TOXICOCINTICA

Profa. Tania Marcourakis

Agentes txicos
Contato

contnuo com agentes txicos ambientais

Alimento gua Ar

Estgios do Desenvolvimento da Toxicidade

Agente txico

2a 1 3 4

2b

1- Liberao 2a- Interao com molcula alvo 2b- Alterao do ambiente biolgico 3- Disfuno celular, dano 4- Falta de reparo

TOXICIDADE

Toxicocintica
Parte

da toxicologia que estuda o comportamento do agente txico aps seu contato com o organismo
absoro distribuio biotransformao excreo
entrada sada

Via oral

Inalatria

TGI

Pulmes

Drmica
porta

Fgado

sangue e linfa
Fludo extracelular Gordura

Bile

Rins

Pulmes Estruturas secretoras

rgos

Bexiga

Alvolos

Tecidos Ossos moles

Fezes

Urina

Ar expirado Secrees

Absoro Pele, pulmo, TGI

subst hidrossolveis PM 600 - etanol subst lipossolveis cruzam a membrana

Tipos de Transportes
Passivo: sem gasto de energia

Difuso simples

Difuso facilitada

Caractersticas do Agente
Solubilidade

Lipossolubilidade: conferida por grupamentos alqulicos, fenlicos

Hidrossolubilidade: conferida por grupos que permitem formar pontes de H com H2O (-OH, -COOH, -NH2, -SH)

Coeficiente de partio leo/gua

CP lipossolubilidade absoro

Caractersticas do Agente
Grau

de ionizao (Equao de

Henderson Hasselbalch)
TGI: contedo gstrico cido e intestino quase neutro lipossolubilidade de cidos e bases fracas pode ser diferente nessas reas

muitos agentes txicos so cidos ou bases fracas

Ex. cido fraco: cido benzico ser melhor absorvido no estmago Ex. base fraca: anilina ser melhor absorvida no intestino

Transporte ativo

Trato Gastrintestinal
Via mais importante de entrada dos agentes txicos no organismo A no ser que a substncia seja irritante ou corrosiva, o agente txico no produz danos sistmicos at que seja absorvido

Absoro

intoxicao alimentar intoxicao intencional intoxicao acidental

Trato Gastrintestinal

Absoro

Condies variveis: pH-boca 7, estmago 2, intestino 6 substncias lipossolveis: absorvidas por todo o TGI cidos fracos: rapidamente absorvidos no estmago e em grau no intestino delgado bases fracas: absorvidas no intestino delgado afetada pela presena de alimentos e outras substncias Leite absoro de Pb Tratamento com quelantes absoro de Pb por formar complexo lipossolvel

Trato Gastrintestinal

Absoro

Absoro de substncias hidrossolveis baixa:

sais de chumbo 10% sais de mangans 4% sais de cdmio 1,5% sais de crmio 1% composto muito txico, mesmo pequena quantidade absorvida pode produzir problemas sistmicos

Compartilhamento de sistemas de transporte especiais: Agente txico Sistema de transporte Tlio, Co e Mn Ferro Chumbo Clcio Sistema de transporte ativo que a absoro de xenobiticos glicoprotena-p ou mdr no entercito

Glicoprotena P
bomba

de efluxo de substncias e metablitos endgenos para fora da clula - depende de ATP

Defesa do organismo: intestino, rins, fgado e no SNC
- Lmen - sangue

- Hidrocarbonetos aromticos policclicos induzem a transcrio do gene MDR1 no fgado - Praguicidas (azinfos-etil, coumafs e fosalone) inibem a glicoprotena-P -Clorpirifs aumenta nvel protico da gp-P no duto biliar, glndula adrenal, estmago, rins

- Entercito - SNC

Absoro
Pulmonar

CO > causa de morte por envenenamento

silicose asbestose principais doenas ocupacionais cncer

Absoro
Pulmonar
Gases (CO, NO2, SO2) e substncias volteis: hidrossolveis ou reativos- retidos na mucosa nasal- formaldedo (cncer nasal) lipossolveis absorvidos pelos alvolos 5 a 30 m-poeiras, nvoasremoo por assopro, limpeza 1 a 5 m- poeiras, nvoas- remoo com secrees e fagocitose por macrfagos < 1 m- fumos, fumaa- absoro pelos alvolos e sistema linftico rede microcirculatria intensa

