BAB I PENDAHULUAN

Asma bronkial adalah gangguan inflamasi kronik saluran napas yang melibatkan banyak sel dan elemennya. Inflamasi kronik menyebabkan peningkatan hiperesponsif jalan napas yang menimbulkan gejala epidosik berulang berupa mengi, sesak napas, dada terasa berat dan batuk-batuk terutama malam atau dini hari. Hal ini dapat dipicu oleh berbagai rangsangan, seperti serbuk sari, debu, bulu binatang, asap, udara dingin dan olahraga. Asma bronkhial merupakan penyakit yang masih menjadi masalah kesehatan masyarakat di hampir semua negara di dunia, baik dewasa maupun anak-anak dengan derajat ringan sampai berat, bahkan dapat mengancam jiwa seseorang. Lebih dari seratus juta penduduk di seluruh dunia menderita asma dengan peningkatan prevalensi pada anak-anak. (GINA, 2006). Berdasarkan laporan NCHS (National Center for Health Statistics) tahun 2000, terdapat 4.487 kematian akibat penyakit asma atau sekitar 1,6 per 100.000 populasi, sedangkan didapatkan juga sebanyak 223 kematian anak usia 0-17 tahun atau 0,3 per 100.000 populasi. Data dari WHO report 2001 menunjukan bahwa terdapat 5 penyakit paru utama yang merupakan penyebab dari 17,4 % kematian di dunia. Kelima penyakit paru utama itu adalah infeksi paru (7,2 %), Penyakit Paru Obstruktif Kronik (4,8%), TB (3%), kanker paru (2,1%) dan asma (0,3%). Asma memang bukan merupakan penyebab kematian yang utama, tetapi dampaknya terhadap produktititas kerja terasa cukup mengganggu dan angka kejadiannya nampaknya meningkat terus dari waktu ke waktu. Sedangkan PPOK lebih tinggi angka prevalensinya dibanding asma. Diperkirakan jumlah pasien PPOK sedang hingga berat di Asia tahun 2006 mencapai 56,6 juta pasien dengan prevalens 6,3 %. Di Indonesia diperkirakan terdapat 4,8 juta pasien dengan prevalens 5,6 %. Angka ini bisa meningkat dengan makin banyaknya jumlah perokok karena 90% pasien PPOK adalah perokok atau mantan perokok.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.A. Medikasi Asma Medikasi asma ditujukan untuk mengatasi dan mencegah gejala obstruksi jalan napas, terdiri atas pengontrol dan pelega. Pengontrol (Controllers) Pengontrol adalah medikasi asma jangka panjang untuk mengontrol asma, diberikan setiap hari untuk mencapai dan mempertahankan keadaan asma terkontrol pada asma persisten. Pengontrol sering disebut pencegah, yang termasuk obat pengontrol : Kortikosteroid inhalasi Kortikosteroid sistemik Sodium kromoglikat Nedokromil sodium Metilxantin Agonis beta-2 kerja lama, inhalasi Agonis beta-2 kerja lama, oral Leukotrien modifiers Antihistamin generasi ke dua (antagonis H1)

Pelega (Reliever) Prinsipnya untuk dilatasi jalan napas melalui relaksasi otot polos memperbaiki atau menghambat bronkokontriksi yang berkaitan dengan gejala akut seperti mengi,
2

rasa berat di dada dan batuk, tidak memperbaiki inflamasi jalan napas atau menurunkan hiperesponsif jalan napas. Termasuk pelega adalah : Agonis beta 2 kerja singkat Kortikosteroid sistemik. (Steroid sistemik digunakan sebagai obat pelega bila penggunaan bronkodilator yang lain sudah optimal tetapi hasil belum tercapai, penggunaannya dikombinasikan dengan bronkodilator lain). Antikolinergik Aminofillin Adrenalin . Glukokortikosteroid inhalasi Adalah medikasi jangka panjang yang paling efektif untuk mengontrol asma. Berbagai penelitian menunjukkan penggunaan steroid inhalasi menghasilkan perbaikan faal paru, menurunkan hiperesponsif jalan napas, mengurangi gejala, mengurangi frekuensi dan berat serangan dan memperbaiki kualiti hidup. Steroid inhalasi adalah pilihan bagi pengobatan asma persisten (ringan sampai berat). Steroid inhalasi ditoleransi dengan baik dan aman pada dosis yang direkomendasikan.

(budesonid aerosol)

Tabel 11. Dosis glukokortikosteroid inhalasi dan perkiraan kesamaan potensi Dewasa Obat Beklometason dipropionat Budesonid Flunisolid Flutikason Triamsinolon asetonid Anak Obat Beklometason dipropionat Budesonid Flunisolid Flutikason Triamsinolon asetonid Dosis rendah 200-500 ug 200-400 ug 500-1000 ug 100-250 ug 400-1000 ug Dosis rendah 100-400 ug 100-200 ug 500-750 ug 100-200 ug 400-800 ug Dosis medium 500-1000 ug 400-800 ug 1000-2000 ug 250-500 ug 1000-2000 ug Dosis medium 400-800 ug 200-400 ug 1000-1250 ug 200-500 ug 800-1200 ug Dosis tinggi >1000 ug >800 ug >2000 ug >500 ug >2000 ug Dosis tinggi >800 ug >400 ug >1250 ug >500 ug >1200 ug

Beberapa glukokortikosteroid berbeda potensi dan bioavailibiti setelah inhalasi, pada tabel 11 dapat dilihat kesamaan potensi dari beberapa glukokortikosteroid berdasarkan perbedaan tersebut. Kurva dosis-respons steroid inhalasi adalah relatif datar, yang berarti meningkatkan dosis steroid tidak akan banyak menghasilkan manfaat untuk mengontrol asma (gejala, faal paru, hiperesponsif jalan napas), tetapi bahkan meningkatkan risiko efek samping. Sehingga, apabila dengan steroid inhalasi tidak dapat mencapai asma terkontrol (walau dosis sudah sesuai dengan derajat berat asma) maka dianjurkan untuk menambahkan obat pengontrol lainnya daripada meningkatkan dosis steroid inhalasi tersebut.

Efek samping steroid inhalasi adalah efek samping lokal seperti kandidiasis orofaring, disfonia dan batuk karena iritasi saluran napas atas. Semua efek samping tersebut dapat dicegah dengan penggunaan spacer, atau mencuci mulut dengan berkumur-kumur dan membuang keluar setelah inhalasi. Absorpsi sistemik tidak dapat dielakkan, terjadi melalui absorpsi obat di paru. Risiko terjadi efek samping sistemik bergantung kepada dosis dan potensi obat yang berkaitan dengan biovailibiliti , absorpsi di usus, metabolisme di hati (firstpass metabolism), waktu paruh berkaitan dengan absorpsi di paru dan usus; sehingga masingmasing obat steroid inhalasi berbeda kemungkinannya untuk menimbulkan efek sistemik. Penelitian menunjukkan budesonid dan flutikason propionate mempunyai efek sistemik yang rendah dibandingkan beklometason dipropionat dan triamsinolon. Risiko efek sistemik juga bergantung sistem penghantaran. Penggunaan spacer dapat menurunkan bioavailabiliti sistemik dan mengurangi efek samping sistemik untuk semua glukokortikosteroid inhalasi. Tidak ada data yang menunjukkan terjadi tuberkulosis paru pada penderita asma malnutrisi dengan steroid inhalasi, atau terjadi gangguan metabolisme kalsium dan densiti tulang.

