque produce infecciones en animales, no se ha demostrado transmisin al hombre ni contagio interhumano. La nocardiosis es una enfermedad infrecuente, aunque su incidencia parece estar en aumento por el progresivo incremento de pacientes inmunodeprimidos. Suele aparecer como infeccin oportunista en pacientes con dficit de inmunidad celular secundario a neoplasia, trasplante, glucocorticoterapia, inmunodeficiencias congnitas, sida, diabetes o alcoholismo. Puede presentarse en enfermos con neumopata (p. ej., obstructiva crnica, silicosis, proteinosis alveolar) en los que se han descrito formas de colonizacin asintomtica. En el 10%- 40% de los casos aparece en individuos sin trastornos subyacentes. La infeccin se adquiere por inhalacin, ingestin o inoculacin directa, se disemina por va hematgena y su evolucin depende de la interaccin entre factores de virulencia bacterianos y el sistema inmune celular, que constituye el principal sistema de defensa. 3.- Anatoma patolgica La nocardiosis se caracteriza por un infiltrado inflamatorio agudo supurativo constituido por leucocitos polimorfonucleares. En fases avanzadas aparece una respuesta inflamatoria granulomatosa mediada por macrfagos, linfocitos y clulas epiteliales, pero sin formacin de granulomas necrosantes caractersticos de la tuberculosis. 4.- Patogenia Las manifestaciones patolgicas de la nocardiosis vienen determinadas por la forma de entrada, el tropismo celular, la reaccin inmunitaria del husped, las caractersticas de la cepa infecciosa y la velocidad de crecimiento in vivo.

4.1.- Factores dependientes del microorganismo Los mecanismos patognicos de la Nocardia son complejos e incluyen la capacidad de evadir o neutralizar la actividad microbicida en el husped. El principal factor de virulencia de N. asteroides es la resistencia a la fagocitosis. Esta resistencia a la fagocitosis se correlaciona con la capacidad de inhibir la fusin fagosoma-lisosoma y de resistir a la oxidacin por los neutrfilos a travs de la produccin de catalasa y superxido dismutasa. La velocidad de crecimiento in vivo desempea un papel preponderante en la patogenia de la enfermedad. Las bacterias que se encuentran en la fase logartmica de crecimiento presentan resistencia a la fagocitosis y son ms txicas para los macrfagos y los polimorfonucleares (PMN). Adems, Nocardia es un patgeno facultativo intracelular que puede persistir en el interior de los macrfagos en formas crpticas, llamadas formas L, durante periodos prolongados, pudiendo dar lugar a recidivas tardas de la enfermedad. 4.2.- Factores predisponentes dependientes del husped Tanto los macrfagos activados como la inmunidad mediada por clulas T desempean un papel preponderante en la defensa del husped, mientras que la inmunidad humoral no parece ser relevante. Por tanto, los pacientes con alteraciones de la inmunidad celular y aquellos con patologas en los que se produce un defecto de la funcin oxidativa de los neutrfilos, como ocurre en la enfermedad granulomatosa crnica, son ms susceptibles a presentar formas graves de nocardiosis. Sin embargo, entre un 10 y un 40% de las nocardiosis se producen en pacientes previamente sanos con desenlace mortal en algn caso. Enfermedades pulmonares crnicas

El deterioro de los mecanismos de defensa locales en el aparato respiratorio es un factor predisponente para la nocardiosis pulmonar, por lo que esta infeccin es ms frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), bronquiectasias, asma bronquial, proteinosis alveolar, tuberculosis o sarcoidosis. De hecho, en la serie de Portol la infeccin del tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC fue la principal forma de presentacin de la infeccin. Adems, con frecuencia estos pacientes suelen estar con tratamiento corticoideo. Trasplantes de rganos slidos