Absoro
Pulmonar
Gases e Vapores Absoro: dissoluo no sangue depende do coeficiente de partio entre o sangue/ar Equilbrio: molculas no ar:sangue:tecido
rpido para substncias pouco solveis e lento para substncias altamente solveis

Absoro
Pulmonar
Gases e Vapores
Coeficiente sangue/gs baixo (ex.: etileno - 0,14): Baixa afinidade: pequena porcentagem de gs dos pulmes ser transferida para o sangue equilbrio rpido
Velocidade de transferncia depende do fluxo sanguneo Tempo de equilbrio: 8-21 minutos

Coeficiente sangue/gs alto (ex.: clorofrmio - 15): Alta afinidade: > parte do gs transferido para o sangue durante cada ciclo respiratrio e pouco permanece nos alvolos antes da prxima respirao equilbrio lento
Velocidade de transferncia depende da respirao Tempo de equilbrio: 60 minutos

Absoro - Drmica
rea de superfcie grande: 10% do organismo Impermevel para eletrlitos Permevel para agentes lipossolveis Coeficiente de partio leo/gua influencia absoro Estrato crneo- limitante- quanto mais hidratado, mais permevel Alteraes no extrato crneo facilita intoxicao: cidos, alcalis e gases (mostarda) - promove dano no extrato crneo queimaduras e doenas da pele

Chumbo tetraetila: muito absorvido Acetato de chumbo: pouco absorvido Fenol e paration: pode ser fatal
Sarin sistema nervoso Tetracloreto de carbono leso heptica Organofosforados inibidores das colinesterases

Absoro - Drmica
Agentes txicos atravessam a pele por difuso passiva

-Substncias polares se difundem pelos filamentos proticos do estrato crneo hidratado - Molculas no-polares se difundem atravs da matriz lipdica
TCDD (hidrocarboneto halogenado aromtico - dioxina): altamente lipoflico absoro pela pele limitada
Processos industriais que envolvem cloro Indstria txtil Praguicidas Branqueamento de papis Indstria polimrica

solvel em triglicrides, mas no muito solvel em fosfolipdios e outros lipdeos com grupos polares

Primeira fase + rpida crebro

Distribuio
fgado corao rins

Segunda fase pele

Corrente sangunea
msculos vsceras gorduras

Fase inicial fluxo sanguneo rgos bem perfundidos como o fgado podem alcanar altas concentraes iniciais de um xenobitico

Redistribuio - 2 fase
Aps um determinado tempo, os xenobiticos so distribudos para tecidos com > afinidade (pele, msculos, vsceras, gorduras)

A) Chumbo 2 horas: 50% no fgado 1 ms: 90% nos ossos B) TCDD (dioxina) 5 minutos: 15% nos pulmes, 1% no tecido adiposo 24 horas: 0,3% nos pulmes, 20% no tecido adiposo

Distribuio - Armazenamento
Concentram a > parte dos agentes txicos do organismo

Fgado e rins

Alta capacidade de ligar vrios agentes qumicos

Ligandina (protena presente em hepatcitos): afinidade por cidos orgnicos Metalotionena: liga-se a Cd e Zn com alta afinidade nos rins e fgado

Pb: aps 30 min de uma dose simples, a concentrao de Pb no fgado 50x > que a concentrao sangunea Pulmes

Paraquat

Tecido Adiposo como Depsito

Depsito de substncias altamente lipoflicas: DDT, clordano, e bifenilas policloradas. a concentrao no rgo alvo da concentrao do agente txico na rpida mobilizao da gordura

Distribuio

Dissolvem-se na gordura neutra (50% nos obesos e 20% nos magros)

jejum pode causar intoxicao em animais tratados com inseticidas organoclorados

Ossos como Depsito

Depsito de flor, chumbo e cdmio nos ossos
Compostos depositados nos ossos podem ser liberados por troca inica