Glukokortikosteroid sistemik Cara pemberian melalui oral atau parenteral. Kemungkinan digunakan sebagai pengontrol pada keadaan asma persisten berat (setiap hari atau selang sehari), tetapi penggunaannya terbatas mengingat risiko efek sistemik. Harus selalu diingat indeks terapi (efek/ efek samping), steroid inhalasi jangka panjang lebih baik daripada steroid oral jangka panjang. Jangka panjang lebih efektif menggunakan steroid inhalasi daripada steroid oral selang sehari. Jika steroid oral terpaksa harus diberikan misalnya pada keadaan asma persisten berat yang dalam terapi maksimal belum terkontrol (walau telah menggunakan paduan pengoabatn sesuai berat asma), maka dibutuhkan steroid oral selama jangka waktu tertentu. Hal itu terjadi juga pada steroid dependen. Di Indonesia, steroid oral jangka panjang terpaksa diberikan apabila penderita asma persisten sedang-berat tetapi tidak mampu untuk membeli steroid inhalasi, maka dianjurkan pemberiannya mempertimbangkan berbagai hal di bawah ini untuk mengurangi efek samping sistemik. Beberapa hal yang harus dipertimbangkan saat memberi steroid oral : gunakan prednison, prednisolon, atau metilprednisolon karena mempunyai efek
5

mineralokortikoid minimal, waktu paruh pendek dan efek striae pada otot minimal

 bentuk oral, bukan parenteral. Efek samping sistemik penggunaan glukokortikosteroid oral/ parenteral jangka panjang adalah osteoporosis, hipertensi, diabetes, supresi aksis adrenal pituitari hipotalamus, katarak, glaukoma, obesiti, penipisan kulit, striae dan kelemahan otot. Perhatian dan supervisi ketat dianjurkan pada pemberian steroid oral pada penderita asma dengan penyakit lain seperti tuberkulosis paru, infeksi parasit, osteoporosis, glaukoma, diabetes, depresi berat dan tukak lambung. Glukokortikosteroid oral juga meningkatkan risiko infeksi herpes zoster. Pada keadaan infeksi virus herpes atau varisela, maka glukokortikosteroid sistemik harus dihentikan. Kromolin (sodium kromoglikat dan nedokromil sodium) Mekanisme yang pasti dari sodium kromoglikat dan nedokromil sodium belum sepenuhnya dipahami, tetapi diketahui merupakan antiinflamasi nonsteroid, menghambat penglepasan mediator dari sel mast melalui reaksi yang diperantarai IgE yang bergantung kepada dosis dan seleksi serta supresi sel inflamasi tertentu (makrofag, eosinofil, monosit); selain kemungkinan menghambat saluran kalsium pada sel target. Pemberiannya secara inhalasi. Digunakan sebagai pengontrol pada asma persisten ringan. Studi klinis menunjukkan pemberian sodium kromoglikat dapat memperbaiki faal paru dan gejala, menurunkan hiperesponsif jalan napas walau tidak seefektif glukokortikosteroid inhalasi. Dibutuhkan waktu 4-6 minggu pengobatan untuk menetapkan apakah obat ini bermanfaat atau tidak. Efek samping umumnya minimal seperti batuk atau rasa obat tidak enak saat melakukan inhalasi . Metilsantin Teofilin adalah bronkodilator yang juga mempunyai efek ekstrapulmoner seperti antiinflamasi. Efek bronkodilatasi berhubungan dengan hambatan fosfodiesterase yang dapat terjadi pada konsentrasi tinggi (>10 mg/dl), sedangkan efek antiinflamasi melalui mekanisme yang belum jelas terjadi pada konsentrasi rendah (5-10 mg/dl). Pada dosis yang sangat rendah efek antiinflamasinya minim pada inflamasi kronik jalan napas dan studi menunjukkan tidak berefek pada hiperesponsif jalan napas. Teofilin juga digunakan sebagai bronkodilator tambahan pada serangan asma berat. Sebagai pelega, teofilin/aminofilin oral diberikan bersama/kombinasi dengan agonis beta-2 kerja singkat, sebagai alternatif bronkodilator jika dibutuhkan.
6

Teofilin atau aminofilin lepas lambat dapat digunakan sebagai obat pengontrol, berbagai studi menunjukkan pemberian jangka lama efektif mengontrol gejala dan memperbaiki faal paru. Preparat lepas lambat mempunyai aksi/waktu kerja yang lama sehingga digunakan untuk mengontrol gejala asma malam dikombinasi dengan antiinflamasi yang lazim. Studi menunjukkan metilsantiin sebagai terapi tambahan glukokortikosteroid inhalasi dosis rendah atau tinggi adalah efektif mengontrol asma, walau disadari peran sebagai terapi tambahan tidak seefektif agonis beta-2 kerja lama inhalasi, tetapi merupakan suatu pilihan karena harga yang jauh lebih murah. Efek samping berpotensi terjadi pada dosis tinggi ( 10 mg/kgBB/ hari atau lebih); hal itu dapat dicegah dengan pemberian dosis yang tepat dengan monitor ketat. Gejala gastrointestinal nausea, muntah adalah efek samping yang paling dulu dan sering terjadi. Efek kardiopulmoner seperti takikardia, aritmia dan kadangkala merangsang pusat napas. Intoksikasi teofilin dapat menyebabkan kejang bahkan kematian. Di Indonesia, sering digunakan kombinasi oral teofilin/aminofilin dengan agonis beta2 kerja singkat sebagai bronkodilator; maka diingatkan sebaiknya tidak memberikan teofilin/aminofilin baik tunggal ataupun dalam kombinasi sebagai pelega/bronkodilator bila penderita dalam terapi teofilin/ aminofilin lepas lambat sebagai pengontrol. Dianjurkan memonitor kadar teofilin/aminofilin serum penderita dalam pengobatan jangka panjang. Umumnya efek toksik serius tidak terjadi bila kadar dalam serum < 15 ug/ml, walau terdapat variasi individual tetapi umumnya dalam pengobatan jangka panjang kadar teoflin serum 515 ug/ml (28-85uM) adalah efektif dan tidak menimbulkan efek samping.. Perhatikan berbagai keadaan yang dapat mengubah metabolisme teofilin antara lain. demam, hamil, penyakit hati, gagal jantung, merokok yang menyebabkan perubahan dosis pemberian teofilin/aminofilin. Selain itu perlu diketahui seringnya interaksi dengan obat lain yang mempengaruhi dosis pemberian obat lain tersebut misalnya simetidin, kuinolon dan makrolid. Derivate xantin yang terdiri dari kafein, teofilin dan teobromin ialah alkaloid yang terdapat dalam tumbuhan. Obat obat ini menyebabkan relaksasi otot polos, terutama otot polos bronkus, merangsang SSP, otot jantung dan meningkatkan deuresis. Xantin merangsang SSP, menimbulkan deuresis, merangsang otot jantung dan

merelaksasikan otot polos terutama bronkus.

Intensitas efek samping xantin terhadap berbagai jaringan ini berbeda, dan dapat dipilih senyawa xantin yang tepat untuk tujuan terapi tertentu dengan sedikit efek samping. A. Susunan saraf pusat Teofilin menyebabkan perangsangan SSP yang lebih dalam dan berbahaya dibanding kafein. Efek samping teofilin 250mg atau lebih pada pengobatan asma bronkial mirip dengan gejala perngsangan kafein terhadap SSP. Bila dosis metil xantin ditinggikan, akan menyebabkan gugup, gelisah, insomnia, tremor, hiperestesia, kejang fokal atau umum. Kejang sering terjadi bila kadar teofilin darah 50% lebih tinggi daripada kadar terapi (10 - 20g/ml). gejala kejang ini kadang kadang refrakter terhadap obat anti konvulsan. Metil xantin dosis rendah dapat merangsang SSP yang sedang mengalami depresi. Misalnya pemberian aminofilin dengan dosis 2mg/kgBB dengan cepat akan memulihkan keadaan narcosis pada indifidu yang mendapat 100mg morfin IV untuk anesthesia. Pemberian aminofilin dengan dosis tersebut dapat mempercepat pemulihan pada keadaan sedasi dalama akibat pemberian 0,4mg/kgBB diazepam IV. Medula oblongata Metil xantin merangsang pusat nafas. Efek ini terutama terlihat pada keadaan patologis tertentu, misalnya pernapasan cheyne stoke, pada apnea bayi premature, atau depresi napas oleh obat opioid. Metil xantin meningkatkan kepekaan pusat nafas terhadap perangsangan CO2 Kafein dan teofilin dapat menimbulkan mual dan muntah melalui efek sentral maupun perifer Mual akibat teofilin terjadi bila kadarnya dalam plasma melebihi 15g/ml
8

B. Cardiovaskuler 1. Jantung Pada orang normal kadar terapi teofilin antara 10 20 g/ml akan menyebabkan kenaikan moderat frekuensi denyut jantung Kadar teofilin yang lebih tinggi menyebabkan takikardi, bahkan pada individu yang sensitive mungkin menyebabkan aritmia. Efek teofilin pada kadar terapi sebagian mungkin disebabkan peningkatan pengelepasan katekolamin dari sistem simpatoadrenal. Pada orang normal, pemberian infuse teofilin sampai mencapai kadar 1015g/ml akan meingkatkan kadar epinefrin plasma sebanyak 100%, tetapi pengaruh terhadap norepinefrin lebih kecil, 2. Pembuluh darah Teofilin menyebabkan dilatasi pembuluh darah termasuk pembuluhdarah koroner dan pulmonal karena efek langsung pada otot pembuluh darah. 3. Sirkulasi otak Resistensi pembuluh darah otak naik disertai pengurangan aliran darah dan PO 2 di otak. Ini diduga merupakan refleksi adanya hambatan adenosine oleh xantin, dan pentingnya adenosine dalam pengaturan sirkulasi otak. 4. Sirkulasi koroner Xantin menyebabkan vasodilatasi arteri koroner dan bertambahnya aliran darah koroner tetapi xantin juga meninggikan kerja janung. 5. Tekanan darah Stimulasi pusat motor dan stimulasi langsung miocard akan menyebabkan kenaikan tekanan darah. Sebaliknya, perangsangan pusat vagus dan adanya vasodilatasi

menyebabkan penurunan tekanan darah.

