Inflamacin Respuesta protectora del organismo, ante una agresin, cuyo objetivo final es destruir, diluir o aislar la causa

inicial de la lesin celular y reparar el dao causado. La inflamacin es un proceso complejo que slo ocurre en el tejido conectivo vascularizado, ante la accin de una noxa (agente causal), desencadenando sucesivamente fenmenos vasculares, humorales, exudativos, celulares, reparativos y proliferativos, que tienden a limitar la accin de la noxa. La inflamacin es un proceso patolgico, en principio beneficioso para el organismo por la limitacin de la accin del agente patgeno, pero que en ocasiones, por la exagerada actividad del proceso inflamatorio, debe ser controlado

NOXAS Agentes Biolgicos (Ej. VIRUS) Traumatismos. Agentes Qumicos (Ej.O2)

Agentes Fsicos (Ej. RADIACIONES) Necrosis tisular. Reacciones inmunitarias. Cuerpos extraos.

FASES: 1- AGRESIN 2- REACCION 3- REPARACION LAS FASES VARAN EN TIEMPO Y EN INTENSIDAD O PREDOMINIO DE ACUERDO A LA NOXA, AL HUESPED Y AL TRATAMIENTO EN PRINCIPIO PODEMOS HABLAR DE DOS TIPOS : INFLAMACION AGUDA Y CRNICA

Inflamacin Aguda Es una reaccin inmediata a la injuria, con un comienzo abrupto, reconocible, y de corta duracin (pocas horas a das).

Morfolgicamente predominan los fenmenos vasculares y el predominio celular de polimorfo nucleares (con excepciones) Componentes principales Respuesta Vascular Respuesta Celular Respuesta Humoral: mediadores qumicos de la inflamacin

Cronodinamia (respuesta vascular) Vasoconstriccin. Vasodilatacin. Aumento de la permeabilidad vascular. Enlentecimiento de la circulacin. Hemoconcentracin. Aumento de la viscosidad. Estasis.

Alteracin del Calibre Vascular

Alteracin de la Permeabilidad

Respuesta vascular. Mediadores qumicos: o o Celulares: aminas vasoactivas Histamina y serotonina cidos grasos derivados de fosfolipidos de membrana (metabolitos del AA): via lipooxigenasa: leucotrienos y ciclooxigenasa: prostaglandinas xido ntrico (clulas endoteliales: ON sintetasa) Plasmticos: Bradiquinina, sist del complemento y sist. De la coagulacin

Trasudado: Coleccin de fluido extravascular no inflamatorio con bajo contenido en protenas (contiene sobre todo albmina)) en el intersticio.

Se puede producir por aumento de la permeabilidad capilar o de la presin osmtica del compartimiento extravascular, generando la aparicin de edema (exceso de liquido en el espacio intersticial de los tejidos o las cavidades serosas) Exudacin: Salida de liquido, proteinas y celulas desde el sistema vascular al tejido intersticial o las cavidades corporales Exudado: conjunto de elementos extravasados en el proceso inflamatorio, que se depositan en el intersticio de los tejidos o cavidades del organismo provocando edemas, diferencindose del trasudado por la mayor riqueza de protenas y clulas. Su presencia indica un aumento de la permeabilidad normal de los pequeos vasos de la zona lesionada y, por tanto, una reaccin inflamatoria El pus, un exudado purulento, es un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo neutrfilos), restos de clulas muertas y, en muchos casos, microbios

REACCIONES DE LOS LEUCOCITO SEN LA INFLAMACION Una funcion esencial de la inflamacion es conseguir que los leucocitos lleguen al lugar de la lesion y activar los leucocitos para eliminar los agentes lesivos. Los leucocitos mas importantes en las reacciones inflamatorias tipicas son los que realizan la fagocitosis, como neutrofilos y macrofagos. Estos leucocitos ingieren y destruyen las bacterias y otros microbios y eliminan tejidos necroticos y sustancias extranas. Los leucocitos tambien producen factores de crecimiento, que contribuyen a la reparacin. Un precio que se paga por la potencia defensiva de los leucocitos es que cuando se activan de forma intensa, pueden inducir lesiones tisulares y prolongar la inflamacion, porque los productos de los leucocitos que destruyen los microbios y los tejidos necroticos pueden ser origen tambien de lesiones en los tejidos normales del anfitrion. Reclutamiento leucocitario