Distribuio

Pode ou no ser txica

Pb no txico aos ossos

Depsito nos ossos

Distribuio

Depsitos de flor em ssos - fluorose

Depsito nos ossos

Distribuio

Doena de Itai-Itai: cidade de Toyama, Japo em 1950

explorao de minas nas montanhas Cd nas guas do Rio Jinzu gua usada para irrigao de arroz, consumo, pescaria
Depsito de cdmio nos ossos e rins
Perda de massa ssea, osteomalcia (amolecimento dos ossos) e falncia renal Muita dor nas articulaes e na coluna 1968: processo contra a mineradora 1971: ganho de causa e apelao em 1972 recusada 184 vtimas reconhecidas desde 1967, destas 54 foram reconhecidas entre 1980 a 2000

Distribuio
Barreira Hematoenceflica
No barreira absoluta menos permevel Estrutura

Clulas dos capilares justapostas poucos ou nenhum poro Clulas endoteliais dos capilares contm transporte dependente de ATP (mdr) que retiram algumas substncias de volta para o sangue Baixo teor de protenas no fluido intersticial limita a movimentao de compostos insolveis na gua

Barreira Hematoenceflica
Lipossolubilidade: quanto mais lipossolvel, > a velocidade de entrada no SNC xenobiticos podem penetrar no SNC por processos mediados por carreadores: metilmercrio
metilmercrio

CH3Hg

CH2 CH COO NH3

+

cistena

CH3 Hg S CH2 CH COO NH3

CH3 S CH2 CH2
+

Complexo metilmercriocistena

CH COO
NH3
+

metionina

Intoxicao por metilmercrio

(Boischio AAP e Barbosa A. Cad Sade Pblica, 9(2):155-160, 1993)

Investigao

em populao ribeirinha do Alto Madeira, Rondnia 311 amostras de cabelo analisadas, 51% (n=158) apresentaram concentraes txicas de mercrio Ateno especial para a populao feminina em idade reprodutiva
feto apresenta > vulnerabilidade a pequenas exposies ao mercrio orgnico

Barreira Placentria
Diversas

Distribuio
funes

Fornece nutrientes ao feto Troca gasosa, fornecendo O2 e retirando CO2 Remoo de material excretado pelo feto Controle hormonal da gravidez
Sistema

de transporte ativo (mdr) Secretora e possui sistemas de biotransformao possibilidade de formao de agentes txicos

Biotransformao e excreo
Biotransformao
converso em substncias hidrossolveis pelas enzimas hepticas e de outros tecidos

Eliminao

Excreo

eliminao do organismo

Biotransformao
xenobitico
destoxificao biotoxificao

Metablito no txico

Metablito txico

Biotransformao

Reaes

de Fase I

Hidrlise, reduo e oxidao Introduo de grupos funcionais: OH, NH2, SH ou COOH Pequeno da hidrossolubilidade CYP 450

Biotransformao

Reaes

de Fase II

Glicuronilao, sulfatao, acetilao, metilao, conjugao com glutationa e conjugao com aminocidos (glicina, taurina, cido glutmico) muito a hidrossolubilidade

Localizao dos Sistemas

- Dependente da caracterstica do agente xenobitico - Dependente da via de absoro Ex. Epitlio nasal - Xenobiticos inalados- Formaldedo Fgado Acetaminofen- via oral - efeito de primeira passagem
agente biotransformado
fgado veia porta para circulao agente no biotransformado intestino trato biliar

Biotransformao

Reao de Fase I

Exemplo de

Biotransformao
Hidrlise (steres e amidas)
O

carbaril

O C N HCH 3

OH
O

H O C NHCH 3

H3C

CH

CH3

Acetato de vinila

carboxiesterase

O
H3C C OH O CH
Acetaldedo

CH3

Acetato

Ligao covalente a DNA e protenas

Tumor nasal

Biotransformao
Oxidao
benzeno
OH

OH
hidroquinona OH

fenol
OH

catecol acetanilida
O

OH

NH C CH3

NH C CH3

hidroxiacetanilida
OH

Biotransformao
Reduo
OH OH

NO2

NO2

NH2

NH2

NO2

NH2

c. pcrico

c. picrmico

NO2

NH2

nitrobenzeno

anilina

Biotransformao
- Produto de biotransformao mais txico que o composto original - Formao de epxidos, quinonas, espcie reativas de oxignio e conjugados instveis