9

C. Otot polos Efek penting xantin ialah relaksasi otot bronkus, terutama bila otot bronkus dalam keadaan kontriksi. Teofilin paling efektif menyebabkan peningkatan kapasitas vital. Sebagai bronkodilator, teofilin bermanfaat untuk pengobatan asma bronchial. Efek bronkodilatasi teofilin disebabkan oleh antagonisme terhadap reseptor adenosisn maupun inhibisi PDE (Phosfodiesterase Enzime). D. Otot rangka Dalam kadar terapi, teofilin dapat memperbaiki kontraktilitas dan mengurangi kelelahan otot diafragma pada orang normal maupun pada pasien COPD. Atas dasar ini teofilin bermanfaat untuk pasien COPD karena dapat ikut berperan dalam memperbaiki fungsi ventilasi dan mengurangi sesak napas.

E. Deuresis Semua xantin meninggikan produksi urin Teofilin merupakan deuretik, tetap efeknya hanya sebentar. Cara kerja diduga melalui penghambatan reabsorbsi elektrolit di tubuli peroksimal dan di segmen dilusi, tanpa disertai dengan perubahan filtrasi glomeruli ataupun aliran darah ginjal. Hal ini terlihat pada pemberian aminofilin 3,5 mg/kgBB pada orang sehat. Yang harus diperhatikan dalam penggunaan teofilin : Keracunan teofilin biasanya terjadi pada pemberian obat berulang secara oral maupun parenteral Aminofilin IV harus disuntikan perlahan selama 20-40 menit untuk menghindari gejala keracunan akut, seperti sakit kepala, palpitasi, pusing, mual, hipotensi dan nyeri prekordial.
10

Suntikan 500mg IV yang cepat dapat menyebabkan kematian karena aritmia jantung. Gejala keracunan lain berupa takikardi, gelisah hebat, agitasi dan muntah. Gejala ini biasanya berhubungan dengan kadar teofilin dalam plasma 20g/ml.

Kejang local atau umum dapat pula terjadi, kadang-kadang tanpa didahului gejala keracunan. Kejang biasa terjadi bila kadar obat dalam plasma melebihi 40g/ml, namun demikian kejang dan kematian dapat pula terjadi pada kadar 25g/ml. kejang akibat keracunan metil xantin biasanya dapat diatasi dengan diazepam, walaupun pada beberapa kasus serangan kejang tidak dapat diatasi dengan diazepam IV, fenitoin, dan fenbarbital

11

12

Teofilin berbentuk Kristal putih, pahit dan sedikit larut dalam air.

Teofilin di Indonesia tersedia dalm berbagai bentuk sediaan untuk penggunaan oral : 1. Kapsul/kapsul lunak teofilin 130mg 2. Tablet teofilin 150mg 3. Tablet salut selaput lepas lambat berisi teofilin 125mg, 250mg dan 300mg. 4. Sirup/eliksir yang berisi teofilin sebanyak 50mg/5ml, 130mg/15ml dan 150mg/15ml. Teofilin juga tersedia dalam kombinasi tetap dengan efedrin untuk asma bronchial. Aminofilin merupakan garam teofilin untuk penggunaan IV, tersedia dalam bentuk ampul 10ml mengandung 24mg teofilin/ml.

Agonis beta-2 kerja lama Termasuk di dalam agonis beta-2 kerja lama inhalasi adalah salmeterol dan formoterol yang mempunyai waktu kerja lama (> 12 jam). Seperti lazimnya agonis beta-2 mempunyai efek relaksasi otot polos, meningkatkan pembersihan mukosilier, menurunkan permeabiliti pembuluh darah dan memodulasi penglepasan mediator dari sel mast dan basofil. Kenyataannya pada pemberian jangka lama, mempunyai efek antiinflamasi walau kecil. Inhalasi agonis beta-2 kerja lama yang diberikan jangka lama mempunyai efek protektif terhadap rangsang bronkokonstriktor. Pemberian inhalasi agonis beta-2 kerja lama, menghasilkan efek bronkodilatasi lebih baik dibandingkan preparat oral. Tabel 12. Onset dan durasi (lama kerja) inhalasi agonis beta-2 Onset Cepat Durasi (Lama kerja) Singkat Fenoterol Prokaterol Salbutamol/ Albuterol Terbutalin Pirbuterol
13

Lama Formoterol

Lambat

Salmeterol

Perannya dalam terapi sebagai pengontrol bersama dengan glukokortikosteroid inhalasi dibuktikan oleh berbagai penelitian, inhalasi agonis beta-2 kerja lama sebaiknya diberikan ketika dosis standar glukokortikosteroid inhalasi gagal mengontrol dan, sebelum meningkatkan dosis glukokortikosteroid inhalasi tersebut.Karena pengobatan jangka lama dengan agonis beta-2 kerja lama tidak mengubah inflamasi yang sudah ada, maka sebaiknya selalu dikombinasikan dengan glukokortikosteroid inhalasi.Penambahan agonis beta-2 kerja lama inhalasi pada pengobatan harian dengan glukokortikosteroid inhalasi, memperbaiki gejala, menurunkan asma malam, memperbaiki faal paru, menurunkan kebutuhan agonis beta-2 kerja singkat (pelega) dan menurunkan frekuensi serangan asma. Berbagai studi menunjukkan bahwa penambahan agonis beta-2 kerja lama inhalasi (salmeterol atau formoterol) pada asma yang tidak terkontrol dengan glukokortikosteroid inhalasi dosis rendah atau tinggi, akan memperbaiki faal paru dan gejala serta mengontrol asma lebih baik daripada meningkatkan dosis glukokortikosteroid inhalasi 2 kali lipat.Berbagai penelitian juga menunjukkan bahwa memberikan glukokortikosteroid kombinasi dengan agonis beta-2 kerja lama dalam satu kemasan inhalasi adalah sama efektifnya dengan memberikan keduanya dalam kemasan inhalasi yang terpisah, hanya kombinasi dalam satu kemasan (fixed combination) inhaler lebih nyaman untuk penderita, dosis yang diberikan masing-masing lebih kecil, meningkatkan kepatuhan, dan harganya lebih murah daripada diberikan dosis yang ditentukan masing-masing lebih kecil dalam 2 kemasan obat yang terpisah. Agonis beta-2 kerja lama inhalasi dapat memberikan efek samping sistemik (rangsangan kardiovaskular, tremor otot rangka dan hipokalemia) yang lebih sedikit atau jarang daripada pemberian oral. Bentuk oral juga dapat mengontrol asma, yang beredar di Indonesia adalah salbutamol lepas lambat, prokaterol dan bambuterol. Mekanisme kerja dan perannya dalam terapi sama saja dengan bentuk inhalasi agonis beta-2 kerja lama, hanya efek sampingnya lebih banyak. Efek samping berupa rangsangan kardiovaskular, ansieti dan tremor otot rangka. Leukotriene modifiers Obat ini merupakan antiasma yang relatif baru dan pemberiannya melalui oral. Mekanisme kerjanya menghambat 5-lipoksigenase sehingga memblok sintesis semua leukotrin (contohnya zileuton) atau memblok reseptor-reseptor leukotrien sisteinil pada sel target (contohnya montelukas, pranlukas, zafirlukas). Mekanisme kerja tersebut
14

