Ricardo Menegatti, Carlos Alberto Manssour Fraga e Eliezer J.

Barreiro
Tendo em vista a importncia dos frmacos de origem sinttica dentro do mercado teraputico, discutimos neste trabalho aspectos histricos da sntese de frmacos desde a aspirina, primeiro frmaco sinttico, evoluindo com outros exemplos de frmacos estruturalmente diversos, at um dos exemplos mais recentes, o sildenafil (viagra). frmacos sintticos, aspectos histricos da sntese de frmacos

Introduo
sntese de frmacos um importante captulo da qumica orgnica, uma vez que permite a construo de molculas, em seus diversos nveis de complexidade. Esse desdobramento da sntese orgnica, apresenta caractersticas particulares, pois alm de racionalizar uma seqncia de etapas sintticas visando obter os melhores rendimentos possveis, necessrio tambm dispensar ateno ao grau de pureza e escala da reao. Os frmacos de origem sinttica representam significativa parcela do mercado farmacutico, estimado, em 2000, em 390 bilhes de dlares. At 1991, entre 866 frmacos usados na teraputica, 680 (79%) eram de origem sinttica. Os restantes 186 (21%), correspondiam queles de origem natural ou semi-sinttica. Quando observamos a estrutura dos frmacos empregados na teraputica, constata-se que 62% deles so heterociclcos, ou seja, possuem tomos de elementos distintos do carbono (heterotomos) envolvidos em ciclos (heterociclcos) dentre os quais ca. 95% apresentamse nitrogenados, conforme ilustrado na

Os frmacos de origem sinttica representam significativa parcela do mercado farmacutico, estimado, em 2000, em 390 bilhes de dlares. At 1991, entre 866 frmacos usados na teraputica, 680 (75%) eram de origem sinttica Figura 1. Adicionalmente, ca. 28% dos frmacos de estrutura heterocclica apresentam tomos de enxofre e ca. 18% apresentam tomos de oxignio. Os valores acima expostos assinalam a importncia da qumica dos heterociclos, demonstrando que muitas vezes pode ocorrer a presena de mais de um heterotomo no mesmo sistema heterocclico. Quando consideramos que os frmacos so produtos de um processo sinttico de mltiplas etapas, podemos concluir que a pureza do produto final est diretamente relacionada metodologia sinttica empregada e pureza dos intermedirios e matriasprimas envolvidas na sntese. Nesse ponto, podemos diferenciar o frmaco, produto farmacutico tecnicamente

elaborado, dos outros produtos, como inseticidas, pesticidas e corantes, dentre outros, sejam eles de grau de pureza comercial ou analtica. O cido muritico1 , empregado na construo civil e no alvejamento de assoalhos de cermica, no requer o mesmo grau de pureza que um produto farmacutico, pois contempla a finalidade que lhe cabe. O ndigo-blue (1), da mesma forma, tem sua cor azul assegurada, independente das impurezas que possam advir do processo sinttico. Por outro lado, um produto farmacutico pode necessitar de um grau de pureza to elevado quanto os

Figura 1: Percentual de frmacos sintticos e heterocclos entre as substncias disponveis terapeuticamente.

dos reagentes empregados em reatores nucleares.

Os frmacos de origem sinttica podem ser obtidos em dois tipos de escala. A primeira, de bancada, aquela empregada na definio da rota sinttica, para se ter acesso ao composto planejado, em pequenas quantidades, mas suficientes para investigar o seu perfil farmacolgico. A segunda, semi-industrial, uma adaptao da primeira rota sinttica visando a obteno do frmaco em maior escala. De maneira geral, a escala de bancada no se estende escala industrial, havendo necessidade de se buscarem rotas alternativas que contemplem a adequao da escala.

etapa do processo. Esta segunda rota permitiu a obteno de (9) em escalas de 1 kg, suficientes para os ensaios toxicolgicos iniciais.

cido acetil saliclico (AAS)

