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Fisiopatologia de diabetes Es conocido por todo ahora que la diabetes es una pandemia.

Las complicaciones de la diabetes tiene una gran impacto cardiovascular realicionada con el incremento de muerte, ya sea por infarto de miocardio, accidentes cardiovasculares y muerte cardiovascular propiamente , pero es importante conocer la fisiopatologa de la diabetes . Veremos la clasificacin de la diabetes: bsicamente todos conocen la diabetes tipo 1 y tipo 2 pero es importante recordar que tambin hay un defecto gentico de la funcin de la clula beta, tambin puede haber defectos genticos de la accin de la insulina lo cual es menos frecuente, la enfermedad de pncreas exocrino se convierte en pancreatitis crnica cuando se compromete ms del 80% del pncreas comprometiendo notablemente la funcin pancretica esto tambin puede comprometer el acino endocrino por lo tanto inducir diabetes, endocrinopatas que se ha revisado en sindrome de cushing (principalmente este) , tambin se ve acromegalia , feocromocitoma en donde tenemos la accin de las hormonas contrainsular como glucagon, hormona de crecimiento, cortisol, adrenalina , catecolaminas no permiten captar la glucosa llevan a tener diabetes entonces si tenemos endocrinopatas a la cabeza es cushing comparado con acromegalia , algunas sustancias pueden inducir diabetes tambin medicamentos para controlar la dislipidemia o aumento del triglicrido , tambin por el acido nicotnico puede generar insulinoresistencia y generalmente producir diabetes a un paciente predispuesto , glucocorticoides que se utilizan extensivamente en campo clnico para las diferentes enfermedades autoinmunes o inflamatorias tambin exclusivas en diabetes eventualmente (paciente pre diabtico lo pueden volver diabetico), diaxozido a quedado relegado en el campo experimental para inducir diabetes experimental se utiliza (o puede ser para tumor en pncreas que afecte a la insulina) y las tiacidas que fueron recomendadas como frmacos de primera eleccin para el tratamiento de hipertensin arterial , tambin inducia eventualmente diabetes en pacientes que tengan predisposicin o incluso el mismo diabtico puede agravar su condicin gentica. Hay infecciones que pueden inducir diabetes congnitamente por ejemplo en un recin nacido es importante el antecedente de rubeola porque justamente, ya que la rubeola es un virus que antignicamente tiene cierta similitud de sus protenas con las clulas beta pancretica y por lo tanto puede ocurrir una inmunidad cruzada , anticuerpo de este virus contra anticuerpo de las clulas beta lo mismo pasa con el citomegalovirus y tambin hay sindromes cromosomopatas que pueden inducir diabetes . Hay tambin la diabetes gestacional , la gestacin se puede dividir en dos partes la primera parte es una fase propiamente anablica porque hay incremento de la secrecin de insulina porque hay hiperplasia de las clulas beta , entonces si hay ms insulina se consume ms la glucosa se deposita menos glucgeno entonces es una fase propiamente anablica , en la segunda mitad del embarazo es donde se puede diagnosticar al paciente con diabetes mellitus porque existe un incremento de hormonas propias del embarazo como la gonadotropina corionico humana, la prolactina y el cortisol que genera insulino resistencia.

Entonces en el grfico la primera parte del embarazo es anablica se utiliza la glucosa a travs de la insulina, y la segunda fase podemos ver las hormonas como cortisol, lactgeno placentario que es justamente la misma que la somatotropina corionica y eso que induce una INSULINO RESISTENCIA . Por qu hay insulino resistencia fisiolgica? Porque justamente se quiere favorecer dndole ms glucosa al feto a travs de la circulacin feto placentaria. Ver una paciente predispuesta por antecedentes familiares , etc. Y que tenga este primer hijo con el trantorno fisiolgico eventualmente se correlaciona con una diabetes gestacional y adems a largo plazo este paciente despus de este embarazo tiene mayor riesgo de tener diabetes. Generalmente cuando estamos frente a estos transtornos toda la sintomatologa se asocia en una sndrome que es el sndrome hiperglicemico, el sndrome hiperglicemico no es solo por diabetes sino tambin por medicamentos cuando se esta tratando la diabetes tipo 2. El hecho es que el incremento de glucosa en general se va a traducir con un sndrome hiperglicemico que tiene caractersticas las cinco P: poliurea, polifagia, polidipsia, perdida de peso y prurito que son conocidas muy comnmente poliurea asociado a la hiperglicemia que supera la tasa de actuacin de glucosa a nivel renal por lo tanto produce una diuresis osmtica , polifagia si justamente el paciente se asocia a una disminucin de insulina con una resistencia a la insulina, o el hecho de que no permite que la glucosa actue adecuadamente la glucosa en los tejidos esto es sensado tambin a nivel del hipotlamo entonces por eso induce el apetito incrementado, la polidipsia asociada al balance hdrico negativo porque el paciente tiene una gran poliurea y eventualmente se puede descompensar