menghasilkan efek bronkodilator minimal dan menurunkan bronkokonstriksi akibat alergen, sulfurdioksida dan exercise. Selain bersifat bronkodilator, juga mempunyai efek antiinflamasi. Berbagai studi menunjukkan bahwa penambahan leukotriene modifiers dapat menurunkan kebutuhan dosis glukokortikosteroid inhalasi penderita asma persisten sedang sampai berat, mengontrol asma pada penderita dengan asma yang tidak terkontrol walau dengan glukokortikosteroid inhalasi . Diketahui sebagai terapi tambahan tersebut, leukotriene modifiers tidak seefektif agonis beta-2 kerja lama. Kelebihan obat ini adalah preparatnya dalam bentuk tablet (oral) sehingga mudah diberikan. Penderita dengan aspirin induced asthma menunjukkan respons yang baik dengan pengobatanleukotriene modifiers. Saat ini yang beredar di Indonesia adalah zafirlukas (antagonis reseptor leukotrien sisteinil). Efek samping jarang ditemukan. Zileuton dihubungkan dengan toksik hati, sehingga monitor fungsi hati dianjurkan apabila diberikan terapi zileuton. Pelega Agonis beta-2 kerja singkat Termasuk golongan ini adalah salbutamol, terbutalin, fenoterol, dan prokaterol yang telah beredar di Indonesia. Mempunyai waktu mulai kerja (onset) yang cepat. Formoterol mempunyai onset cepat dan durasi yang lama. Pemberian dapat secara inhalasi atau oral, pemberian inhalasi mempunyai onset yang lebih cepat dan efek samping minimal/ tidak ada. Mekanisme kerja sebagaimana agonis beta-2 yaitu relaksasi otot polos saluran napas, meningkatkan bersihan mukosilier, menurunkan permeabiliti pembuluh darah dan modulasi penglepasan mediator dari sel mast. Merupakan terapi pilihan pada serangan akut dan sangat bermanfaat sebagai praterapi pada exercise-induced asthma . Penggunaan agonis beta-2 kerja singkat direkomendasikan bila diperlukan untuk mengatasi gejala. Kebutuhan yang meningkat atau bahkan setiap hari adalah petanda perburukan asma dan menunjukkan perlunya terapi antiinflamasi. Demikian pula, gagal melegakan jalan napas segera atau respons tidak memuaskan dengan agonis beta-2 kerja singkat saat serangan asma adalah petanda dibutuhkannya glukokortikosteroid oral.. Efek sampingnya adalah rangsangan kardiovaskular, tremor otot rangka dan hipokalemia. Pemberian secara inhalasi jauh lebih sedikit menimbulkan efek samping
15

daripada oral. Dianjurkan pemberian inhalasi, kecuali pada penderita yang tidak dapat/mungkin menggunakan terapi inhalasi. Metilsantin Termasuk dalam bronkodilator walau efek bronkodilatasinya lebih lemah dibandingkan agonis beta-2 kerja singkat. Aminofillin kerja singkat dapat dipertimbangkan untuk mengatasi gejala walau disadari onsetnya lebih lama daripada agonis beta-2 kerja singkat. Teofilin kerja singkat tidak menambah efek bronkodilatasi agonis beta-2 kerja singkat dosis adekuat, tetapi mempunyai manfaat untuk respiratory drive, memperkuat fungsi otot pernapasan dan mempertahankan respons terhadap agonis beta-2 kerja singkat di antara pemberian satu dengan berikutnya. Teofilin berpotensi menimbulkan efek samping sebagaimana metilsantin, tetapi dapat dicegah dengan dosis yang sesuai dan dilakukan pemantauan. Teofilin kerja singkat sebaiknya tidak diberikan pada penderita yang sedang dalam terapi teofilin lepas lambat kecuali diketahui dan dipantau ketat kadar teofilin dalam serum . Antikolinergik Pemberiannya secara inhalasi. Mekanisme kerjanya memblok efek penglepasan asetilkolin dari saraf kolinergik pada jalan napas. Menimbulkan bronkodilatasi dengan menurunkan tonus kolinergik vagal intrinsik, selain itu juga menghambat refleks bronkokostriksi yang disebabkan iritan. Efek bronkodilatasi tidak seefektif agonis beta-2 kerja singkat, onsetnya lama dan dibutuhkan 30-60 menit untuk mencapai efek maksimum. Tidak mempengaruhi reaksi alergi tipe cepat ataupun tipe lambat dan juga tidak berpengaruh terhadap inflamasi. Termasuk dalam golongan ini adalah ipratropium bromide dan tiotropium bromide. Analisis meta penelitian menunjukkan ipratropium bromide mempunyai efek meningkatkan bronkodilatasi agonis beta-2 kerja singkat pada serangan asma, memperbaiki faal paru dan menurunkan risiko perawatan rumah sakit secara bermakna .Oleh karena disarankan menggunakan kombinasi inhalasi antikolinergik dan agnonis beta-2 kerja singkat sebagai bronkodilator pada terapi awal serangan asma berat atau pada serangan asma yang kurang respons dengan agonis beta-2 saja, sehingga dicapai efek bronkodilatasi maksimal. Tidak bermanfaat diberikan jangka panjang, dianjurkan sebagai alternatif pelega pada penderita yang menunjukkan efek samping dengan agonis beta-2 kerja singkat inhalasi
16

seperti takikardia, aritmia dan tremor. Efek samping berupa rasa kering di mulut dan rasa pahit. Tidak ada bukti mengenai efeknya pada sekresi mukus. Adrenalin Dapat sebagai pilihan pada asma eksaserbasi sedang sampai berat, bila tidak tersedia agonis beta-2, atau tidak respons dengan agonis beta-2 kerja singkat.Pemberian secara subkutan harus dilakukan hati-hati pada penderita usia lanjut atau dengan gangguan kardiovaskular. Pemberian intravena dapat diberikan bila dibutuhkan, tetapi harus dengan pengawasan ketat (bedside monitoring). Metode alternatif pengobatan asma Selain pemberian obat pelega dan obat pengontrol asma, beberapa cara dipakai orang untuk mengobati asma. Cara`tersebut antara lain homeopati, pengobatan dengan herbal, ayuverdic medicine, ionizer, osteopati dan manipulasi chiropractic, spleoterapi, buteyko, akupuntur, hypnosis dan lain-lain. Sejauh ini belum cukup bukti dan belum jelas efektiviti metode-metode alternatif tersebut sebagai pengobatan asma. Tahapan penanganan asma Pengobatan jangka panjang berdasarkan derajat berat asma seperti telah dijelaskan sebelumnya (lihat klasifikasi), agar tercapai tujuan pengobatan dengan menggunakan medikasi seminimal mungkin. Pendekatan dalam memulai pengobatan jangka panjang harus melalui pemberian terapi maksimum pada awal pengobatan sesuai derajat asma termasuk glukokortikosteroid oral dan atau glukokortikosteroid inhalasi dosis penuh ditambah dengan agonis beta-2 kerja lama untuk segera mengontrol asma, setelah asma terkontrol dosis diturunkan bertahap sampai seminimal mungkin dengan tetap mempertahankan kondisi asma terkontrol. Cara itu disebut stepdown therapy. Pendekatan lain adalah step-up therapy yaitu memulai terapi sesuai berat asma dan meningkatkan terapi secara bertahap jika dibutuhkan untuk mencapai asma terkontrol. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) menyarankan stepdown therapy untuk penanganan asma yaitu memulai pengobatan dengan upaya menekan inflamasi jalan napas dan mencapai keadaan asma terkontrol sesegera mungkin, dan menurunkan terapi sampai seminimal mungkin dengan tetap mengontrol asma. Bila terdapat keadaan asma yang tetap tidak terkontrol dengan terapi awal/maksimal tersebut (misalnya setelah 1 bulan terapi),
17

maka pertimbangkan untuk evaluasi kembali diagnosis sambil tetap memberikan pengobata asma sesuai beratnya gejala. Pengobatan berdasarkan derajat berat asma Asma Intermiten Termasuk pula dalam asma intermiten penderita alergi dengan pajanan alergen, asmanya kambuh tetapi di luar itu bebas gejala dan faal paru normal. Demikian pula penderita exercise-induced asthma atau kambuh hanya bila cuaca buruk, tetapi di luar pajanan pencetus tersebut gejala tidak ada dan faal paru normal. Serangan berat umumnya jarang pada asma intermiten walaupun mungkin terjadi. Bila terjadi serangan berat pada asma intermiten, selanjutnya penderita diobati sebagai asma persisten sedang. Pengobatan yang lazim adalah agonis beta-2 kerja singkat hanya jika dibutuhkan atau sebelum exercise pada exercise-induced asthma, dengan alternatif kromolin atau leukotriene modifiers atau setelah pajanan alergen dengan alternatif kromolin. Bila terjadi serangan, obat pilihan agonis beta-2 kerja singkat inhalasi, alternatif agonis beta-2 kerja singkat oral, kombinasi teofilin kerja singkat dan agonis beta-2 kerja singkat oral atau antikolinergik inhalasi. Jika dibutuhkan bronkodilator lebih dari sekali seminggu selama 3 bulan, maka sebaiknya penderita diperlakukan sebagai asma persisten ringan.