A Aspirina (15), como conhecido o cido acetil saliclico (AAS), o Figura 2: Escala de bancada de SK&F analgsico mais consumido e vendido 860029 no mundo. Em 1994, somente nos E.U.A., foram vendidos cerca de 80 visto que um nico produto foi obtido. bilhes de comprimidos. O AAS (15) poEsta benzona, (6), aps ser tratada de ser considerado como um frmaco com tiouria, convergiu no intermepioneiro sob vrios aspectos. Muito dirio (7). Na ltima etapa, o interembora derive do produto natural salicimedirio (7) foi tratado com 1,2na (14) (Esquema 1), foi o primeiro frdibromoetano, em dimetilformamida maco sinttico empregado na terapu(DMF), gerando novamente uma tica, tendo sua sntese concluda em mistura de ismeros (8) e (9). A sepa1897, pelo qumico alemo Felix rao dessa mistura exigiu o emprego Hoffman, do laboratrio Bayer (est de tcnicas cromatrogrficas, bastante relatado na histria que o pai de Hofdispendiosas para serem adaptadas a fman sofria de reumatismo crnico e no escalas maiores. Por esta rota sinttica suportando mais o desconforto causado (Figura 2), obteve-se (9) em quantipelo tratamento com salicina (14), dades suficientes para a realizao dos incentivou o filho a preparar derivados ensaios farmacolgicos preliminares. que pudessem ser mais tolerados). Contudo, para se dar seqncia aos A salicina (14) foi isolada pela priensaios toxicolgicos e para viabilizar meira vez em 1829 pelo farmacutico a sntese em escalas maiores, foi francs H. Leurox. Contudo, seu potendesenvolvida a segunda rota sinttica, cial teraputico era conhecido desde descrita na Figura 3. a Antiguidade. SubsEssa rota utilizou tncia ativa presente A Aspirina, como como matria-prima em espcies do gnero conhecido o cido acetil o composto florSalix e Populus, a salisaliclico (AAS), o benzeno (10) que cina (14) j havia sido analgsico mais consumido aps uma reao mencionada no sculo e vendido no mundo. Em Friedel Crafts foi conV a.C., de forma emp1994, somente nos E.U.A., vertido no produto rica, pelo pensador foram vendidos cerca de (11). O intermedirio grego Hipcrates, con80 bilhes de comprimidos (11) foi, por sua vez, siderado como pai da submetido reao medicina. sua poca, Hipcrates de alquilao, levando obteno do indicava extratos preparados a partir composto (12). A reao de subsdas folhas e casca de salgueiro branco tituio eletroflica do intermedirio (12) (Salix alba), ilustrada na fotografia abaipermitiu a obteno do intermedirio xo, para o combate da febre e da dor. (13) que foi oxidado a (9), na ltima Vale mencionar que o nome do cido

A sntese do composto SK&F 8600029

A Figura 2 descreve a rota sinttica do composto SK&F 8600029, descoberto no laboratrio Smith Klyne & French (SK&F), em 1987. O composto (9), um heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas, que demonstrou um interessante perfil inibitrio das enzimas ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, sendo til para o tratamento da asma. Essa rota sinttica, partiu da matria-prima 4-formilpiridina (2), envolvendo uma reao de condensao para se obter a nitrila (3), sob forma de cristal. Por ser uma substncia cristalina, esta nitrila (3) permite o emprego de mtodos de cristalizao de baixo custo em sua purificao, condio ideal no desenho da rota sinttica de frmacos. A etapa subseqente da rota sinttica planejada nos laboratrios da SK&F no se mostrou reprodutvel com o aumento da escala, resultando em uma mistura das benzonas (4) e (5), instveis e de difcil separao. Entretanto, na busca de mtodos de separao, esta mistura de benzonas quando tratada em meio bsico, permitiu a formao da benzona (6), isomrica, como nico produto, representando um mtodo de purificao,