seriamente aumentando la osmolaridad y generando hipernatremia y esta es una complicacin severa de diabetes que lo veremos despus pero normalmente solo polidipsia, la perdida de peso porque el paciente tiene al final un metabolismo negativo porque no esta utilizando adecuadamente la glucosa en los tejidos y prurito que su mecanismo no est bien descrito. Si estamos tratando a un paciente diabtico y tiene sndrome hiperglicemico no es muy grave, si es un paciente diabtico tipo 2 diagnosticar a travs de estas 5 P si es que se encuentra el paciente en una etapa avanzada probablemente este paciente tenga complicaciones crnica macroangiopaticas de tal forma que diagnosticarlo en este momento no vale la pena hay que ir mas alla para poder diagnosticar tempranamente hay que entender los cambios precoces fisiopatolgicos de la diabetes . Carcteristicas clnicas de la diabetes tipo 1 y 2 , evidentemente que se presenta en edad muy joven en la tipo 1 y en la de tipo 2 mayores de 40 aos en otras literaturas mayores de 30 tipo 2. La acetosis o la cetoacidosis es ms producida en la diabetes de tipo 1 como es un paciente que tiene insulinopenia absoluta entonces pratcicamente no puede utilizar en lo absoluto perifricamente debe tener mecanismos compensatorios que la final va ayudar a producir la mayor cantidad de cuerpo actenonico por eso es mas frecuente en la diabetes tipo 1 . Obeso es mas de tipo 2 y esta obesidad se asocia a la caracterstica que vemos aqi que es la insulinoresistencia , esa es la tpica pandemia comida rpida, comida chatarra, obesos , insulinoresistentes y se convierten en diabticos . Anticuerpos en la diabetes tipo 1 por supuesto porque hay una inmunidad demostrada. Hay otras variantes que son los defectos genticos de la funcin de la celula beta que son MODY y LADA . Normalmente cuando vemos a un paciente diabtico que es joven normalmente se asocia a una diabetes tipo 1 y si es un paciente adulto y si es obeso lo primero

que piensas es en diabetes tipo 2 , sin embargo, aqu tenemos una diabetes MODY que es un paciente que aparentemente no tiene nada que ver con la diabetes tipo 2 pero se parece a esta y ocurre en una etapa juvenil porque es antes de los 25 aos, el paciente puede ser obeso tambin pero eso no lo define y la diferencia importante de esta diabetes que se va a temprana edad no hay propiamente mecanismos autoinmunes como hay en la diabetes tipo 1 , pero si hay un problema gentico asociado a un cromosoma que tiene herencia autosomica dominante y no hay alteraciones de la insulina propiamente como molecula pero si hay una secrecin alterada entonces en este MODY no hay insulinoresistencia como normalmente se ve en el diabtico tipo 2 adulto obeso normalmente hay un problema de resistencia a la insulina aqu NO no hay un problema de resistencia a la insulina es un problema gentico solo que ocurre a temprana edad , y la otra variante gentica es LADA es una diabetes autoinmune pero que se da en el adulto , lo que normalmente uno relaciona una diabetes autoinmune a un paciente tipo 1 joven esta es una variante que es autoinmune tambin . En la diabetes tipo 1 evidentemente es la susceptibilidad gentica pero como lo ven ah hay la presencia de anticuerpos contra la insulina, contra los islotes pancreticos y por ultimo lo que ahora se esta viendo en los exmenes de laboratorio es los anticuerpos contra la descarboxilasa del acido glutamico entonces hay mecanismo de autoinmunidad en el paciente diabtico tipo 1, la induccin de la autoinmunidad ah se ha estudiado mucho se vincula bastante a la leche , antiguamente en los pases anglosajones de gran consumo de leche se le daba al lactante durante los 6 a 9 meses de su primer ao actualmente sabemos que eso no se hace no se le da leche evaporada a ningn lactante o recin nacido solo leches maternizadas la sustitucin propiamente de la leche es a partir del primer ao y el supuesto efecto era para evitar la enteritis necrotizante asociado con la actividad de la leche. Sin embargo no todo es eso sino tambin que en estos lactantes que se le daba leche de vaca le inducian tener diabetes tipo 1 , la leche de vaca justamente tiene casena, albumina, lactoglobulina, y todos estos componentes son altamente alergenicos y glucognicos pueden desencadenar mecanismos de autoinmunidad entonces esto es importante saber aunque por alguna razn desconocida se dejo en el aire los estudios. Diabetes tipo 2: poligenica, multifactorial , y evidentemente si hay antecedentes familiares genticos de diabetes se incrementan la incidencia de que en la persona tambin haya una fuerte incidencia de que la persona tambin haga diabetes hasta un 70% si es que los padres son diabticos por ejemplo . hay concordancia con los gemelos y evidentemente a pesar de la suceptibilidad gentica igual tiene que haber un factor ambiental causante o que induzca propiamente la diabetes como la obesidad. Factores de Riesgo de la diabetes es sobrepeso, sedentarismo, antecedente familiar de diabetes, origen tnico, , que el paciente tenga intolerancia a la glucosa , antecedente de diabetes gestacional, que el paciente tenga hipertensin, que el paciente tenga la cantidad de HDL bajo que tambin tiene un antecedente gentico , o que tenga triglicridos altos que se relaciona con diabetes exgeno porque son por problemas adquiridos, antecedente de enfermedad cardiovascular , el sndrome de ovario poliquistico que se ve con cierta frecuencia en mujeres que