18

Semua tahapan : ditambahkan agonis beta-2 kerja singkat untuk pelega bila dibutuhkan, tidak melebihi 3-4 kali sehari. Berat Medikasi Asma Asma harian Tidak perlu pengontrolAlternatif / Pilihan lain -------Teofilin lepas lambat Kromolin Leukotriene modifiers Glukokortikosteroid inhalasi (400-800 ug BDatau ekivalennya)ditambah Teofilin lepas lambat ,atau (400-800 BDatau ekivalennya)ditambah agonis beta-2 kerja lama oral, atau dosis Glukokortikosteroid tinggi (>800 BD atau ekivalennya) atau (400-800 modifiers Asma Persisten Berat Kombinasi glukokortikosteroid (> 800 BD atauekivalennya) inhalasiPrednisolon/ metilprednisolon oral selang sehari 10 mg ugditambah agonis beta-2 kerja lama danoral, ditambahteofilin lepas lambat Glukokortikosteroid inhalasi ug inhalasi ug Glukokortikosteroid inhalasi ug Ditambahteofilin lepas lambat Ditambahagonis Alternatif lain ------------

Intermiten Asma Glukokortikosteroid inhalasi Persisten Ringan Asma Persisten Sedang (200-400 ug BD/hari atau ekivalennya) Kombinasi inhalasi glukokortikosteroid (400-800 dan agonis beta-2 kerja lama BD/hari atau ekivalennya)

ug beta-2 kerja lama oral, atau

BDatau ekivalennya)ditambah leukotriene

agonis beta-2 kerja lama, ditambah 1 di bawah ini: - teofilin lepas lambat - leukotriene modifiers - glukokortikosteroid oral
19

Semua tahapan : Bila tercapai asma terkontrol, pertahankan terapi paling tidak 3 bulan, kemudian turunkan bertahap sampai mencapai terapi seminimal mungkin dengan kondisi asma tetap terkontrol

Tabel Pengobatan sesuai berat asma

Tabel : Tujuan penatalaksanaan asma jangka panjang Tujuan: Asma yang terkontrol Menghilangkan atau Menghilangkan/ serangan Meminimalkan bronkodilator Aktiviti sehari-hari normal, termasuk latihan fisis (olahraga) Meminimalkan/ samping obat Faal paru (mendekati) normal Variasi diurnal APE < 20% APE (mendekati) normal Faal paru terbaik Variasi diurnal APE minimal APE sebaik mungkin menghilangkan efek penggunaan Tujuan: Mencapai kondisi sebaik mungkin meminimalkan Gejala seminimal mungkin Membutuhkan bronkodilator seminimal mungkin Keterbatasan aktiviti fisis minimal meminimalkan

gejala kronik, termasuk gejala malam

Meniadakan kunjungan ke darurat gawat Efek samping obat sedikit

II. Medikasi PPOK Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit yang mempunyai karakteristik keterbatasan jalan napas yang tidak sepenuhnya reversibel. Gangguan yang bersifat progresif ini disebabkan inflamasi kronik akibat pajanan partikel atau gas beracun yang terjadi dalam waktu lama dengan gejala utama sesak napas, batuk dan produksi sputum. 1,2 Beberapa penelitian terakhir menemukan bahwa PPOK sering disertai dengan kelainan ekstra paru
20

yang disebut sebagai efek sistemik pada PPOK.3,4 American Thoracic Society (ATS) melengkapi pengertian PPOK menjadi suatu penyakit yang dapat dicegah dan diobati ditandai dengan keterbatasan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel. Keterbatasan aliran udara ini bersifat progresif dan berhubungan dengan respons inflamasi paru abnormal terhadap partikel atau gas beracun terutama disebabkan oleh rokok. Meskipun PPOK mempengaruhi paru, tetapi juga menimbulkan konsekuensi sistemik yang bermakna.5,6 Keterbatasan aktiviti merupakan keluhan utama penderita PPOK yang sangat mempengaruhi kualiti hidup. Disfungsi otot rangka merupakan hal utama yang berperan dalam keterbatasan aktiviti penderita PPOK. Inflamasi sistemik, penurunan berat badan, peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler, osteoporosis dan depresi merupakan manifestasi sistemik PPOK.4,5,7,8 Efek sistemik ini penting dipahami dalam penatalaksanaan PPOK sehingga didapatkan strategi terapi baru yang memberikan kondisi dan prognosis lebih baik untuk penderita PPOK.3 RESPONS INFLAMASI PARU PADA PPOK Sejumlah penelitian menemukan bahwa proses inflamasi pada PPOK tidak hanya berlangsung di paru tetapi juga secara sistemik, yang ditandai dengan peningkatan kadar Creactive protein (CRP), tumor necrosis factor- (TNF- ), interleukin6 (IL-6) serta IL-8. Respons sistemik ini menggambarkan progresiviti penyakit paru dan selanjutnya berkembang menjadi penurunan massa otot rangka (muscle wasting), penyakit jantung koroner dan aterosklerosis.9 Mekanisme molekuler dan seluler pada PPOK dapat dilihat pada gambar 1.6

21

Gambar 1. Mekanisme molekuler dan seluler pada PPOK Dikutip dari (6)

Pajanan gas beracun mengaktifkan makrofag alveolar dan sel epitel jalan napas dalam membentuk faktor kemotaktik, penglepasan faktor kemotaktik menginduksi mekanisme infiltrasi sel-sel hematopoetik pada paru yang dapat menimbulkan kerusakan struktur paru. Infiltrasi sel ini dapat menjadi sumber faktor kemotaktik yang baru dan memperpanjang reaksi inflamasi paru menjadi penyakit kronik dan progresif.6 Makrofag alveolar penderita PPOK meningkatkan penglepasan IL-8 dan TNF-. Ketidakseimbangan proteinase dan antiproteinase serta ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan berperan dalam patologi
22

PPOK. Proteinase menginduksi inflamasi paru, destruksi parenkim dan perubahan struktur paru. Kim & Kadel. dikutip dari 6 menemukan peningkatan jumlah neutrofil yang nekrosis di jalan napas penderita PPOK dapat menyebabkan penglepasan elastase dan reactive oxygen species (ROS) yang menyebabkan hipersekresi mukus.6 Respons epitel jalan napas terhadap pajanan gas atau asap rokok berupa peningkatan jumlah kemokin seperti IL-8,macrophage inflamatory protein-1 (MIP1-) dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Peningkatan jumlah Limfosit T yang didominasi oleh CD8+ tidak hanya ditemukan pada jaringan paru tetapi juga pada kelenjar limfe paratrakeal. Sel sitotoksik CD8+ menyebabkan destruksi parenkim paru dengan melepaskan perforin dan granzymes. CD8+ pada pusat jalan napas merupakan sumber IL-4 dan IL-3 yang menyebabkan hipersekresi mukus pada penderita bronkitis kronik.6 MEKANISME INFLAMASI SISTEMIK Penyakit Paru Obstruktif Kronik tidak hanya menyebabkan respons inflamasi paru yang abnormal tapi juga menimbulkan inflamasi sistemik termasuk stress oksidatif sistemik, aktivasi sel-sel inflamasi di sirkulasi sistemik dan peningkatan sitokin proinflamasi. 3 Efek sistemik PPOK dapat dilihat pada tabel 1. Respons inflamasi sistemik ditandai dengan mobilisasi dan aktivasi sel inflamasi ke dalam sirkulasi. Proses inflamasi ini merangsang sistem hematopoetik terutama sumsum tulang untuk melepaskan leukosit dan trombosit serta merangsang hepar untuk memproduksi acute phase proteinseperti CRP dan fibrinogen. Acute phase protein akan meningkatkan pembekuan darah yang merupakan prediktor angka kesakitan dan kematian pada penyakit kardiovaskular sehingga menjadi pemicu terjadi trombosis koroner, aritmia dan gagal jantung.9,10 Tabel 1. Efek sistemik PPOK Inflamasi sistemik Stress oksidatif Aktivasi sel inflamasi Peningkatan kadar plasma sitokin dan akut fase protein Nutrisi abnormal dan penurunan berat badan Peningkatan resting energy expenditure Komposis tubuh abnormal
23