La incidencia de nocardiosis en receptores de rganos slidos vara entre un 0,7 y un 3% en los trasplantes de rin, corazn, hgado y pulmn y se produce con mayor incidencia en el primer ao, aunque se han descrito casos entre los 6 meses y los 8 aos tras el trasplante. El tratamiento

con altas dosis de glucocorticoides, la infeccin por citomegalovirus en los 6 meses previos y niveles elevados de inhibidores de la calcineurina son factores de riesgo independientes para la adquisicin de Nocardia en este grupo de pacientes. El uso de ciclosporina ha reducido significativamente la incidencia de nocardiosis en receptores de trasplantes de corazn y de rin. Sin embargo, la profilaxis con cotrimoxazol no parece ser un arma eficaz para disminuir la incidencia de nocardiosis en los sujetos trasplantados, ya que la mayora de los pacientes diagnosticados de esta infeccin reciban profilaxis en el momento del diagnstico. Enfermedades malignas

Las neoplasias malignas estn presentes en el 17% de los casos de nocardiosis, fundamentalmente neoplasias hematolgicas (leucemia y linfoma), aunque los pacientes con tumores slidos no estn exentos. Estos pacientes, adems, con frecuencia estn sometidos a tratamiento inmunosupresor por trasplante de mdula sea o a tratamiento quimioterpico. Nocardiosis en pacientes con infeccin por el VIH

A pesar de la intensa inmunodepresin que se produce en fases avanzadas de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la frecuencia de nocardiosis en estos enfermos es baja, con prevalencias que oscilan entre el 0,8 y el 1,8%, aunque en alguna serie ha sido la principal enfermedad predisponerte descrita. Se ha argumentado que la necesidad de un defecto de los linfocitos, monocitos y PMN para presentar susceptibilidad a Nocardia y la generalizacin de profilaxis con cotrimoxazol frente a Pneumocystis jirovecii hace que la incidencia en estos pacientes sea baja. No obstante, al igual que ocurre en pacientes trasplantados, tambin se han descrito casos de nocardiosis en pacientes que reciban profilaxis con cotrimoxazol. El tabaquismo y la adiccin al alcohol son condiciones frecuentes en estos pacientes que pueden actuar como coadyuvantes para la adquisicin de nocardiosis. La adiccin a drogas intravenosas ha sido sealada en varios estudios como factor de riesgo de la enfermedad. Afecta fundamentalmente a individuos con avanzado grado de inmunodepresin en ausencia de tratamiento antirretroviral. El pulmn es el rgano ms afectado (entre el 60-80% de los casos), lo que puede dar lugar a que con frecuencia la sospecha inicial de tuberculosis conlleve un retraso en el diagnstico y por tanto en la administracin de un tratamiento especfico. La mortalidad vara en funcin de las diferentes series, pero puede llegar a ser elevada y se relaciona con la diseminacin de la enfermedad, el deterioro inmunolgico y el abandono de la profilaxis.