tienen amenorreas y algunas asociaciones clnicas con insulinoresistencia como es la acatosis nigricans y obesidad severa. Cmo se diagnostica la pre diabetes y diabetes? Lo normal como es, aqu tenemos tres puntos controles principales , uno en ayunas y el otro es una glucemia post prandial , se le da una sobrecarga de azcar al paciente y se le hace un control a las 2 horas de glucosa para ver que valor tiene lo normal es que tenga menor a 140 y mayor y en ayunas a menos de 100.en la definicin actual . Y en un paciente diabtico cuando en ayunas tiene mas de 126 y post prandial tiene mas de 200. Desde el 2012 se considera la hemoglobina glicosilada cuando es mas de 6,5. Pero tambin tenemos un perfil pre diabtico tenemos un paciente donde tiene un test de glucosa en ayunas alterada esta en el rango de la intolerancia entre 100- 125 , alteracion de la tolerancia a la glucosa tiene una glucemia post prandial de 140-199 y la intolerancia a la glucosa combinada porque tiene ambos descritos. Deteccion del pre diabtico : paciente que tiene propiamente intolerancia a la glucosa ya sea en ayunas o post prandial , esto es hacer un diagnostico mas precoz en un paciente . Fisiopatologia : mucho de problema puede radicar en la insulinopenia pero en realidad hay que enfatizar que la insulinopenia ocurre propiamente en una edad avanzada de diabetes , en que el producto de la insulinopenia hay que activar mecanismo contrainsulares para que se puedan mantener la homeostasia endocrina por eso hay la liberacin de glucagon de las clulas alfa, entonces el glucagon como ya saben va a movilizar a la glucosa almacenarlo como glucgeno en el hgado y en el musculo pero adems ese paciente hara insulinoresistencia entonces por las dos vas es por donde se produce una hiperglicemia, sin embargo, se puede enfatizar que esto se asocia a una insulinopenia que normalmente se relaciona a una etapa avanzada. La insulina si ustedes las recuerdan fisiopatolgicamente tiene dos tipos de secrecin una que es inmediata a los 5 minutos, y otra que es la segunda curva que incrementa despus de los 10-15 minutos , y normalmente hay dos picos en los pacientes que tienen diabetes; en el primer pico nos va a indicar si hay una mutacion en la secrecin a la insulina y ese es un cambio riesgoso que nos hace pensar que el paciente es potencialmente diabtico . Entonces miren los cambios en realidad desde los ms precoces a los ms avanzados se podran ejemplificar asi, por ejemplo en esta lnea que se va a observar el nivel de insulina (lnea punteada) y se evalan de acuerdo a los factores de riesgo como obesidad, y tambin la glucosa que se va sumando, etc ; el nivel de insulina que va a aumentando porque hay una resistencia a la accin de la insulina y por tanto hay hiperinsulinemia, sin embargo una etapa avanzada con el nivel de insulina baja como tambin hemos visto una insulinopenia que significa esto que cuando yo estoy viendo a un paciente pre diabtico , el paciente puede estar con insulinopenia, puede estar con normoinsulinemia o puede estar con hiperinsulinemia osea en otras palabras la insulinpenia no es propio de un paciente diabtico en general sino depende de su estadio evolutivo y asociado a su nivel de insulina que

puede variar en el tiempo y la captacin de la glucosa va bajando por los tejidos y los niveles de glucosa van aumentando. Lo mismo pasa aqu DIABETES TIPO 2 , la resistencia a la insulina que se mantiene en el tiempo y el nivel de insulina que aumenta y baja asociado a factores de riesgo hasta que el paciente se hace la prueba de la glucosa y luego es propiamente diabtico . Cuando uno tiene diabetes propiamente hay mecanismos fisiopatolgicos son consecuencia de la glucotoxicidad o de la lipotoxicidad esto va a avanzando hasta que la celula beta ya no tiene una adecuada reserva de insulina y llega hasta un agotamiento todo esto se asocia a complicaciones en los pacientes que principalmente son vasculares entonces comprometer a muchos rganos que son vascularizados. La insulinoresistencia hemos visto algo de la acantosis nigricans que es una hipercromatosis en los pliegues como en la regin dorsal del cuello que pareciera que al paciente le hace falta un bao, pero no es eso es una hiperpigmentacin y entonces es facimente detectable que tiene obesidad o insulinoresistencia se puede ver tambin en codos etc.. Qu PASA EN LA OBESIDAD? Uno tenemos el defecto postreceptor de la insulina que son dependiente de la tiroxina quinasa y esta resistencia, lo lleva a una hiperinsulinemia , sin embargo la misma hiperinsulinemia lleva a que tenga menor numero de receptores por el mecanismo de down regulation que se describe normalmente en endocrinologa por lo tanto eso agrava la insulinoresistencia , hay tipos de obesidad y la que se asocia a factores de riesgo y diabetes es la obesidad visceral como lo ven ah y que pasa con la hiperinsulinemia en los pacientes que tienen obesidad pueden inducir hipertensin arterial , uno porque la insulina alta genera una remodelacin vascular , una hipertrofia vascular entonces va a aumentar la resistencia vascular por eso la hipertensin, retencin de sodio en tubulo proximal que tambin lleva a hipertensin, aumenta la carga simpatica entonces hay una asociacin entre insulina alta, obesidad e hipertensin arterial. qu mas podemos decir de la obesidad? Hay que hablar sobre el tejido adiposo, el tejido adiposo es considerado actualmente como un rgano endocrino, se han encontrado muchos genes que justamente intervienen en la regulacin endocrina como el gen OB que justamente se encarga de la sntesis de la leptina, en ratas provocaba obesidad, hiperfagia y arritmias y entonces altamente se ha estudiado la leptina hay receptores sistmicos de la leptina en cerebro, tejido y actua como un lipostato de modo que sensa el metabolismo del adipocito a travs de la leptina que justamente tiene receptores a nivel cerebral, los pacientes que tienen obesidad tienen la leptina esta aumentada pero porque hay una resistencia tambin a la accin de la leptina , asi como hay una resistencia a la accin de la insulina. Entonces tenemos dos ratas, uan que tiene leptina normal y su tejido adiposo es normal y luego tenemos una rata obesa que no tiene leptina y adems hay una inflamacin , infiltrado de macrfagos introducindose produciendo citoquinas entonces por eso es que tambin el tejido adiposo es un rgano endocrino inmunoregulador actualmente considerado como tal y solo relacionado con la deficiencia de leptina , osea si no hay leptina se altera los mecanismos justamente endocrinos que tambin tienen una regulacin inflamatoria.

Veamos que se ha hecho experimentalmente, aca tenemos una rata que tiene justamente la leptina normal y una rata que no produce tejido adiposo se llama lipoatrofia y evidentemente como consecuencia de esto no tiene leptina si esta rata que no tiene tejido adiposo se le transplanta tejido adiposo de la rata que tiene un nivel de leptina normal evidentemente lo que produciramos seria un doble efecto : sensibilidad a la insulina y no habr esteatosis heptica , B. aca tenemos una rata igual con lipoatrofia a la cual le vamos a transplantar tejido adiposo pero que no produce leptina y que efecto vamos a encontrar NINGUNO, porque no hay leptina justamente la que nos permite generar esta regulacin endocrina. , C. tenemos una rata con lipoatrofia le transplantamos tejido adiposo de esta rata que no tiene leptina y adems le ponemos leptina y se recupera la sensibilidad a la insulina y disminuye el riesgo de esteatosis heptica. D. Pero que pasa si a esta rata con lipoatrofia se le transplanta solo las molculas de leptina ya no le voy a transplantar todo el tejido adiposo que contiene leptina sino solo las molculas lo que va a suceder efectivamente es que la sensibilidad a la insulina va a aumentar y la esteatosis va a disminuir pero a un efecto NO TAN SIGNIFICATIVO la explicacin a esto cual es , en este caso solo estamos administrando las molculas de leptina y ya no estamos administrando todo el tejido adiposo. E. en este ejemplo tenemos una rata obesa que no tiene leptina pero que es obesa tiene tejido graso pero le administramos leptina y miren como es que si se genera este cambio osea que es favorable entonces cual es la diferencia con el otro ejemplo D. es que en este experimento solo le estamos aportando leptina , en cambio en el otro le estamos aportando leptina pero adems tenemos propiamente tejido adiposo eso , y aparte del tejido adiposo hay otras sustancias afuera de la leptina que ayuda con la sensibilidad de la insulina como esta que es la adiponectina que es una adipokina antidiabtica que se relaciona indirectamente con el nivel de insulinoresistencia y esto se relaciona con PPAR que justamente interviene en la perioxidacin de los lpidos . La hiperinsulinemia tambin finalmente se asocia al ovario poliquistico provoca amenorrea, etc. Evidentemente se asocia a un incremento de atrofia , esto se asocia a la hiperinsulinemia asociada a la produccin de andrgenos. Actualmente se ha vinculado mucho la fructosa con la diabetes hay diferentes cambios bioqumicos que comparan el metabolismo de la fructosa en el hgado y en el musculo uno de los mecanismos propuestos es que de la fructuosa puede inducir por ejemplo al mayor deposito de tejido graso en el hgado con esteatosis heptica y eso es simplemente por las diferencias que hay entra el hgado y el musculo por la deficiencia en el hgado de la fosfofructoquinasa de tal forma que la fructuosa se puede metabolizar igualmente en el hgado pero se metaboliza de una forma mucho mas rpida y eso es lo que induce que se le considere como tejido graso . Tiene otras complicaciones: Veamos las complicaciones agudas y crnicas: En las complicaciones agudas hay 3: Cetoacidosis diabtica, Estado hiperosmolar e hipoglicemia.