Los leucocitos primero ruedan (rodamiento), luego se activan y adhieren al endotelio (Adhesin), y posteriormente migran a travs del endotelio ( pavimentacin), atraviesan la membrana basal y migran hacia las quimiotaxinas que se originan en el lugar de la lesin(migracin). El reclutamiento es proceso continuo que se caracteriza por: 1) Marginacin 2) Rodamiento 3) Adhesin 4) Pavimentacin 5) Migracin Distintas moleculas desempean papeles predominantes en distintos pasos de este proceso: Selectinas (Protenas E-P-L) en el rodamiento; Quimiocinas (que se suelen representar ligadas a los proteoglucanos) en la activacin de los neutrfilos para aumentar la actividad de las integrinas Integrinas ( B1-B2) en la adherencia firme CD31 (PECAM-1) en la transmigracion.

Los neutrofilos expresan una baja concentracion de L-selectina; se ligan a las celulas endoteliales principalmente a traves de las P- y E-selectinas. ICAM-1, molecula de adherencia intercelular 1; TNF, factor de necrosis tumoral

Regulacin de las molculas de adhesin

A. Redistribucion de la P-selectina desde las reservas intracelulares a la superfi cie celular.

B. Aumento de la expresion de selectinas en la superficie y de ligandos para las integrinas tras la activacion por citocinas del endotelio. C. Aumento de la avidez de union de las integrinas inducida por las quimiocinas. La agregacion de las integrinas contribuye a aumentar su avidez (no se muestra). IL-1, interleucina 1; TNF, factor de necrosis tumoral Activacin leucocitos Posterior al reclutamiento deben ser activados para contrarrestar el factor lesivo. Estmulos: microorganismos, clulas necrticas, mediadores qumicos Expresin receptores tipo Toll (TLR: Toll like receptors) reconocen la LPS (lipopoliscarido). La activacin leucocitaria provoca: Fagocitosis. Formacin fagolisosoma aumento ERO, enzimas lticas. Sntesis mediadores que amplifican la reaccin inflamatoria acido araquidnico.

Fagocitosis. Consta de tres etapas: 1. reconocimiento, de la partcula al leucocito. 2. Englobamiento con posterior formacin de fagosoma, 3. destruccin y degradacin del material ingerido.

Mediadores Qumicos

Sustancias qumicas que pueden ser sintetizadas a nivel celular, o estar libres en el plasma que actan intensificando las respuesta inflamatoria, ocasionalmente como hormonas tiene poder quimioatrayante marcado. Los mediadores derivados de clulas se encuentran almacenados en vesculas intracelulares liberados con la activacin de las mismas.

MEDIADORES DERIVADOS DE LAS CELULAS: Las clulas cebadas, clulas endoteliales y leucocitos son unidades productoras de estos mediadores. Aminas vasoactivas: o histamina:

Se almacena en molculas preformadas clulas cebadas Primer mediador liberado en la inflacin aguda Se deriva de macrfagos, plaquetas activadas, basfilos. Se libera en respuesta a: Trauma fsico o calor. Reacciones inmunitarias unin Ag IgE Fragmentos C3a C5a (anafilotoxinas).

Protenas liberadoras de histamina, Nueropptidos sustancia P

Funciones: vasodilatacin , agregacin plaquetaria, aumento permeabilidad vascular

Serotonina: (5T hidroxitriptamina):

Se encuentra almacenada en las plaquetas ( liberada durante la agregacin plaquetaria )con funciones similares a los de la histamina

cido araquidnico Los derivados del metabolismo del cido araquidnico median mltiples respuestas en la inflamacin y la hemostasia. Sus derivados son conocidos eicosanoides los cuales median todas las etapas de la inflamacin. Los leucocitos, clulas cebadas, endotelio y plaquetas son los principales sitios de metabolismo de AA. Es un cido graso poliinsaturado componente de los fosfolpidos de la membrana liberado por accin de fosfolipasas (estmulos mecnicos, qumicos, o fsicos, mediadores inflamatorios como C5). Dos vas metabolicas: Ciclooxigenasa: produccin de tromboxano A2 y prostaglandinas PGs. Lipooxigenasa: leucotrienos LTB4, LTA4, LTC4, LTE4 y lipoxinas

Acciones inflamatorias de os derivados de AA ACCIN VASODILATACIN VASOCONSTRICCIN AUMENTO PERMEABILIDAD VASCULAR QUIMIOTAXIS, ADHESIN LUEOCITARIA EICOSANOIDE PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2. PGD2. Tromboxano A2, leucotrienos A4, D4, E4. Leucotrienos C4, D4, E4. Leucotrieno B4.

