Antiarrtmicos

Oriol Lpez B. Tcnico anlisis clnico.

RESUMEN.
El presente trabajo tiene como objetivo analizar el uso de antiarrtmicos en un contexto de arritmias cardacas y trastornos de la conduccin incluyendo aquellos que no estn en la clasificacin Voughan Williams. Dada la naturaleza de este tipo de frmacos, se pone especial inters en la posologa y los efectos secundarios derivados del mismo, a corto medio y largo plazo. PALABRAS CLAVE: Antiarrtmicos, anlisis, revisin, posologa, efectos secundarios.

ABSTRACT
The present article have how objective analyzing the use of antiarrhythmic in a context of arrhythmic cardiacs and conduction of abnormal heart including these drugs that not is in the classification of Vaughan Williams. Given the nature of these drugs, there is a special interest in the dosage and effects derived from these, to short, medium and long term. KEY WORDS: antiarrhythmics, analysis, review, dosage, secondary effects.KEY WORDS: antiarrhythmics, analysis, review, dosage, secondary effects.

Introduccin.
Los antiarrtmicos son un grupo muy heterogneo de frmacos cuyas funciones principales residen en prevenir y disminuir las arritmias cardacas con el fin de restablecer la homeostasis del organismo y controlar las alteraciones electrofisiolgicas del corazn que puedan comprometer la normal funcin del mismo. En la actualidad las terapias antiarrtmicas han evolucionado en un contexto no slo exclusivo de las urgencias mdicas, sino tambin en un espectro preventivo sobre los trastornos de la conduccin, los cuales varan de grado e intensidad y por ello la respuesta farmacolgica variar considerablemente ms si cabe la heterogeneidad de los frmacos basado en su farmacocintica. Dada la gran variabilidad farmacolgica de los antiarrtmicos, se han propuesto varios modelos de clasificacin sin mucho xito, a excepcin del de Vaughan Williams, el cual clasifica los antiarrtmicos en cuatro clases principales basndose en criterios electrofisiolgicos y farmacocinticos, aunque existe una quinta clase que no est incluida dentro de esta clasificacin en la que se encuentran los digitlicos como la digoxina o metildigoxina y la adenosina. No obstante, existen alternativas al tratamiento farmacolgico que suelen usarse cuando ste no es eficaz. As pues, las dos alternativas ms habituales son la insercin de un cateterismo cardaco para intentar corregir el problema y la implantacin de un marcapasos que corrija las arritmias que han requerido de tratamiento previo. Es imprescindible un profundo conocimiento sobre los antiarrtmicos dado que el manejo inadecuado de stos puede provocar serios problemas en los pacientes que estn bajo su tratamiento. Esto es debido a dos cuestiones fundamentales: a) la gran variabilidad de respuestas que producen en los diferentes trastornos del ritmo cardaco y b) el estrecho margen teraputico en el que se encuentran.