Metabolisme asam amino abnormal Disfungsi otot rangka Hilangnya massa otot Struktur/ fungsi abnormal Keterbatasan latihan Efek sistemik potensial lainnya Efek kardiovaskular Efek sistem saraf Efek osteoskeletal Dikutip dari (3) Banyak penelitian menemukan bahwa respons inflamasi paru terhadap pajanan gas atau asap rokok ditandai dengan peningkatan jumlah neutrofil, makrofag dan limfosit T yang didominasi oleh CD8+, peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi seperti leukotrien B4, IL-8 dan TNF- dan bukti bahwa stress oksidatif disebabkan oleh inhalasi asap rokok atau sel inflamasi yang diaktifkan. Perubahan respons inflamasi yang sama juga ditemukan pada sirkulasi sistemik. Konsep ini merupakan kunci untuk memahami efek sistemik PPOK.3 Stres oksidatif mencakup semua perubahan fungsi atau struktur yang disebabkan oleh ROS. Penilaian kadar ROS secara in vivo adalah sulit karena waktu paruhnya sangat pendek sementara yang bisa dilihat adalah konsekuensi biologiknya atau melalui fingerprint.3 Ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan diduga sebagai patogenesis PPOK yang tidak hanya ditemukan pada jalan napas dan jaringan paru tetapi juga pada darah tepi. Banyak penelitian menyatakan bahwa peningkatan oksidan dapat terjadi karena peningkatan jumlah neutrofil dalam jaringan paru perokok dan penderita PPOK. Efek ini dapat dideteksi dalam plasma berupa peningkatan petanda stres oksidan diikuti dengan penurunan kapasiti antioksidan.11 Rahman dkk.dikutip
dari 12

menemukan ketidak seimbangan

status reduksi oksidasi pada perokok dan penderita PPOK eksaserbasi akut. Peningkatan stres oksidatif yang menetap dalam plasma penderita PPOK dibuktikan dengan penemuan kadar lipid peroxidationyang tinggi.12 Peningkatan kadar beberapa mediator sitokin ditemukan pada penderita PPOK stabil. Nougera dkk.dikutip
dari 19

melakukan penelitian terhadap penderita PPOK stabil menemukan

peningkatan ekspresi Mac-1 (CD11b/CD18) dalam sirkulasi dan kadar yang rendah dari soluble intercellular adhesion mollecule (SICAM)-1 dibanding kontrol.7,13 Penilaian
24

ekspresi guanine nucleotide binding proteins (G protein) dengan mengabaikan kondisi klinis penderita PPOK menemukan hilangnyaimunoreactivity G- yang bermakna dalam sirkulasi neutrofil.3 Sauleda dkk. dikutip
dari 11

melaporkan peningkatan aktiviti enzim sitokrom oksidase

penderita PPOK dibanding dengan orang sehat. Sitokrom oksidase adalah suatu enzim terminal dalam rantai pernapasan di mitokondria. Keadaan ini berhubungan secara bermakna dengan beratnya penyakit dan derajat obstruksi. Aktiviti sitokrom oksidase meningkat pada otot rangka penderita PPOK dibandingkan dengan orang normal.13 Perubahan sejumlah mediator inflamasi seperti TNF-, IL-8 ditemukan berupa peningkatan kadar acute phase proteinwalaupun pada penderita PPOK stabil. TNF- mengatur proses inflamasi pada tingkat multiseluler dengan cara merangsang peningkatan ekspresi molekul adesi leukosit dan sel endotel selain itu juga dengan meningkatkan pengaturan sitokin proinflamasi lainnya (IL-8 dan IL-6) serta menginduksi angiogenesis.13 Proses eksaserbasi PPOK sebagian berhubungan dengan peningkatan inflamasi pada bronkus dan sistemik. Secara umum proses inflamasi akan ditentukan oleh keseimbangan antara mediator pro dan antiinflamasi.14 Penelitian untuk menilai kadar sistemik mediator anti inflamasi sudah dilakukan terhadap soluble IL-1 receptor type II (sIL-IRII) decoy receptor IL-1 dan soluble TNF receptor 55 dan 75 (sTNF-R55 dan sTNF-R75) yang menghambat aktiviti biologi TNF-. Pada penderita PPOK stabil ditemukan peningkatan bermakna sTNF-R55 dibandingkan dengan kontrol sTNF-R57 cenderung meningkat. Tidak ada perbedaan yang terlihat pada kadar sIL-IRII antara penderita PPOK dengan kontrol. 11,13 Peranan Nitric Oxide Nitric oxide (NO) merupakan radikal bebas yang dibentuk dari asam amino L-arginin oleh Nitric Oxide Synthase (NOS) dan ditemukan pada otot dalam 3 bentuk isoform NOS. Bentuk pertama endothelial constitutive NOS (eNOS) berfungsi mempertahankan tekanan pembuluh darah tetap rendah dan mencegah perlengketan leukosit serta platelet ke dinding pembuluh darah. Bentuk kedua neuronal constitutive NOS (nNOS) berperan sebagai neuromodulator atau neuromediator. Bentuk ketiga inducible isoforms NOS (iNOS) melalui rangsangan inflamasi dapat menghasilkan NO 1000 kali lebih banyak. Kelebihan jumlah NO akan diubah menjadi bentuk peroksinitrit (ONOO-) yang mempunyai efek sitotoksik. Pada penderita PPOK ditemukan kadar iNOS yang meningkat pada otot.15 Peningkatan kadar
25

iNOS menyebabkan proses penghancuran protein, meningkatkan proses apoptosis dan menyebabkan kegagalan kontraksi otot sehingga berpotensi sebagai penyebab keterbatasan toleransi latihan pada penderita PPOK.3 Penurunan massa sel tubuh pada PPOK Penurunan massa sel tubuh merupakan manifestasi sistemik yang penting pada PPOK dan terlihat berupa kehilangan lebih dari 40% actively metabolizing tissue. Perubahan massa sel tubuh diketahui melalui penurunan berat badan dan penurunan massa lemak bebas. Massa lemak bebas dapat dibagi 2 yaitu kompartemen intraseluler atau massa sel tubuh dan kompartemen ekstraseluler. Kompartemen intraseluler menggambarkan bagian pertukaran energi sedangkan kompartemen ekstraseluler menggambarkan substansi di luar sel. Kerusakan jaringan umumnya terjadi pada penderita PPOK dengan prevalensi 20% pada penderita PPOK stabil dan 35% pada penderita yang menjalani rehabilitasi medik. 7 Massa lemak bebas yang hilang mempengaruhi proses pernapasan, fungsi otot perifer, kapasiti latihan dan status kesehatan. Penurunan berat badan mempunyai efek negatif terhadap prognosis penderita PPOK.3,7 Schols dkk.dikutip dari 16 melakukan penelitian retrospektif terhadap 400 penderita PPOK. Penelitian ini menemukan bahwa indeks massa tubuh (IMT) kurang dari 25 kg/m2, umur dan PaO2 rendah merupakan prediktor yang bermakna terhadap peningkatan angka kematian sementara Landbo dkk.dikutip
dari 17

menyatakan prognosis yang

buruk pada penderita PPOK bila IMT kurang dari 20 kg/m2. 16,17 Beberapa penelitian menunjukkan hubungan langsung antara kadar TNF- dan laju metabolik istirahat serta hubungannya dengan peningkatan kadar acute phase protein. Tumor necrosis factor- berhubungan dengan percepatan metabolisme dan perubahan protein serta peningkatan berkurangnya berat badan pada penderita PPOK.4 Inflamasi sistemik menyebabkan metabolisme yang berlebihan dan menginduksi respons katabolik. Beberapa mekanisme yang dapat menimbulkan peningkatan laju metabolisme antara lain pemakaian obat 2 agonis pada penderita PPOK, proses inflamasi serta hipoksia jaringan.3 Penderita PPOK cenderung mengalami kaheksia daripada malnutrisi. Asupan nutrisi penderita PPOK biasanya normal bahkan lebih besar daripada normal sedangkan asupan nutrisi pada malnutrisi memang kurang. Laju metabolisme penderita PPOK biasanya meningkat tidak seperti pada penderita malnutrisi namun respons penderita PPOK terhadap asupan nutrisi seringkali buruk.3 Mekanisme lain yang menerangkan kaheksia adalah
26