Otros factores predisponentes

El alcoholismo, la diabetes mellitus, la cirrosis heptica, el lupus eritematoso sistmico, diferentes tipos de vasculitis, la hemocromatosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Whipple, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Paget y el pnfigo vulgar han sido descritos como factores predisponentes de nocardiosis. Es preciso destacar que el tratamiento corticoideo, presente hasta en el 65% de los casos de nocardiosis, puede actuar como factor coadyuvante junto con otros factores facilitando tanto la adquisicin como la diseminacin de la infeccin. 5.- Cuadro clnico La presentacin clnica depende del estado inmunolgico del paciente y de la especie de Nocardia. Las formas clnicas ms graves, pulmonares, cerebrales o diseminadas, aparecen en enfermos inmunodeprimidos y estn causadas por N. asteroides, N. farcinica y N. nova, mientras que N. brasiliensis produce infecciones cutneas en individuos sanos de reas tropicales. Aunque puede afectar a cualquier rgano, las formas clnicas ms frecuentes son la pulmonar (40%), la cutnea (10%), la cerebral (10%) y la forma diseminada con afeccin combinada de estos rganos (30%). La nocardiosis pulmonar es la forma clnica ms habitual y cursa como una neumona supurativa aguda o crnica. La mayora de los pacientes presenta fiebre, tos, expectoracin, dolor torcico, disnea y adelgazamiento; son menos frecuentes la hemoptisis, el absceso o el empiema. La radiologa es variable en forma de infiltrados alveolares focales, ndulos o masas cavitadas, absceso y derrame pleural. Aunque la clnica es inespecfica, la nocardiosis pulmonar debe sospecharse si se asocia a afectacin cerebral o cutnea. La infeccin cutnea es relativamente frecuente, suele producirse por inoculacin directa y est causada por N. brasiliensis. La presentacin ms comn es el micetoma, infeccin supurativa, necrosante y progresiva tpica del sujeto inmunocompetente que aparece en las extremidades tras un traumatismo. Otras infecciones cutneas son la celulitis, el absceso y la forma linfocutnea (esporotricoide). Se han descrito infecciones de herida quirrgica por N. farcinica y celulitis en pacientes con sida usuarios de drogas. Se ha sugerido la posible transmisin a travs de jeringuillas contaminadas La nocardiosis cerebral puede aparecer de forma primaria o en el curso de una infeccin diseminada. Suele presentarse como absceso focal, nico o mltiple, multiloculado y con lesiones satlite (fig. 256-2).

El cuadro clnico es insidioso, con signos de hipertensin intracraneal y dficit neurolgico focal; se han descrito formas difusas de encefalitis o meningitis. Dado que la afeccin cerebral puede ser subclnica, se recomienda efectuar tcnicas de imagen en todos los enfermos con nocardiosis pulmonar o diseminada.

Nocardiosis cerebral. Absceso multiloculado parietal izquierdo (flecha) producido por Nocardia farcinica en un paciente con proteinosis alveolar.

Desde un foco primario, pulmonar o cutneo, la infeccin puede diseminarse y producir abscesos en mltiples localizaciones. Aunque los rganos ms afectados son pulmn, piel y cerebro, la infeccin diseminada puede cursar con afeccin multiorgnica renal, cardaca, sea u ocular, y se han descrito mltiples formas focales o secundarias a infeccin sistmica (nefritis, pericarditis, endocarditis, osteomielitis, artritis o peritonitis). La infeccin ocular se manifiesta como endoftalmitis hematgena (fig. 256-3) o queratoconjuntivitis postraumtica.

Nocardiosis diseminada. Exudados retinianos hemorrgicos (flechas) de un paciente con fibrosis pulmonar en tratamiento con glucocorticoides. En el cultivo de humor vtreo y en hemocultivos se aisl Nocardia farcinica.

La nocardiosis asociada al sida aparece en pacientes con inmunodepresin grave y cursa con afeccin diseminada o extrapulmonar. 6.- Diagnstico La nocardiosis debe sospecharse en todo paciente inmunodeprimido o con neumopata crnica que presente signos de infeccin sistmica, especialmente si existe afeccin pulmonar, cutnea y/o cerebral. El diagnstico se establece por cultivo de muestras clnicas de los rganos afectos (p. ej., secreciones respiratorias, abscesos). Ante la sospecha de nocardiosis se debe notificar al laboratorio de microbiologa para procesar el cultivo durante al menos 2 semanas pues, debido a su lento crecimiento (3-5 das), puede pasar desapercibida. La tincin de Gram es caracterstica, con filamentos grampositivos ramificados; muchas especies son cido-alcohol resistentes, sobre todo con la tincin de Kinyoun. La baja sensibilidad de las muestras respiratorias y cutneas hace que, con frecuencia, sea necesario realizar broncoscopia, puncin transtorcica o biopsia cutnea. La deteccin de Nocardia en muestras clnicas suele indicar infeccin, pues no forma parte de la flora comensal ni es contaminante de laboratorio. No existen tcnicas serolgicas fiables debido a la frecuente reaccin cruzada con otros actinomicetos. La identificacin por mtodos bioqumicos y de hidrlisis permite diferenciar ciertas especies, pero habitualmente son necesarias tcnicas de gentica molecular (secuenciacin de RNA ribosmico) en laboratorios de referencia. Debido a la variable sensibilidad a antibiticos entre las distintas especies es imprescindible disponer del antibiograma para planificar la pauta teraputica.