Como fazer a sntese da aspirina (15) a partir do cido saliclico

Antes de se iniciar a sntese da aspirina (15) propriamente dita, o anidrido actico (P .E. = 138-140 C) deve ser destilado, para minimizar a quantidade de gua presente no meio reacional. A Figura 4 mostra que a reao reversvel e que na presena de gua e em meio cido pode ocorrer a hidrlise da aspirina (15), deslocando o equilbrio da reao no sentido dos reagentes. Aps o anidrido actico ter sido destilado 5,74 g (35 mmol) do cido saliclico (16), ambos so pesados e transferidos para um balo de duas bocas, de 25 mL. Na seqncia, adicionam-se 6,6 mL (70 mmol) do destilado ao balo, duas gotas de cido sulfrico e um agitador magntico. Em uma das bocas do balo deve ser acoplado um condensador para refluxo e na outra um septo, por onde a reao deve ser acompanhada atravs de cromatografia de camada fina. A mistura reacional levada temperatura de 50-60 C por aproximadamente meia hora, ou at a reao ter completado seu curso. Durante o curso da reao observa-se a formao de um precipitado branco. Aps no se observar mais a presena de reagentes, a reao interrompida, resfria-se o balo e adiciona-se 50 mL de gua gelada. O precipitado obtido deve ser filtrado vcuo e lavado com pequenas pores de gua gelada. Aps secar o slido branco ao ar, pesa-se a massa obtida e calcula-se o rendimento. Na seqncia, pode-se verificar o ponto de fuso do slido obtido e compar-lo com o da aspirina (15) P .F. = 135 C, para fins de caracterizao.

Figura 3: Escala industrial do SK&F 860029.

acetil saliclico (15), deriva do nome da espcie de salgueiro mencionada acima. Em 1838, o qumico italiano Raffaele Piria obteve o cido saliclico (16), sinttico, atravs de hidrlise oxidativa da salicina (14). Posteriormente, Kolbe e Dresden, em 1859, passaram a sintetizar os salicilatos, que antecederam a Aspirina (15). O emprego da salicina (14), bem como de seus derivados salicilatos, no logrou xito na teraputica, devido ao seu perfil gastro irritante e sabor desagradvel, caracterstica comum s substncias que apresentam hidroxilas fenlicas. O conhecimento emprico gerado at ento no era suficiente para explicar o mecanismo de ao farmacolgica da salicina (14), salicilatos e AAS (15). A elucidao do mecanismo de ao do AAS veio a ser descoberto somente mais tarde pelo farmacologista britnico John Vane, premiado com o

Nobel de medicina, em meados de 1970. Vane observou que o AAS inibia a liberao de substncias como as prostaglandinas e, dessa maneira, interferia no processo inflamatrio e na dor. Atualmente, sabe-se que a aspirina inibe a produo de prostaglandinas atravs da inibio da enzima cicloxigenase (COX), responsvel pela biossntese de icosanides derivados da cascata do cido araquidnico, fosfolipdeo de membrana celular, precursor das prostaglandinas. Tambm observou-se que o espectro de ao da salicina (14) e da aspirina (15) semelhante, pois in vivo a salicina (14) pode atuar como um pr-frmaco, levando bioformao dos salicilatos pela ao de enzimas do fgado. A Aspirina (15) um frmaco de fcil acesso sinttico, obtida pela reao de acetilao do cido saliclico (14), com anidrido actico, catalisado por cido, conforme ilustrada na Figura 4.

O antimalrico cloroquina
A malria uma doena parasitria, causada pelo protozorio do gnero Plasmodium, que incide principalmente em reas de clima tropical. Muito embora seja uma doena bastante antiga, relatada desde a poca de Alexandre o Grande, 335-323 a.C., ainda hoje constitui um grave problema de sade pblica. Estima-se que a incidncia sobre a populao mundial seja de 500 milhes de infectados e 1,5-2 milhes

Esquema 1: Aspirina (15), frmaco sinttico derivado do Salgueiro Branco (Salix alba).