Por todo ello, se precisa una constante revisin detallada y actualizada sobre el manejo de antiarrtmicos, ms si cabe dentro de las urgencias mdicas, ya que la mayora de stas suelen estar motivadas por problemas cardiovasculares. Fisiologa de las arritmias. El ritmo sinusal es la frecuencia a la que late el corazn en respuesta a la normal contraccin de ste, y oscila entre los 60 y 100 latidos por minuto, existiendo bradicardia si < 60 lpm y taquicardia si >100 lpm. En un latido cardaco normal, los impulsos elctricos se originan en el ndulo sinusal, diseminndose por las aurculas, provocando su despolarizacin y por consiguiente la contraccin auricular, originndose as la onda P. Normalmente se despolariza primero la aurcula derecha y a posteriori la izquierda y de ah viajan al ndulo auriculoventricular desde donde se disemina hacia un haz de fibras llamado haz de His, el cual se divide en cuatro ramas: derecha e izquierda, siendo sta ltima dividida en fascculo izquierdo anterior y fascculo izquierdo posterior, desde donde viaja el impulso elctrico para ser distribuido por las fibras de Purkinje, produciendo la despolarizacin ventricular, originando as su contraccin y generando el complejo QRS. Las alteraciones del ritmo cardaco se reflejan en una modificacin anormal de las ondas registradas en un electrocardigrafo, las cuales suelen deberse a alteraciones de la conduccin que deriven en diferentes trastornos fisiopatolgicos, como las taquicardias, bradicardias, extrasstoles auriculares o ventriculares, fibrilacin y flutter auricular, bloqueos cardacos cuya clasificacin vara de acuerdo al tipo y localizacin del mismo. La bradicardia suele estar causado por una disminucin de la funcin del ndulo sinusal, por un bloqueo principalmente a nivel del ndulo AV sobre el sistema His-Purkinje, mientras que la taquicardia suele estar causada por reentrada. Las extrasstoles son latidos producidos por la despolarizacin (auricular o ventricular) prematura que no son potencialmente peligrosos si no estn asociados a alguna patologa cardaca, aunque las personas con insuficiencia cardaca, estenosis artica o que han padecido un IAM, suelen estar asociadas a este tipo de arritmias, hacindolas ms peligrosas y pudieron derivar en fibrilacin auricular o ventricular. La fibrilacin auricular es una arritmia en la que se produce una FC muy rpida a causas de la rpida contraccin de las aurculas, provocando la rpida y deficiente contraccin ventricular, ya que los ventrculos se contraen y relajan ms lentamente que las aurculas debido a que el ndulo AV y el haz de His no pueden conducir impulsos elctricos a una velocidad tan elevada y slo uno de cada dos o cuatro impulsos consigue pasar. No obstante, al ser tan rpido el latido ventricular, ste no puede llenarse de sangre del todo y como consecuencia el corazn bombea cantidades muy pequeas de sangre, provocando una bajada de la presin arterial y aumentando el riesgo de insuficiencia cardaca. El bloqueo de la conduccin cardaca es una alteracin del sistema de conduccin elctrica que comunica las aurculas con los ventrculos, producindose en la mayora de los casos en el ndulo AV. De acuerdo al tipo de bloqueo, se clasifican en tres tipos: a) temporales, b) intermitentes y c) completos. Los signos, sntomas y tratamiento para esta anomala dependen del tipo de grado del bloqueo. Clasificacin de antiarrtmicos. Los principales antiarrtmicos tienen maneras muy diferentes de actuar en las clulas miocrdicas, lo que deriva en la necesidad de hacer una clasificacin basada en la anloga forma de actuar de stos. Aunque muchas son las clasificaciones que se han intentado hacer, la nica completada con xito es la de Vaughan- Williams, la cual divide los antiarrtmicos en cuatro principales clases y una secundaria atendiendo a sus propiedades electrofisiolgicas. Existen frmacos que no pueden ser incluidos dentro de una clase concreta debido a que stos actan bajo un mecanismo de accin igual al de las cuatro clases