7.- Pronstico La evolucin de la nocardiosis depende de la localizacin y gravedad de la infeccin y del estado inmunolgico del paciente. La mortalidad es muy variable y oscila entre el 3% y el 50%. Son factores de mal pronstico la presencia de inmunodepresin, una enfermedad cerebral o diseminada y la infeccin producida por N. farcinica. 8.- Tratamiento La antibioterapia prolongada y la intervencin quirrgica son los elementos fundamentales del tratamiento. Debido a su baja incidencia, no se ha establecido la pauta antimicrobiana ptima mediante ensayos clnicos, por lo que es recomendable determinar la especie y la sensibilidad de todos los aislamientos. Se debe valorar la gravedad y la localizacin de la infeccin, la situacin inmunolgica y los efectos adversos de los frmacos. debido a la mayor experiencia clnica, aunque no se ha demostrado su mayor eficacia con respecto a otros frmacos. El cotrimoxazol es el frmaco ms utilizado y la dosis depende de la gravedad y la localizacin de la infeccin (2,5-5 mg/kg de peso y da de trimetoprim en infeccin leve, cutnea o localizada, y 15 mg/kg de peso y da en infeccin grave, cerebral o diseminada). La respuesta a sulfamidas oscila entre el 50% y el 90%. Estudios recientes han mostrado que la actividad in vitro de amikacina, imipenem y

cefalosporinas de tercera generacin es superior a la de las sulfamidas, por lo que son una alternativa adecuada si existe intolerancia o resistencia a sulfamidas o fracaso teraputico. La amikacina y el imipenem son los frmacos ms activos frente a mayor nmero de especies, por lo que la mayora de los expertos recomienda una pauta emprica inicial que incluya dos o tres frmacos como amikacina (7,5 mg/kg de peso cada 12 h) y/o imipenem (500 mg/6 h), asociados a cotrimoxazol, en las formas clnicas graves de pacientes inmunodeprimidos. La asociacin de cotrimoxazol e imipenem est especialmente indicada en la nocardiosis cerebral. Otros frmacos como cefuroxima, amoxicilina-clavulnico, minociclina, macrlidos, quinolonas o linezolid pueden ser eficaces en casos seleccionados siempre que la especie aislada sea sensible. Aunque se han usado mltiples combinaciones de frmacos no se ha demostrado que sean superiores a la monoterapia. Si la respuesta es favorable tras 3-6 semanas de tratamiento parenteral, se puede continuar con una pauta p.o. Aunque no se conoce la duracin ptima del tratamiento, suele mantenerse durante perodos prolongados: 3-6 meses en infecciones cutneas, 6-12 meses en formas graves (pulmonar o diseminada de pacientes inmunocompetentes) y 12 meses en la nocardiosis cerebral y todas las formas clnicas del enfermo inmunodeprimido. En pacientes con tratamiento inmunodepresor se debe intentar reducir su dosis siempre que sea posible, especialmente si no hay respuesta a los antibiticos. En caso de inmunodepresin persistente suele ser necesaria una terapia indefinida, habitualmente con cotrimoxazol. La intervencin quirrgica es habitualmente necesaria en abscesos cerebrales o cutneos. El absceso cerebral debe drenarse mediante escisin completa por craneotoma si es accesible, de gran tamao o no responde a los antibiticos. La profilaxis primaria en pacientes HIV o trasplantados no es necesaria por la baja incidencia de la nocardiosis y el efecto beneficioso del cotrimoxazol en la prevencin de otras infecciones oportunistas.