de mortes por ano. Esse quadro reflexo das condies scio-econmicas das reas de incidncia e, tambm, devido ao desenvolvimento de resistncia dos parasitas frente aos agentes quimioterpicos empregados terapeuticamente. O primeiro frmaco empregado no tratamento da malria foi a quinina (17) (Esquema 2), que um alcalide quinolnico presente em rvores nativas da Amrica Central e do Sul, do gnero Cinchona, responsvel pela atividade anti-malarial. A origem do nome Cinchona deve-se a um episdio que teria ocorrido em 1638, no Per, quando a esposa do vice-rei, condessa Ana del Cinchon, contraiu malria. A Condessa teve a melhora do seu quadro de sade, aps sua febre ter sido tratada por um Xam, que lhe indicou uma infuso base de casca da rvore que Lineu, anos mais tarde, batizaria de Cinchona officinalis em homenagem condessa. A introduo da quinina (17) no continente europeu s veio a ocorrer mais tarde, em 1658, por interferncia dos jesutas. Aps sua introduo, sucedeu-se um perodo de intenso uso da quinina (17) no tratamento de vrias enfermidades (panacia). Para suprir a demanda do mercado, passou-se a cultivar a Cinchona em vrias colnias europias, com espcies trazidas do continente americano. Aps um perodo de aproximadamente 200 anos do emprego da Cinchona, Pelletier e Caventou isolaram a quinina (17) na cole de Pharmacie de Paris, em 1820. A obteno de quinina (17) de fonte vegetal perdurou at a Segunda Guerra Mundial, quando as reas de cultivo encontravam-se em meio disputa blica. O risco de contgio das tropas em combate, acarretando em baixas para os exrcitos, provocou investimentos que estimularam os cientistas a obter

Esquema 2: Quinina (17), frmaco antimalrico natural presente no gnero Cinchona.

Figura 5: Rota sinttica da cloroquina 22.

a quinina (17) de forma sinttica. Isso aconteceu pelas mos de Woodward e Doering, em 1945. Graas ao desenvolvido estgio que a indstria alem de corantes observava no incio do sculo 20, obtendo, eficientemente, compostos heterociclcos coloridos de grande importncia industrial poca, diversos compostos desta classe qumica, inclusive heterociclcos quinolnicos, foram ensaiados contra a malria. Isso resultou na descoberta da cloroquina (22), que possui, em semelhana quinina, o ncleo quinolnico. A sntese da cloroquina (22), descrita na Figura 5, d-se inicialmente pela reao clssica de condensao da 3cloroanilina (18) e dietil-2-cetobutirato, para a obteno da imina (19). A imina

(19), quando aquecida em solvente de alto ponto de ebulio, leva ao deslocamento do grupamento etoxila, com conseqente ciclizao. Ainda na mesma etapa, com o emprego de condies de saponificao, obtido o intermedirio cido (20). A descarboxilao e converso do grupamento enol de (20) feita pelo seu aquecimento na presena de oxicloreto de fsforo. Na ltima etapa, o halognio (21) deslocado, via reao de substituio nucleoflica aromtica (SNAr), por uma amina primria, para a obteno da cloroquina (22).

Antibiticos -lactmicos: As penicilinas

Os antibiticos so uma classe teraputica empregada no combate a infeces bacterianas que mais lograram xito teraputico at hoje. A penicilina (23), produzida pelo fungo Penicillium notatum, constitui-se no marco da antibioticoterapia. Esta substncia, mgica pelos efeitos teraputicos que possui, identifica a classe dos antibiticos -lactmicos e foi descoberta acidentalmente por

Figura 4: Rota de acetilao do cido acetil saliclico (15).

Alexander Fleming, em 1928. Os antibiticos -lactmicos possuem em seu esqueleto os aminocidos cistena e valina, e tm seu nome pela presena do anel -lactmico (correspondendo a uma amida ciclca de quatro membros), que na primeira penicilina descoberta por Fleming, a benzilpenicilina, est fundida a um anel tiazolidina, destacado em vermelho no esquema abaixo.