principales (Amiodarona) o al de las clases II y III (Sotalol). No obstante, existe una quinta clase de antiarrtmicos no incluida dentro de la clasificacin Vughan-Williams debido a las diferencias caractersticas del mecanismo de accin que otros frmacos ejercan. En esta quinta clase de antiarrtmicos se encuentran la adenosina y los digitlicos principalmente. Mecanismo de accin. No todos los antiarrtmicos actan de la misma manera en las clulas del msculo cardaco debido a que su mecanismo de accin es diferente. Por ello es imprescindible conocer el modo en el que actan este tipo de frmacos sobre las diferentes fases del potencial de accin, como es el caso de los antiarrtmicos de clase IA, que al bloquear los canales rpidos de sodio se produce un descenso de la fase 0 del PA, reduciendo as la Dv/dt max y por ende su Vmax, aumentando as el PA. Los frmacos de clase IV actan disminuyendo la conduccin elctrica sobre el ndulo auriculoventricular, estrechando as la fase 2 del potencial de accin. En consecuencia la fuerza de contraccin cardaca se ve disminuida. El sistema simptico induce a la formacin de AMPc por la unin de noradrenalina a receptores b-adrenrgicos, favoreciendo la activacin de los canales de Funni en la hiperpolarizacin membranal de la clula, (sin dependencia de voltaje asociado a gradientes de concentracin) y facilitando la apertura de canales de calcio tipo L, aumentando la despolarizacin y por ende la frecuencia cardaca (FA). Los antiarrtmicos de clase II (b-bloqueantes) actan bloqueando los receptores b-adrenrgicos impidiendo que la noradrenalina pueda unirse al sitio diana. El sistema parasimptico al unirse a los receptores muscarnicos, produce una disminucin de AMPc, disminuyendo as los niveles de canales de f y calcio tipo L, disminuyendo as la despolarizacin (fase 0 a 2 del PA) y por ende la FA. Clase I. Estabilizantes de la membrana que ralentizan la conduccin elctrica en los tejidos cardaco debido a que bloquean los canales de Na+. El efecto de este tipo de frmacos se puede fcilmente visualizar en un ECG al reflejarse en ste un ensanchamiento de la onda P y del QRS con una ligera prolongacin del intervalo PR. La farmacocintica determina los efectos electrofisiolgicos (sobre todo) que los antiarrtmicos tendrn en el corazn. Los frmacos de clase I son divididos en tres subclases en funcin del potencial de accin (efectos) y su farmacocintica (tiempo de reaccin). Clase 1A: Retrasan la repolarizacin alargando as la duracin del potencial de accin. Son de farmacocintica intermedia. Son los nicos que tambin influyen sobre los canales de K, prolongando el periodo refractario, reflejado en el ECG con un alargamiento del intervalo QT. Clase IB: Acelera la repolarizacin, acortando as la duracin del potencial de accin . Tiene una farmacocintica rpida. Clase IC: No modifican el potencial de accin porque no ejerce efectos sobre la repolarizacin cardaca. Tiene una farmacocintica lenta. Clase II Son antagonistas de las catecolaminas (como b-bloqueantes) que afectan en especial a los canales lentos, como el ndulo sinoauricular y el auriculoventricular, retrasando la velocidad de conduccin y aumentando la refractariedad, lo cual puede verse en un ECG donde se muestra un intervalo PR prolongado y y una frecuencia cardaca ms baja. Clase III

Los frmacos de esta clase actan bloqueando los canales de K y por ende alargan el potencial de accin y la refractariedad (aumenta cuando la FC es baja) de los tejidos de las clulas rpidas y lentas. Prolongan la repolarizacin cardaca sin que afecte a los canales Na y por tanto la velocidad de conduccin elctrica no es alterada. Clase IV Antagonistas de los canales de Ca++ que disminuyen los potenciales de accin dependientes de Ca++ (en tejidos de canales lentos), reduciendo la frecuencia del automatismo cardaco, la velocidad de conduccin y alargando la refractariedad, provocando un retraso en el ndulo sinoauriculoventricular. Clase V Se vinculan con esta clase los antiarrtmicos que por sus propiedades no puede ser adherida dentro de la clasificacin Vaughan-Williams debido a que comparte uno de los principales criterios de esta clasificacin: Las propiedades electrofisiolgicas. Aplicacin clnica El uso clnico de los antiarrtmicos vara en funcin del tipo de desorden arrtmico del paciente y de la eficacia que sobre ste pueda tener, pues en determinadas poblaciones, ciertos frmacos que estn indicados para un problema concreto, causan un problema secundario derivado del tratamiento para corregir el primario. Tales circunstancias estn presentes sobre todo en personas de edad avanzada. La quinidina es un frmaco de la clase IA derivado del a qunina indicado para extrasstoles, taqucarda ventricular ysupraventricular incluida la FA y taquicardia paroxstica por reentrada asociada a sndrome de Wolf-Parkinson-White. oDebido a su gran cantidad de efectos adversos, la quinidina se usa una vez se han agotado todas las alternativas farmacolgicas. Es recomendable valorar disminuir la dosis de mantenimiento hasta a un mximo de un 50% sobre la dosis inicial para disminuir efectos adversos en funcin de la respuesta clnica. En Espaa slo est disponible va oral y su posologa es de 275-550 mg cada 6 u 8 horas en adultos y de 2mg/kg cada 4 a 6 horas con un mximo de 60 mg/kg al da. La quinidina est contraindicado en caso de bloqueo AV de tercer grado sin marcapasos sndrome QT largo, miastenia gravis, insuficiencia cardaca congestiva y arritmias causadas por digitlicos. Si el intervalo QRS se ensancha ms de un 50% o si el intervaalo QTc se alarga ms de 550 ms, debe disminuirse la velocidad de infusin y en determinados casos, retirar el frmaco. La lidocana es un antiarrtmico de clase I que entra dentro del subrupo Ib debido a su rpida farmacocintica. Es usado nicamente por va parenteral en el tratamiento urgente de arritmias ventriculares que comprometen la vida del paciente tales como taquicardia ventricular, fibrilacin ventricular o extrasstole ventricular. La dosis de carga en bolo IV es de 1mg/kg en 1-2 minutos repetible cada 5-10 minutos con un mximo de 3 mg/kg. Si existe ICC, se recomienda reducir la dosis tratada a un 50%. La dosis de mantenimiento en infusin IV es de 2 a 4 mg/min diluido en glucosa al 5% pasando aa 30-60 microgotas/min. En caso de ICC, IH o IAM sin ICC, valorar cambio de la posologa. Est contraindicado en caso de hipersensibilidad a lidocana o anestsiscos locales de tipo amida as como en caso de bloqueo cardaco severo o de sndrome de Adam Stokes. Debido a sus efectos adversos y a su controvertida eficacia como tratamiento profilctico, no se aconseja su uso para este fin.