Hablaremos solo de las dos primeras, cetoacidosis diabtica que hemos dicho que se puede rescatar en el diabtico tipo 1 aunque eso no significa que no lo veamos en la de tipo 2 , y el estado hiperosmolar que se le deca ltimamente coma diabtico . Que las complicaciones crnicas que como lo ven ah comprometen todo lo que es vascularizado: Microvasculares: retinopata, neuropata y nefropata. Macrovasculares: cardiovasculares. Microcirculacin por ejemplo retina, sistema nervioso y riones. Y la macrocirculacin como por ejemplo las coronarias es por eso que se produce un infarto. LA CETOACIDOSIS DIABETICA, EL ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR. La primera de ellas la cetoacidosis diabtica es una triada y esta compuesta por hiperglicemia, cuerpos cetonicos y acidosis metabolica . Cada uno de estos componentes estn conformados por distintas enfermedades , como por ejemplo la hiperglicemia tiene diversas causas , la acidosis metabolica es por la cetoacidosis y la presencia de cuerpos cetonicos. Por estos tres esta constituido la triada de la cetoacidosis . Fisiopatologicamente hay muchas alteraciones en comn y el estado hiperglicemico hiperosmolar pero lo que diramos es que hay incapacidad de la accin propiamente de la insulina en los tejidos y que hay un incremento compensatorio de las hormonas contrareguladoras (cortisol, glucagon) . La hiperglicemia y la cetoacidosis entonces porque se da porque como consecuencia de las hormonas contrareguladoras (glucagon, cortisol, adrenalina) se incrementa la gluconeogenesis, la glucogenolisis y disminucin de la utilizacin de la glucosa en el musculo. Que vemos aca , vamos a explicar porque se produce la cetoacidosis diabtica en cuerpo cetonicos normalmente hay que conocer aca dos enzimas una es la malonil CoA que se encarga de las sntesis de acidos grasos y que normalmente lo que hace es inhibir a la carnitina. La carnitina tambin se encarga de la oxidacin de los acidos grasos especialmente los de cadena larga entonces la carnitina acil transferasa es la justamente se encarga de la oxidacin de los acido grasos y que eventualmente puede producir cuerpos cetonicos, normalmente cuando uno esta en estado post prandial la malonil CoA se encarga de la sntesis de acidos grasos que inhibe a la vez a la carnitina . Pero que pasa en la ceetoacidosis del diabtico que pasa con la carnitina que justamente se encarga de la beta oxidacin justamente se disminuye el nivel de la malonil CoA en los pacientes que tienen cetoacidosis diabtica , por lo tanto como esta disminuida la malonil CoA entonces ya no se inhibe a la via de la carnitina y por lo tanto es su incremento, y al incrementarse la via de la carnitina se aumenta la beta oxidacin y por tanto la formacin de los cuerpos cetnicos. Como lo ven en esta diapositiva tanto la cetoacidosiis diabtica como el estado hiperglicemico hiperosmolar tienen mecanismo fisiopatolgicos en comn que ya hemos explicado porque hay

hiperglicemia y porque hay cuerpos cetnicos , pero cual es la diferencia entre una y otra , la diferencia radica es que principalmente en la cetoacidosis diabtica hay un estado de insulinopenia absoluta y justamente por esta razn se asocia a los pacientes con diabetes tipo 1, en cambio el sndrome hiiperglicemico hiperosmolar tiene una deficiencia de insulina relativa entonces es por ersta razn que los pacientes que tienen insulinopenia absoluta tendrn mayor posibilidad de cuerpos cetonicos porque al aumentar la lipolisis utilizamos acidos grasos y se generar mayor cuerpos cetnicos , y porque tiene que haber mayor lipolisis? Porque no se utiliza para nada la glucosa a travs de la insulina ni aumentaran mas las hormonas contrainsulares. Entonces la cetoacidosis diabtica ya hemos dicho esta conformada por la triada : 1. Hiperglicemia(por encima de 250) 2. Acidosis: la acidosis se debe encontrar en menos de 7.2 y 3. La presencia de cuerpos cetnicos . Muy bien el sndrome hiperglicemico hiperosmolar como su mismo nombre lo dice hiperglicemico tambin habr un aumento de la glucosa, solo que en este caso la glucosa generalmente se encuentra por encima de 600 y tambin tendremos hiperosmolaridad osea se incrementa la carga osmolar relacionada con la deshidratacin del paciente, cuando un paciente se deshidrata se concentra el soluto mas abundante que hay en el