Por muito tempo a penicilina foi obtida atravs de fermentao de fungos, sendo sintetizada pela primeira vez em 1957 por Sheehan e colaboradores. O produto obtido por sntese total no se mostrou economicamente vivel comercializao. Em 1976, Beecham descobriu um intermedirio biossinttico, til para a produo de penicilina (23) e anlogos, o que determinou que sua obteno passou a ser semi-sinttica. A Figura 6 ilustra a ao da enzima penicillium-acilase sobre a penicilina G (23), convergindo no cido 6-amino penicilmico (24), intermedirio-chave para a sntese dos derivados semi-sintticos. Na etapa seguinte, a simples substituio do cloreto de acila fornece derivados como a penicilina V (25), a meticinina (26) e a oxacilina (27).

Figura 6: Rota sinttica das penicilinas semi-sintticas.

O antibitico cloranfenicol
Ainda dentro da classe dos antibiticos, o cloranfenicol (34) outro frmaco que merece destaque, por ter sido o primeiro antibitico ativo de via oral e o primeiro frmaco com centros (i.e. carbonos) assimtricos a ser produzido por rota sinttica, em 1947. Da mesma maneira que a penicilina (34), o cloranfenicol inicialmente era produzido atravs de fermentao por Streptomyces venezuela. interessante ressaltar que o cloranfenicol possui dois centros quirais, conseqentemente 4 ismeros, onde apenas o ismero treo (R,R) apresenta atividade antibitica. Atualmente seu uso restrito ao tra-

tamento do tifo e em infeces crnicas em que outros antibiticos se mostram insensveis devido sua toxicidez sobre a medula ssea e por causar discrasias sangneas. Em alguns pases, como no Brasil, utiliza-se o cloranfenicol sob a forma de colrio para o tratamento de infeces oculares leves. A sntese do cloranfenicol (34) (Figura 7) comea com uma reao de condensao aldlica do benzaldedo (28) e 2-nitroetanol, para obter uma mistura dos 4 diastereoismeros do nitropropenodiol (29). A mistura diastereoisomrica submetida reduo, levando aos respectivos derivados aminodiis (30). O ismero treo separado por cristalizao para fornecer o intermedirio (30). O intermedirio (30) submetido a reao de acilao com cloreto de dicloroacetila, para fornecer o composto triacetilado que, submetido reao de saponificao, produz o intermedirio (31). O intermedirio (31) novamente acetilado na presena de anidrido actico, para gerar o composto (32). O composto (32) nitrado sob condies de cido ntrico e cido sulfrico resultando no composto (33). O composto nitrado

Figura 7: Rota sinttica do cloranfenicol 34.

Figura 8: Rota sinttica do aciclovir 40.

(33) submetido a condies de saponificao, convertendo-se no cloranfenicol (34).

Sildenafil, viagra
Viagra (51), como conhecido o citrato de sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazina1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-6,7dihidro-1H-pirazola[4,3-d]pirimidin-7ona (Figura 9), um dos mais recentes frmacos a ser incorporado ao arsenal teraputico, til para o tratamento da disfuno erctil. Sua introduo causou muita repercusso, tanto no meio cientfico quanto na sociedade, talvez comparvel ao lanamento, em 1995, dos inibidores de proteases antiHIV. A disfuno erctil definida como a incapacidade de manter a ereo com tumescncia adequada, necessria correta relao sexual. Dados do Instituto Nacional de Sade dos EUA demonstram que a disfuno erctil afeta, em graus variveis, ca. 20 a 30 milhes dos homens. Essa disfuno afeta 5% dos homens acima de 40 anos e 25% acima de 65 anos. O Viagra (51) age atravs da inibio da enzima fosfodiesterase-5, aumentando o fluxo sangneo por