Debe valorarse muy cuidadosamente la administracin de lidocana en caso de insuficiencia renal o heptica asociadas, ya que se puede acumular el gllicinexilidide, un metabolito de la lidocana que en elevadas concentraciones provoca toxicidad del SNC. El principal arritmognico dentro del grupo de los antiarrtmicos (sobre todo en presencia de cardiopatas) actuales es la propafenona, frmaco de clase IC, cuya eficacia sobre las arritmias supraventriculares est probada a diferencia las arritmias ventriculares, cuyo uso clnico se puntualiza bastante. Est indicado principalmente para taquicardias y extrasstoles ventriculares includo el S. Wolf-Parkinson-White. La posologa vara bastante en funcin de la respuesta clnica y la va de administracin, no obstante, la dosis estndar es de 150mg/8h con un incremento de la dosis cada 3-4 das hasta un mximo de 300mg/8h, es decir, 900 mg /da bajo supervisin de ECG y control de la presin arterial. Debido a que es un frmaco relativamente nuevo, se precisan estudios de mayor profundidad para conocer mejor su farmacocintica, por ello debe valorarse en profundidad la administracin de este frmaco y limitar su uso a adultos, utilizando la propafenona slo cuando las alternativas farmacolgicas se hayan estudiado. En caso de IH se recomienda reducir la dosis de un 20% a un 30% sobre la dosis inicial , ya que la administracin de propafenona con IH puede incrementar la toxicidad de ste en el organismo. Est contraindicado en casos de bloqueo AV de segundo y tercer grado as como en la ICC, shock cardiognico y miastenia gravis, sndrome del nodo enfermo, broncoespasmo, embarazo y lactancia. Importante destacar la no dilucin en SSF en el tratamiento de infusiones IV, ya que puede disminuir la eficacia de los desfibriladores implantados. Por ello debe diluirse en G5% La hipotensin, la sequedad oral, nuseas, visin borrosa, mareo y fatiga son slo alguno de los efectos secundarios ms comunes. Carvedilol es un beta bloqueante de clsae II no cardioselectivo indicado para la HTA y en las cardiopatas esqumicas como angina crnica estable, disfuncin isqumica del ventrculo izquierdo e ICC como complemento de diurticos, IECAS digitlicos. No obstante, su eficacia como antiarrtmico est probada e indicada para arritmias supraventriculares tales como extrasstole auricular, taquicardia supraventricular, fibrilacin ventricular o taquicardia sinusal. La posologa es de 6.25 mg c/12h hasta un mximo de 25mg c/12h ajustado segn respuesta clnica con una eficacia de la disminucin de la FC mayor al 25% y con riesgo previamente estudiado sobre la CYP2D6 en pacientes con actividad enzimtica anormal. El carvedilol tiene accin vasodilatadora y broncoespstica debido a que ejerce su accin sobre los receptores alfa1 a nivel vascular y sobre los receptores beta 2 de la musculatura lisa del pulmn, aumentando la probabilidad de broncoespasmo. Muchos betabloqueantes alteran la funcin de los hipoglucemiantes orales y por ende los efectos de la insulina pueden verse potenciados, pudiendo provocar una hipoglucemia que puede ser enmascarada. El carvedilol es un frmaco con efectos inotrpicos negativos que se potencia con ciertos anestsicos, por lo que su dosis debe estar estrechamente controlada, sobre todo durante el tiempo de anestesia. Como en todos los frmacos betabloqueantes, el carvedilol est contraindicado en casos de asma, bloqueo AV de 2 y 3 grado, sndrome del seno enfermo, en hipotensin y bradicardia severa. Bretilio es un antiarrtmico de clase III usado por va IV e indicado como tratamiento en arritmias ventriculares refractarias a otros tratamientos como TV o FV recurrente. El bretilio