plasma el sodio, entonces la hiperosmolaridad se asocia a la hipernatremia. Y cuando hay osmolaridad aumentada mira como se altera el estado de conciencia , normalmente la osmolaridad debe ser hasta 300 mOsm , pero miren aqu como por encima de los 320 mOsm los pacientes cambian su estado de conciencia, en un estado de alerta hasta un estado de estupor es por eso que anteriormente se le deca COMA DIABETICO, sin embargo, no necesariamente tiene que estar en coma por eso es que se ha cambiado esta denominacin. COMPLICACIONES CRONICAS: Se trata sobre la fisiopatologa de la circulacin, aumentan los productos de glicacin avanzada, aumento del estrs oxidativo y de los mecanismo de glucolipotoxicidad. La circulacin es la afectada en los pacientes diabticos , los eritrocitos son menos deformantes, la agregacin plaquetaria esta aumentada y la velocidad sangunea tambin se puede aumentar Con respecto a los productos de glicacin avanzada como lo ven all, la hiperglicemia produce una reaccin no enzimtica , este hecho es clave aqu normalmente cuando una celula se comunica con otra utiliza carbohidratos, glucosa a esto se llama GLICACION , normalemente las clulas se estn glicando es lo normal pero la glicacion de la celula fisiolgica es una reaccin enzimtica por la glicosiltransferasa en cambio aca fisiopatolgicamente esta es una hiperglicemia con reaccin no enzimtica que reconoce justamente secciones de las protenas que se denominan la Base de Schiff , y si ocurre una glicacion temprana es producto de Amadori . Si esto se convierte en hemoglobina , la hemoglobina glicosilada y esta hemoglobina actualmente sirve para diagnosticar a pacientes que tienen diabetes mellitus que como lo ven aqu en este grafico a mayor nivel de hemoglobina glicosilada se relaciona mas con los niveles de glucosa en ayunas.

Sobre el estrs oxidativo, cuando se incrementa la glucosa se produce un aumento de la glicacin enzimtica y esto genera inflamacin por el factor nuclear kappaB que es el principal factor inflamatorio, el aumento de las vas de sorbitol se relaciona su fisiopatologa con las cataratas ya que el sorbitol aumenta la osmolaridad en el cristalino , pero el sorbitol por otro lado que otra cosa produce la disminucin de la formacin del mioinositol, y el mioinositol admeas depleta justamente el NAPDH , este NAPDH que nos puede servir como un antioxidantes tambin. Tenemos tambin la via del diacilglicerol, que incrementa el calcio, y esta via del diacilglicerol se relaciona tambin con la proteinquinasa c y que cosa es lo enfrenta aqu es a la vascularizacin COMO! Disminuyendo el oxido ntrico, aumentando el nivel de endotelina 1 (vasoconstriccin) . Aumenta la vida de la fructosa 6 fosfato que por las vas de las hexosaminas les dije que era deposito de la matriz intersticial que tiene la remodelacin vascular o lleva la fibrosis de los rganos. Entonces miren por estrs oxidativo la glucosa incrementada todo esto genera mayor produccin de radicales libres. Los radicales libres como ustedes recuerdan normalmente se producen en el ciclo de krebs solamente que hay una carga ah antioxidante que normalmente es bloqueada osea se esta produciendo una cantidad de radicales libres minima de 2 a 5 % mximo, sin embargo, en un paciente con diabetes mellitus justamente a que se vincula el estrs oxidativo de los radicales libres? A la presencia de NADPH oxidasa y aca justamente esta explicado como es que NAPDH oxidasa produce radicales libres , aqu hay una reaccin qumica en donde interviene la NAPDH oxidasa y que esta produciendo anion superoxido , ah esta produccin de radicales libres , si este anion superoxido se une con el oxido ntrico que forma?? Forma peroxinitrito otro radical libre. Igual vemos aqu anion superoxido, si se forma peroxinitrito si es que se combina con el oxido ntrico , pero tambin otros radicales libres luego se forman perxido de hidrogeno o radical hidroxilo y que cosa hay para bloquear todo esto antioxidantes, ya sea la presencia de catalasas. y cual es uno de los antioxidantes ms importantes? El glutatin que justamente los pacientes que tienen diabetes esta REDUCIDO por lo tanto el glutatin ya no puede actuar disminuyendo el nivel de perxido de hidrogeno entonces en la diabetes lo que vamos viendo es que hay estrs oxidativo DEFINITIVAMENTE . Vamos a ver ya las complicaciones