O anti-viral aciclovir
O aciclovir, ou (9-[(2-hidroxietoxi)metil]-9H-guanina), um anti-viral anlogo do nucleosdeo guanina acclico, utilizado no tratamento de infeces por herpes. Foi desenvolvido racionalmente pelos pesquisadores George Hitchings e Gertrude Elion, contemplados com Prmio Nobel por essa descoberta. Seu uso como coadjuvante no tratamento de pacientes soro-positivos HIV causou muita expectativa, pois aumentava o tempo de sobrevida destes pacientes. O aciclovir foi desenvolvido com base no nucleosdeo guanina cclico, uma base nitrogenada utilizada pelos vrus na construo do seu DNA. Os vrus no reconhecem as nuances estruturais entre o aciclovir, anlogo de nucleosdeo acclido da guanina, e as verdadeiras bases, e utiliza-o na construo de um falso DNA. Este DNA, construdo com esse erro, induz a morte do vrus por no conseguir desempenhar sua funo adequadamente. A Figura 8 ilustra a sntese do aciclovir. O aciclovir foi sintetizado a partir da acetilao da guanina (35) com anidrido actico, gerando o composto (36). O intermedirio acetilado (36) reage com a cadeia lateral (38) na presena de cido para-toluenosulfnico, produto da acilao do dioxolana (37), para formar o derivado glicosdico (39). O derivado glicosdico reage com amnia em metanol, temperatura ambiente, para fornecer o produto desacetilado, aciclovir (40).

potenciar a vasodilatao dos vasos responsveis pela irrigao do pnis. Os inibidores de fosfodiesterase-5 foram racionalizados inicialmente para otimizarem a circulao coronariana. De fato, os pesquisadores do laboratrio Pfizer estavam estudando novos candidatos a prottipos de agentes anti-hipertensivos, anti-angina e falncia cardaca congestiva, quando se deu a descoberta das potencialidades teraputicas do Viagra (51). Sua preparao envolveu o emprego de metodologia sinttica composta por nove etapas, conforme ilustrado na Figura 10. A primeira etapa envolveu a metilao do ster etlico do cido 3propilpirazola-5-carboxilco (41) com dimetil sulfato sob calor, para gerar o composto (42). Na seqncia o intermedirio foi hidrolisado, em hidrxido de sdio aquoso, ao cido correspondente (43). O intermedirio (43) foi nitrado com cido ntrico fumegante, para se obter o produto nitrado (44). O grupamento cido do composto (44) foi convertido na carboxamida correspondente (45), pelo tratamento com cloreto de tionila seguido de hidrxido de amnio. Na seqncia, o grupamento nitro de (45) foi reduzido amina (46) correspondente com cloreto de tionila em etanol. O grupamento amino de (46) foi benzoilado com cloreto de 2-etoxibenzoil, na presena de trietilamina, formando (47). Posteriormente, ocorreu a ciclizao (48) do intermedirio (47), atravs do emprego de perxido de hidrognio em meio bsico. O intermedirio (48) foi sulfonado para gerar o cloreto de sulfonila (50). A ltima etapa consistiu na condensao da metil-piperazina com o grupamento reativo de (50), gerando o Viagra (51).

Figura 9: Sildenafil, primeiro frmaco til para o tratamento da disfuno erctil por via oral.

Figura 10: Rota sinttica do viagra 51.

Consideraes finais
A sntese de frmacos pode ser considerada uma aplicao nobre da qumica orgnica sinttica, por permitir o acesso a substncias terapeuticamente teis, com nveis de complexidade variveis. Sua aplicao na busca de novos prottipos de frmacos representa uma grande parcela dos medicamentos disponveis para uso clnico e movimenta cifras elevadas dentro do mercado mundial. Contudo, a deciso de qual classe teraputica dever ser objeto de estudo vai depender das questes que aguardam por resposta. Os pases de primeiro mundo, provalvelmente, estaro envolvidos na busca de novos frmacos anti-cncer, enquanto os pases de terceiro mundo ainda esto carentes por frmacos

para o tratamento de doenas tropicais, tais como a malria. Atualmente, a busca de novos candidatos a prottipos de frmacos atende a um novo paradigma, onde h necessidade de se buscarem frmacos para o tratamento de enfermidades especficas. O novo paradigma pode ser exemplificado pelo aciclovir, onde atravs de um planejamento prvio, a molcula deste frmaco, anlogo acclico da guanina, possibilitou sabotar o DNA viral, provocando o efeito antiviral desejado.