posee propiedades de clase II (b-bloqueantes). Su principal va de administracin es IV aunque inicialmente puede administrarse va IM. En dosis de mantenimiento suele usarse esta va de administracin. La posologa inicial es de 5mg/kg seguidos de 1-2mg/ min en infusin constante va IV y de 5-10 mg/kg pudindose repetir hasta dosis total de 30mg/kg va IM. La dosis de mantemiento es de 5mg/kg c/6-8h. En IH no hay suficiente experiencia clnica como para ser usado con especfidad. En consecuencia se debe tener especial precaucin en pacientes con problemas hepticos. La administracin prolongada puede provocar hipotensin ortosttica severa (50 % de pacientes) . Las nuseas y vmitos suelen presentarse tras administracin en infusin IV rpida. Es importante tener presente que al ser potencialmente hipotensivo, no debe asociarse con otros frmacos hipotensores como la nordadrenalina o digitlicos.Est contraindicado en casos de estenosis artica e hipertensin pulmonar severa. Verapamilo es un frmaco usado como terapia miocrdica (C01D) con accin antiarrtmica (C01D2) de clase IV , hipotensora y antianginosa. Est indicado como tratamiento profilctico de arritmias supraventriculares (ASV) incluyendo el WPW, HTA, Angina de pecho y como profilaxis secunaria del IAM en pacientes sin sntomas aparentes de ICC durante su fase aguda. La principal va de administracin en tratamiento de mantenimiento es oral y su posologa en arritmias es de 40-100 mg c/ 6-8h aunque la dosis vara en funcin del tipo de arritmia a tratar. En FA es de 30-80 mg c/ 6-8h y en la profilaxis de la TSV en pacientes no digitalizados es de 80-160mg c/ 6-8h. Extremar la precaucin en caso de ICC depresin miocrdica, hipotensin o bloqueo AV de primer o segundo grado. En pacientes ancianos valorar alternativas farmacolgicas. Est contraindicado en caso de shock cardiognico, IAM de reciente aparicin, TV, flutter asociado a WPW, sndrome del seno enfermo, bloqueo AV de 2 y 3 grado (en pacientes sin marcapasos) y FA. Digoxina es un digitlico usado en el control de la ICC de segunda eleccin sobre diurticos e IECAS debido a su estrecho margen teraputico (lo que suele provocar intoxicaciones severas) y a que eleva el nivel de riesgo de IAM considerablemente. Debido a que no comparte las mismas propiedades que los antiarrtmicos de la clase Vaughan-Williams, los digitlicos (al igual que la adenosina) no estn incluidos dentro de esa clasificacin, aunque s dentro de los antiarrtmicos de clase V (otros antiarrtmicos). La digoxina es el frmaco ms usado dentro del grupo de los digitlicos debido a su experiencia clnica aunque debido al estrecho margen teraputico, la dosis debe ser individualizada y controlada bajo anlisis de niveles plasmticos. Su posologa en digitalizacin rpida es de 8-12 mcg/kg cada 24h repartido en 4-6 mcg/12h va oral y en digitalizacin rpida va IV es de 0,75-1,5mg/24h con dosis mantenimiento de 02,5mg/24h. Los niveles plasmticos de digoxina pueden marcar la diferencia entre insuficiencia teraputica o toxicidad farmacolgica por digital, por ello es necesario un control exhaustivo de los niveles plasmticos de digoxina, siendo stos dentro del rango normal entre 0-6-2 nanog/ml. Aunque la la digoxina es usado principalmente para el control de la FC y en circunstancias derivadas de una ICC, es actualmente el nico digitlico usado como antiarrtmico (asociado a ICC) no slo por su experiencia de uso sino por su eficacia demostrada respecto a otros frmacos de este grupo farmacolgico.