de las enfermedades , neuropata diabtica .. que pasa en la neuropata diabtica justamente el mecanismo fisiopatolgico esta relacionado con la via de los polioles , que pasa en esta via la via de los polioles es la que justamente se encarga de explicar porque se produce la sntesis de sorbitol y tambin tiene que ver sobre la via de la aldosa reductasa que incrementa justamente este nivel , y al incrementar el sorbitol disminuye el inositol que a su vez se relaciona con esta bomba sodio, potasio ATP asa que se encarga de la velocidad de conduccin a nivel del sistema nervioso por esta razn es que los pacientes que tienen diabetes tienen con mucha frecuencia neuropata diabtica. Ademas que los pacientes que tienen neuropata diabtica tambin tienen deficiencia de la vitamina B1 que en su forma activada se relaciona con la activacin del piruvato y con la produccin de Acetil CoA , y la acteil CoA es precursor de la acetil colina entonces NO HAY Acetilcolina y por tanto disminuye la

neurotransmisin . Hay varias formas de neuropata , la neuropata en los pacientes diabticos puede ser sensitivo, motora , autonomica osea todas las de compromiso neuropatico se describen en la diabetes. Autonomico cuando el paciente puede tener diarreas especialmente matutinas , pueden tener ortostatismo. El pie diabtico causas de este, tenemos por un lado la neuropata que acabo de explicar y por otro lado la angiopatia que ocurre por cambios microvasculares o macrovasculares, esto puede producir trombosis gangrena, ulceras ; y en la neuropata las tres producen el pie diabtico la sensitiva, la motora y la autonomica la autonomica porque produce cierta sequedad en la piel (Anhidrosis) y por lo tanto mayor posibilidad de fisuras e infecciones en pie diabtico , en la sensitiva porque me genera malformaciones oseas y adems microtraumas .. yo por ejemplo estoy parado aqu y normalmente yo inconcientemente cambio mi posicin para no generar una sobrecarga en la rodilla , igual cuando una persona esta parada mucho tiempo de los pacientes que tienen diabetes mellitus como tienen una neuropata sensitiva son totalmente no percibe este dolor o esta pequea seal entonces esta en microtrauma repetitivo por eso que a largo plazo produce malformaciones oseas como se ve en pie diabtico , y la neuropata motora es porque se genera una atrofia muscular que luego produce una deformidad en el pie y finalmente ulceras, etc. En la retina principalmente es la retina diabtica proliferativa porque proliferan los vasos sanguneos en la retina , justamente lo que hemos dicho un cambio neurtico que hemos dicho que hay problemas de la circulacin, hay alteraciones en la gravedad , en la formacin de los eritrocitos entonces se producen zonas de infarto tambin , y como consecuencia de las zonas de isquemia es que se producen mas vasos sanguneos por eso es que hay una retinopatica proliferativa . Y finalmente cual es la complicacin crnica que mas se ha estudiado fisiopatolgicamente es la neuropata diabtica , es la primera causa de dilisis en el mundo y como lo vemos aqu un paciente que tiene diabetes y nefropata va avanzando su enfermedad hasta que llega a dilisis, cual es el indicador comn de los pacientes que tienen diabetes LA PRESENCIA DE PROTEINURIA , la proteinuria cuando el paciente dice bueno tengo mi orina con espuma y tengo edema ya eso es una etapa avanzada entonces cual es lo precoz ver LA MICROALBUMINURIA, justamente esta es un indicador precoz en el paciente con neuropata y diabtica y esto evolucionara propiamente a proteinuria o macroalbuminuria y luego ya avanza la enfermedad renal. En general la fisiopatologa de la diabetes en la neuropata diabtica consiste en HIPERFILTRACION por eso es que se pierde protenas que normalmente uno debera perder y adems porque hay un deposito en el extracelular de un tejido que normalmente me lleva a fibrosis , incremento de la matriz entonces un rion que ya es crnico como lo vemos en el microscopio con glomeruloesclerosis y con fibrosis tubulo intersticial. Y eso como se traduce fisiopatolgicamente al deposito de la matriz en el extracelular. Cuales son los principales cambios fisiopatolgicos que se ven en la nefropata de la diabetes .. cuando yo tenga una nefropata diabtica el 90% de los pacientes tienen retinopata , osea las dos son crnicas a largo plazo.