Orientais: - deficientes de ALDH2- mutao Glu487 Lys487 (ALDH2*2) - forma atpica de ADH- ADH2*2 converte o lcool em aldedo rapidamente

Biotransformao
Biotransformao Substncia inativa Substncia ativa

Paration
C2H5O P C2H5O S O NO2
C2H5O

Paraoxon
C2H5O
P O O NO2

Reaes de Fase II

Biotransformao
Conjugao com UDPGA (uridinodifosfatoglicurnico)
HOOC O

COOH
c. benzico

UDPGA

H HO

H OH H

OOC H OH H

HOOC O

NH2

UDPGA

HO

H OH H

NH H OH

anilina

Biotransformao
Conjugao com PAPS (3-fosfoadenosina 5fosfossulfato)
O NH C CH3
sulfotransferase O NH C CH3

+
OH
hidroxiacetanilida

PAPS

+
O SO3H

PAP

Biotransformao
Conjugao com glicina
COOH
Acetil-CoA

CONHCH2COOH

NH2

CH2

COOH

cido benzico

cido hiprico

OH
oxidao Conjugao com UDPGA benzeno

HOOC O H HO H OH H O H OH H

fenol
BIOTRANSFORMAO

glicurondeo ABSORO EXCREO

CH3
oxidao

COOH
Conjugao com glicina

CONHCH2 COOH

tolueno

c. benzico

c. hiprico

Lipossolvel

Hidrossolvel

Ciclo Entero-heptico
agente conjugado trato biliar

fgado
veia porta agente no conjugado

intestino

para circulao sistmica

bactrias intestinais podem metabolizar compostos e alterar sua toxicidade

Reativao - Fase I e Fase II

Biotransformao

Bile

Fatores Interferentes

Biotransformao

Fatores internos:
Espcie, idade e fatores genticos polimorfismos
Peixes: substncias lipossolveis se difundem pelas brnquias para o meio aqutico

Fatores externos: influncia do meio ambiente sobre o organismo

Temperatura, luz, indutores e inibidores enzimticos

Inibio ou induo enzimtica

Substncias indutoras: a velocidade de biotransformao
Hidrocarbonetos aromticos policclicos (benzopirenos) Praguicidas (DDT, Aldrin) Contaminantes ambientais (dioxina)

Biotransformao

Inibidores enzimticos
Isotiocianato presente em vegetais (brcolis, agrio)

Excreo
Diversas

vias

Rins: urina - mais importante Pelo trato digestrio: fezes e bile Pulmes: principal no caso de gases Outras secrees: suor, saliva, lgrima e leite

Excreo Renal

Agentes txicos: excretados pelos rins da mesma forma que produtos de metabolismo endgenos

Filtrao: glomruloporos 70 nm; PM= 60.000 Reabsoro: Propriedades fsicoqumicasdifuso passiva membranas

Substncias bsicas so melhor excretadas em pH cidos e as cidas em pH mais alcalino

Excreo Pulmonar
Substncias encontradas na forma de gases na temperatura corprea Substncias volteis esto em equilbrio com sua fase gasosa nos alvolos

Bafmetro: determina a quantidade de etanol

Eliminao por difuso simples

Inversamente proporcional velocidade de absoro
Baixa solubilidade no sangue (etileno) rpida eliminao Alta solubilidade no sangue (clorofrmio) lenta eliminao

Outras Vias

Leite: extremamente importante

Passagem de agentes txicos para o lactente Passagem de agentes txicos do leite de vaca para o homem via produtos lcteos Excreo por difuso simples
DDT, bifenilas policloradas e furanos so excretados pelo leite em propores significativas Metais quimicamente semelhantes ao Ca como Pb.

Suor e saliva: de menor importncia

Substncias eliminadas pelo suor podem causar dermatite