Los efectos secundarios dependen sobre todo de la concentracin plasmtica del frmaco, aunque los ms comunes suenel ser nuseas, vmitos, diarrea, cefalea, cansancio, bradicardia sinusal y bloqueo AV de bajo grado. Es importante destacar que el hipotiroidismo incrementa considerablemente el riesgo de toxicidad por digital, en consecuencia en pacientes con esta enfermedad se debe controlar muy estrechamente sus niveles plasmticos, llegando a reducir la dosis en casos que la respuesta farmacolgica lo requiera. En casos de insuficiencia renal y personas de edad avanzada, se recomienda las mismas pautas que en el hipotiroidismo, ya que en la IR, suelen verse incrementados considerablemente los niveles de digital plasma, pudiendo potenciar sus efectos adversos. Los digitlicos estn contraindicados en casos de taquidardia, FV, ASV asociadas a S. WPW, S. Stoke Adams y bloqueo cardaco interminente y AV 2. Dronedarona es el antiarrtmico por excelencia debido a su potencia como bloqueante multicanal, inhibiendo los canales de K, Na, Ca y antagonizando de manera no competitiva la accin adrenrgica (no acta sobre los receptores beta ni alfa). Debido a su mecanismo de accin, comparte inters con los cuatro grupos de la clasificacin Vaughan-Williams. Debido a su reciente introduccin en clnica, su experiencia de uso es escasa, por lo que deben extremarse las medidas de farmacovigilancia en pacientes bajo tratamiento de Dronedarona, el cual no suele ser el frmaco de primera eleccin, sino que es usado por ahora como alternativa farmacolgica para el mantenimiento del ritmo sinusal despus de cardioversin efectiva en pacientes con fibrilacin auricular. Su posologa es de 400 mg /12 h y su va de administracin suele ser oral. No administrar conjuntamente con zumo de pomelo ni otros inhibidores de la CYP3A4 (Citocromo P450) como macrlidos ISRS tipo fluoxetina, ciertos azoles y algunos antirretrovirales como el ritonavir o indavir, por riesgo de toxicidad. Extremar precauciones en inductores de la CYP3A4 como ciertos barbitricos, glucocorticoides o antibiticos tipo rifamicina entre otros. La diarrea, disgeusia, bradicardia, fatiga, el aumento de la creatinina srica as como una prolongacin del QTc de Bazzet (suspender si QTcB > 500mseg) son los efectos secundarios ms corrienetes tras la administracin de Dronedarona. Debido a su escasa experiencia de uso, se recomienda realizar anlisis completo para evaluar funcin renal y heptica con un incremento del 10% de la creatinina y ALT, LS as como tambin los niveles de magnesio, sodio y potasio. Est contraindicado en tratamiento farmacolgico bajo torsades de pointes por su potencial arritmognico, bloqueo A-V de 2 y 3 grado, sndrome del seno enfermo (excepto portadores de marcapasos), compromiso hemodinmico, ICC, toxicidad heptica renal o pulmonar relacionada con amiodarona o en caso de administracin conjunta con inhibidores del titocromo P450. La posologa y el tipo de frmacos administrados en pacientes con arritmias, puede variar de acuerdo a los nuevos hallazgos realizados en ensayos clnicos as como a las variaciones de efectos secundarios descubiertas una vez comercializados los frmacos bajo farmacovigilancia y las normativas decretadas por organismos oficiales como FDA, AEMPS o EMA.

Referencias. 1. 2. 3. 4. 5. Medimecum 2013 Catlogo oficial de medicamentos Manual Merck undcima edicin. Bot Plus 2.0 Portalfarma Food and Drug Administration