Hay varias fases la que quiero que se acuerden es a partir de que fase se ve microalbuminuria a partir del estadio 3 de la nefropata diabtica y como lo ven ah la microalbuminuria se produce por varias causas , y una de ellas es la diabetes. Entonces hemos dicho que la microalbuminuria se asocia a la hiperfiltracion pero adems que pasa la albumina tambin se glicosila frente a la hiperglicemia , la albumina es una protena entonces hay una albumina glicada cuando la albumina se glica actua como una molecula antignica y es capaz de condicionar justamente la formacin de radicales libres , y de la formacin de radicales libres como consecuencia de la atipicidad de la albumina lleva a dao de todas las estructuras que estn en el glomrulo . Bioquimicamente tambin la nefropata diabtica fue estudiada todas las vas sealadas se afectan a los que tienen nefropata diabtica , una de ellas es la via de los polioles aca que cosa vamos a agregar en la via del poliol hemos dicho que para que se forme el sorbitol se necesita la aldosa reductasa pero hay un tiempo en que el sorbitol tambin a travs de la sorbitol deshidrogenasa a que se transforma a fructosa y ya hemos explicado tambin que la fructosa se asocia a diabetes mellitus , cuando esto avanza al metabolismo de la celula luego pasa a glucosa 6 fosfato lo cual estimula la via de los mioinositoles, la fructosa 6 fosfato que estimula la via de las hexosaminas y el deposito de matriz extracelular , la via del glicerol aldehdo 3 fosfato que forma matriz de una manera avanzada pero intracelulares y la via de la proteinquinasa C que hemos dicho que disminuye el oxidoo ntrico y aumenta la endotelina 1 y afecta la circulacin y asi todas las vas me van a llevar a una etapa pro inflamatoria en los pacientes, Produciendo una transcripcin gentica y me lleva auna angiogenesis anormal, hay hiperfiltracion y deposito de matriz extracelular, aumento de la permeabilidad y por eso hay fuga y escape de la albumina e incremento de la sntesis de las sustancias extracelulares y por eso hay engrosamiento de la membrana basal glomerular que mencionamos es lo carcateristico que uno seala cuando hay nefropata diabtica, hay un incremento de colgeno tipo 4 pacientes que tienen engrosamiento de la membrana basal y flujo sanguneo normal por lo tanto hay neuropata diabtica. Una de las sustancias importantes que intervienen en favorecer proyeccin de la enfermedad renal crnica es el factor de crecimiento transformante beta y todos estas molculas que hemos mencionado ya diacilglicerol, fosfoquinasa C, producto de glicacin avanzada, las hexosaminas favorecen la sntesis del factor de crecimiento transformante beta es la principal citoquina en la fisiopatologa del deposito de la matriz extracelular y estos productos de glicacion avanzada tambin tienen receptores cual es el principal receptor de glicacion avanzada a nivel renal? Estn en el podocito por lo tanto naturalmente el podocito estar prcticamente alterado y tambin hay otros productos finales de oxidacin derivados de los radicales libres que tambin son ligandos para estos receptores , entonces miren en la nefropata diabtica tenemos mecanismos que se alteran , cuando uno habla de la fisiopatologa de la nefropata diabtica tenemos mecanismos relacionados con la glucotoxicidad , con la lipotoxicidad , con la respuesta inflamatoria y con la microalbuminuria. A nivel sistmico ocurre todo menos la microalbuminuria la hipe rglicemia asociado a todo esto, productos de la glicaicon avanzada, de la proteinquinasa C,de la via de las hexosaminas , las sustancias reactivas de oxigeno a travs de la NAPDH oxidasa todas estas vas

intervienen en la formacin del factor de crecimiento transformante beta , esta a su vez disminuye la expresin de molculas importantes en la barrera de filtracin como la nefrina, luego tenemos que la misma factor de crecimiento transformante beta justamente genera un mayor deposito de colgeno en la membrana basal glomerular disminuye las enzimas que se encargan de degradar osea las metaloproteinasas , el podocito tiene receptores para los productos de glicacion avanzada por eso actua contra todos estos, y aumenta la apoptosis, mayor sustancias reactivas de oxigeno, , mayor sntesis de molculas proinflamatorias . El factor nuclear kappa beta tambin interviene en la formacin del CCL2 que no es otra cosa que la principal quimiocina de la protena quimiotactica del monocito tipo 1 que la han visto reprimida en diferentes enfermedades aca tambin esta descrita, tambin es sensible para los productos de oxidacin avanzada. La angiotensina 2 tiene 2 receptores: el receptor tipo 1 tambien se expresa a nivel del podocito, las integrinas en los pacientes con diabetes tambin estn depletadas. Como consecuencia de este aumento de las molculas pro inflamatorias y de los productos de glicacion avanzada se va a sintetizar mas de esta molecula que es DKD y este a nivel del endotelio va a generar una hiperpermeabilidad, una aumento del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (esta actua sobre el mesangio, y el mesangio genera mayor produccin de esta quimiocina) aca se le agrega otra cosa la albumina que esta aqu actua como una sustancia de tejido y que favorece a las sustancias reactivas de oxigeno y sobre eso el cuadro hemodinamico alterado por la rigidez eritrocitaria, alteracion de la viscosidad, hipertensin microvascular como consecuencia de todas estas alteraciones es que hay microalbuminuria entonces que cosa es lo que lleva a la diminucin de la produccin de la nefrina uno es el factor de crecimiento transformante beta, dos son las quimiocinas la CCL 2 y los productos de glicacion avanzada esto ya hace la depresin de la nefrina .