hubungan antara sitokin dengan leptin. Leptin adalah protein yang disintesis oleh jaringan lemak dan berperan dalam keseimbangan energi. Kadar leptin berkurang pada penderita PPOK dengan berat badan rendah.4 Gangguan ketidakseimbangan energi berhubungan dengan peningkatan kadar leptin sebagai respons inflamasi sitemik selama eksaserbasi. Leptin juga berperan dalam imuniti sel T, angiogenesis, reproduksi dan kontrol ventilasi.11 Ketidakseimbangan proses pemecahan dan penggantian protein juga berperan dalam proses penurunan massa sel tubuh. Penderita PPOK stabil yang tidak mengalami kerusakan jaringan tetap menunjukkan keseimbangan antara proses pemecahan dan pembentukan protein.7 Perubahan hormon juga berhubungan dengan perubahan protein. Insulin, Growth hormon (GH), insulin-like growth factors (IGFs) merupakan hormon anabolik yang membantu sintesis protein sementara glukokortikoid merangsang proses proteolisis pada jaringan otot. Insulin menekan proses pemecahan protein. Growth hormonmeningkatkan massa lemak bebas, merangsang produksi hepar dan sekresi IGF-1.3 Resistensi GH terjadi pada keadaan katabolisme saat inflamasi. Keadaan puasa dan katabolik berhubungan dengan penurunan GH yang terikat pada reseptor, ekspresi gen IGF-1 dan IGF-1 yang terikat protein. Perubahan IGF-1 selama katabolisme diterangkan sebagai mekanisme adaptasi untuk membantu pengurangan proses anabolik pada saat stres atau saat IGF-1 meningkat di jaringan. Pemberian IL-1 dan TNF- pada hewan percobaan berhubungan dengan kadar IGF-1 plasma yang rendah dan penurunan sintesis protein. Sintesis protein yang dirangsang oleh IGF-1 dihambat pada saat mioblas terpajan TNF-.11 Hormon anabolik seperti testosteron bekerja pada otot dengan dua cara. Pertama dengan merangsang efek anabolik protein melalui reseptor androgen, kedua dengan menghambat katabolik protein melalui netralisasi efek glukokortikoid. Penurunan kadar testosteron total dan bebas pada penderita PPOK telah banyak dilaporkan. Pemberian glukokortikoid sistemik dosis rendah sebagai antiinflamasi masih sering digunakan. Perlu penelitian lebih lanjut mengenai keseimbangan hormon anabolik dan katabolik pada PPOK untuk mendapatkan strategi terapi yang lebih tepat. 13 Pengecilan Otot Proses pemecahan protein sel pada otot merupakan keadaan yang sering didapatkan sebagai respons terhadap asidosis, infeksi atau asupan kalori yang tidak adekuat. Selama
27

keadaan ini, otot dan kulit akan kehilangan protein dalam jumlah lebih besar dibandingkan organ-organ viseral sedangkan otak tidak terpengaruh. Pengurangan massa otot pada penderita PPOK terutama terdapat pada ekstremiti bawah.7 Jalur adenosine triphosphate (ATP) tergantung pada ubiquitin-proteasom berperan dalam peningkatan proteolisis pada berbagai tipe atropi otot. Pengaruh TNF- pada sel otot rangka berupa pengurangan kandungan protein total dan hilangnya adult myosin heavy chain. Guttridge dkk.dikutip
dari 7

melaporkan TNF- merangsang aktivasi nuclear factor (NF- ) untuk

menghambat diferensiasi otot rangka dengan menekan myoD-mRNA pada saat pasca transkripsi. Tumor necrosis factor- dan interferon (IF) mempengaruhi regulasi otot rangka melalui penghambatan terbentuknya serat-serat otot baru, degenerasi serat-serat otot yang baru dibentuk dan menyebabkan ketidakmampuan memperbaiki kerusakan otot rangka.13 Sitokin inflamasi diduga berperan pada pengecilan otot melalui penghambatan difrensiasi miogen melalui jalur NF- dan secara langsung menghambat NF- seperti yang terlihat pada pengurangan otot berhubungan dengan kaheksia. Proses kematian sel yang terprogram atau apoptosis juga berperan pada pengecilan otot.18 Perubahan metabolisme otot Penurunan serabut otot tipe 1 dan peningkatan relatif serabut tipe 2 didapatkan pada otot rangka perifer penderita PPOK stabil, hal ini menunjukkan perubahan proses oksidatif ke glikolisis. Metabolisme glikolisis menghasilkan ATP yang lebih kecil daripada metabolisme oksidatif sehingga sangat berpengaruh pada metabolisme energi otot rangka penderita PPOK.7 Kadar laktat meningkat lebih cepat selama latihan pada penderita PPOK, keadaan ini berhubungan dengan berkurangnya enzim oksidasi pada otot tungkai bawah. Kadar glutamat didapatkan rendah pada penderita PPOK. Glutamat berperan dalam menyediakan posfat energi tinggi melalui proses metabolik dan menjadi prekursor antioksidan glutation dan sintesis glutamin dalam otot. Kadar glutamat dan glutation yang rendah juga didapatkan pada penderita emfisema. Proses asidosis laktat yang terjadi lebih awal selama latihan pada penderita PPOK berhubungan dengan penurunan kadar glutamat otot.11 Disfungsi otot rangka Disfungsi otot rangka pada penderita PPOK meliputi perubahan anatomi dan fungsi. Perubahan anatomi terjadi pada komposisi serat otot dan atropi sementara perubahan fungsi berupa perubahan kekuatan, ketahanan dan aktiviti enzim. Semua ini akan mempengaruhi
28

kapasiti latihan serta kualiti hidup penderita. Peranan diafragma lebih dominan daripada otot rangka dalam proses pernapasan pada penderita PPOK. Hipoksia jaringan dan inflamasi sistemik yang menetap merupakan faktor penyebab disfungsi otot rangka.3,19 Stress oksidatif pada penderita PPOK dibuktikan dengan peningkatan kadar sitokin sirkulasi dan acute phase reactanttermasuk IL-6, IL-8, TNF-, TNF-R55, TNF-R75, CRP dan lipopolisakarida terikat protein. Semua sel inflamasi ini terlihat lebih aktif pada penderita PPOK. Neutrofil darah tepi memperlihatkan perluasan kemotaksis, proses proteolisis ekstraselular, menghasilkan lebih banyak ROS serta meningkatkan ekspresi MAC. Aktiviti sitokrom oksidase lebih meningkat pada PPOK dan peningkatan ini berhubungan dengan petanda nonspesifik terhadap aktivasi limfosit pada penyakit inflamasi kronik. 20 Efek kardiovaskular Penyakit pembuluh darah jantung sering ditemukan pada PPOK karena keduanya mempunyai faktor risiko yang sama seperti merokok, usia lanjut dan inaktiviti. Pajanan asap rokok atau particulate matter menghasilkan inflamasi sistemik seperti terlihat pada gambar 2. Respons inflamasi ini berupa respons fase akut dengan peningkatan pembekuan darah, penglepasan mediator inflamasi ke dalam sirkulasi selanjutnya mengaktifkan endotelin dan merangsang sumsum tulang melepaskan leukosit dan trombosit. Keadaan ini meningkatkan resiko penyakit vaskular, menyebabkan ketidakstabilan plak aterosklerosis sehingga menjadi ruptur dan menyebabkan trombosis.3,9

29

Gambar 2. Mekanisme inflamasi paru yang menginduksi penyakit vaskular Dikutip dari (9) Efek terhadap sistem saraf Perubahan metabolisme bioenergi penderita PPOK diperlihatkan dengan nuclear magnetic resonance spectroscopy, hal ini mungkin disebabkan oleh proses adaptasi terhadap kondisi hipoksia kronik. Tingginya prevalens depresi mungkin berhubungan dengan respons terhadap kondisi kelemahan yang menetap akibat penyakit kronik. Perubahan sistem saraf otonom yang abnormal dilaporkan terutama pada penderita dengan berat badan rendah dan berhubungan dengan pengaturan irama sirkadian leptin. Pemberian leptin mempunyai efek penting terhadap fungsi saraf endokrin, pengaturan appetite dan berat badan. Kadar leptin yang rendah berhubungan dengan patogenesis disfungsi otot rangka dan penurunan berat badan pada penderita PPOK. 3,9 Efek terhadap tulang rangka Prevalens osteoporosis meningkat pada penderita PPOK, hal ini dapat disebabkan oleh banyak faktor seperti malnutrisi yang menetap, merokok, terapi steroid dan inflamasi
30

sistemik. Keadaan emfisema dan osteoporosis ditandai dengan hilangnya jaringan paru atau jaringan tulang. Gambaran tulang yang mengalami osteoporosis hampir sama dengan jaringan paru yang mengalami emfisema. 3 TERAPI TERBARU PPOK Inflamasi kronik pada PPOK berlangsung pada jalan napas kecil dan parenkim paru yang melibatkan neutrofil, makrofag dan CD8+. Proses ini menyebabkan fibrosis dan penyempitan pada jalan napas kecil serta destruksi parenkim akibat bermacam-macam protease seperti neutrofil elastase dan matriks metaloproteinase (MMP). Berdasarkan mekanisme inflamasi seluler dan molekuler yang terjadi pada PPOK, timbul pemikiran untuk mengembangkan terapi yang dapat mengontrol inflamasi dan proses destruksi yang terjadi seperti terlihat pada gambar 3. 21

Gambar 3. Target terapi PPOK berdasarkan mekanisme inflamasi 1. Berhenti merokok

31

Merokok merupakan penyebab utama PPOK dan berhenti merokok merupakan terapi yang sejauh ini dapat mengurangi progeresiviti penyakit. Proses inflamasi di jaringan masih terus berlangsung walaupun sudah berhenti merokok. Kecanduan nikotin merupakan masalah utama yang menjadi target terapi. Terapi pengganti nikotin hanya menunjukkan keberhasilan 5-15%. Saat ini sedang dikembangkan vaksin yang mampu menetralisir nikotin dalam darah.22 Jorenby dkk.dikutip dari 23 menemukan Bupropion yang merupakan suatu anti depresan cukup berhasil bila digunakan sebagai terapi berhenti merokok. Pemberian bupropion selama 6-9 minggu memberikan keberhasilan berhenti merokok sebesar 18% dibandingkan dengan nikotin skin patch 9% dan plasebo 6%. Obat ini ditoleransi dengan baik dan hanya menimbulkan efek samping berupa serangan epilepsi sekitar 0,1% pada penderita.23 2. Bronkodilator baru Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama. Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari. Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid. Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan 2 agonis kerja 3. Antagonis Mediator Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok. Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 2.13 Tabel 2. Antagonis mediator untuk PPOK - Antagonis leukotrin B4 (LTB4): LY29311, SC-53228, CP-105696, SB 201146, BIIL284 - Penghambat 5lipoksigenase: zileuton, Bay x1005 - Penghambat kemokin Antagonis IL-8: antagomis CXCR2, SB225002 Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP), antagonis CCR2
32

lama.21

Penghambat TNF: antibodi monoklonal, soluble receptors, TNF- converting enzymes inhibitors

- Antioksidan: stable glutathione analogues - Penghambat iNOS: l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) Dikutip dari (21) a. Penghambat leukotrin B4 (LTB4) Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK. Dua subtipe LTB4 yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T. Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil. Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228, CP-105696, SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan.22 b. Penghambat kemokin Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit. Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan. Antagonis CXCR2, antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis.21 c. Penghambat TNF- Antibodi monoklonal (infliximal) dan soluble receptors TNF- (etanercept) efektif digunakan pada penyakit kronik. Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang.21,22 d. Antioksidan N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation). Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK. Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil, analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan.21 3.5. Penghambat iNOS
33

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit. Penghambat selektif iNOS seperti N 6-(1imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang.22 4.Terapi anti inflamasi baru Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil. Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi. Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 3.21 Tabel 3. Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK - Penghambat posfodiesterase-4: SB207499, CP80633, CDP 840 - Penghambat NF-: penghambat proteasom, penghambat dari NF- inhibitor, 1- gene - Penghambat molekul adesi: anti CD11/CD18, anti ICAM-1, penghambat E-selektin - Interleukin 10 dan analog Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase : SB 203580, SB 220025, RWJ 67657 Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase- Imunomodulator: penghambat CD8+ Dikutip dari (21) a. Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4) Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil, CD8+ dan makrofag. Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif. Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF- oleh monosit.21,24
34

transfer

b. Penghambat NF- NF- mengatur ekspresi IL-8, TNF- dan MMP. Efek hambatan jangka lama terhadap NF- dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh. Tikus percobaan yang kekurangan NF- akan mati akibat sepsis.21 c. Penghambat molekul adesi Pengerahan neutrofil, monosit, T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi. Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi Eselektin pada endotel, adesi granulosit dan neutrofil. Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi.21 d. Interleukin 10 Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas, mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF- dan IL-8, menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP). Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK.21 e. Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik. Penghambat nonpeptida seperti SB 203580, SB 239063, RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase. SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6, MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan. Pemberian secara inhalasi dianggap aman.21,22 f. Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K) Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil. Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag.21
35

5. Penghambat Protease Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK. Antiprotease endogen yang diberikan antara lain 1-antitripsin, penghambat leukoprotease, elafin dan penghambat MMP. Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan. Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik.22,25 6. Agen remodeling Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru. Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu. Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis, fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase. Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel. Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia.21 7. Hantaran Obat Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil. Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru.22 Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok. Faktor lingkungan seperti asap dapur, polutan, perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK. Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 1020% perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK. Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit ini.

36

DAFTAR PUSTAKA
DAFTAR PUSTAKA 1. Mangunnegoro H, Amin M, Yunus F, Abdullah A, Widjaja A, Surjanto E dkk.. PPOK pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Edisi revisi. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2004.p.vii. 2. NHLBI/ WHO workshop report. Global inisiatif for chronic obstructive pulmonary disease. Geneva: WHO; 2001.p.6-95. 3. Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effect of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:347-60. 4. Andreassen H, Vestbo J. Chronic obstructive pulmonary disease as systemic disease: an epidemiological perspective. Eur Respir J 2003;22suppl: 2-4. 5. Rennard SI. Chronic obstructive pulmonary disease, linking outcomes and pathobiology of disease modification. Proc Am Thorac Soc 2006;3:276-80. 6. Dahesia M. Pathogenesis of COPD. Clin Applied Immunol Rev 2005;5:339-51. 7. Wouters EFM, Creutzberg EC, Schols AMWJ. Systemic effects of COPD. Chest 2002;121suppl:127-30. 8. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between COPD and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004;59:574-80. 9. Eeden SF, Yeung A, Quinlam K, Hogg JC. Systemic response to ambient particulate matter. Proc Am Thorac Soc 2005;2:61-7. 10. Donalson GC, Seemungal TAR, Patel IS, Bhowmik A, Wilkinson TMA, Hurst JR. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005;128:1995-2004. 11. Wouters EFM. Chronic obstructive pulmonary disease 5: Systemic effect of COPD. Thorax 2002;57:1067-70. 12. Rahman I, Morrison D, Donalson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1055-60. 13. Wouters EFM. Local and systemic inflammation in COPD. Proc Am Thorac Soc 2005;2:26-33. 14. Repine JE, Bast A, Lankhorst and the oxidative stress studying group. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:34157. 15. Oca MM, Torres SH, Sanctis D, Mata A, Hernandez N, Talamo C. Skeletal muscle inflammation and nitric oxide in patients with COPD. Eur Respir J 2005;26:390-7. 16. Schols AMWJ, Slangen J, Volovics L, Wouters EFM. Weight loss is reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
37

1998;157:1791-7. 17. Landbo C, Prescott E, Lange P, Vestbo J, Amdal TP. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1856-61. 18. Macnee W. Oxidant/antioxidats and COPD. Chest 2000;117suppl:303-17. 19. Noguera A, Busquets X, Sauleda J. Expression of adhesion molecules and G protein in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1664-8. 20. Oudijk EJD, Nijhuis EHJ, Zwank MD, Graaf EA, Mager HJ, Coffer P et al. Systemic inflammation in COPD visualised by gene profiling in peripheral blood neutrophils. Thorax 2005;60:538-44. 21. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease 12: New treatment for COPD. Thorax 2003;58:803-8. 22. Buhl R, Farmer SG. Future direction in the pharmacologic therapy of COPD. Proc Am Thorac Soc 2005;2:89-93. 23. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA. A controlled trial of sustained release bupropion, a nicotine patch or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999;340: 685-91. 24. Sturton G, Fitzgerald M. Phospodiesterase inhibitors for the treatment of COPD. Chest 2002;121suppl:192-196. 25. Stockley RA. Neutrophils and protease/ antiprotease imbalance. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:549-52. 26. Debigare R, Cote CH, Maltais F. Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1712-17. 27. http://fabad.org/fabad.org/pdf/volum28/issue3/FABAD2003j.Pharm.Sci.,28,149160,2003.pdf, diakses pada tanggal 13 Juli 2013. 28.Mangunnegoro H, et al. Asma: Pedoman diagnosis & penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2004 29. Bateman ED, et al. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma; 2011. 30.Fauci AS, Brunwald E, Kasper DL, Hauser Sl, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrisons Principles of Internal Medicine. 17th edition. USA: The McGraw-hill Companies, inc; 2008. (e-book)

38