TxA2: agregado plaquetario (plaquetas) - potente vasoconstrictor / no en todas las clulas ej: endotelio: PGs efecto vasodilatador y antiagregante.

PGS: (PGD2 principal metabolito va COX) PGE2 PGF2: distribuidas ampliamente // vasodilatacin, patogenia del dolor, y la fiebre. LTB4. derivados de macrfagos, neutrfilos quimiotctico para neutrfilos. LTC4 LTD4 LTE4: clulas cebadas provocan vasoconstriccin , broncoespasmo, aumento permeabilidad vascular. Lipoxinas: inhibidores de la inflamacin , inhibe la quimitaxis de los neutrfilos , adhesin al endotelio.

Factor activador de plaquetas (PAF) Agregacin de plaquetas degranulacin de las mismas. Derivado de los fosfolpidos de membrana , neutrfilos, monocitos, basfilos, endotelio y plaquetas. Provoca vasoconstriccin y broncoespasmo , 1000 veces mas potente que la histamina provocando aumento permeabilidad vascular. Aumenta la adhesin leucocitaria, quimitaxis, desgranulacin leucocitaria, estallido oxidativo, estimula la formacin de eicosanoides

Citocinas y quimiocinas Las citocinas son proteinas producidas en muchos tipos celulares (sobre todo, linfocitos activados y macrofagos, aunque tambien clulas endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo), que modulan las funciones de otros tipos celulares

*TNF: Factor de necrosis tumoral Acciones del TNF y IL-1

Quimiocinas Las quimiocinas son una familia de protenas pequenas (8-10 kD), que actuan fundamentalmente como quimiotaxinas para distintos tipos especificos de leucocitos

Quimiocinas C-X-C C-C C C-X3-C neutrfilos.

Actua sobre

monocitos, eosinfilos, basfilos, linfocitos linfocitos monocitos y clulas T.

Radicales libres oxigeno ERO. Sintetizados por la va NADPH oxidasa (fagocito oxidasa), liberados por neutrfilos y macrfagos, activados por inmunocomplejos , presencia de microbios o despus de la fagocitosis. Son liberados por lisosomas. Su liberacin extracelular esta relacionada con: Daos endotelial trombosis, y aumento de la permeabilidad. Activacin proteasas, inactivacin antiproteasas.

xido ntrico: producido por clulas del endotelio, macrfagos y neuronas. Pueden causar vasodilatacin y destruccin microbiana

Signos cardinales de la inflamacin Rubor Calor Tumor Dolor (estos cuatro hacen parte de la Ttrada de Celsus) Impotencia funcional

Vasodilatacin, aumento de la presin hidrosttica, aumento de la permeabilidad, y disminucin de la presin onctica intravascular: EDEMA Inflamatorio Migracin de Leucocitos: EXUDADO Inflamatorio

Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda Dependiendo del tipo de tejido e intensidad del proceso inflamatorio se puede alterar la morfologa bsica tisular presentando aspectos distintivos

INFLAMACION SEROSA: Extravasacin plasmtica de lquidos, escaso en protenas. Deriva de las secreciones de superficies mesoteliales (pleural, pericardio, peritoneo) lquidos en cavidad / derrame.

INFLAMACIN FIBRINOSA: Lesiones ms intensa y extensas . Aumento marcado de la permeabilidad vascular, presencia de fibringeno por paso endotelial. (meninges, pericardio y pleura). Resolucin: (macrfagos) fibrinlisis / organizacin cicatrizacin y fibrosis. (crecimiento acelerado fibroblastos, liberacin FC).

INFLAMACIN PURULENTA: Exudado : cantidades altas protenas, fragmentos celulares Formacin pus (liquido vascular, clulas muertas). Abscesos: coleccin de liquido focal siembra microorganismos pigenos, en el interior del tejido // infecciones vecinas de focos necrticos

Inflamacin crnica Proceso inflamatorio de duracin prolongada que se caracteriza por activar la lesin tisular reparacin /cicatrizacin el cual es un proceso simultneo. No tiene en general un comienzo reconocible. Es insidioso, o puede haberse originado en una inflamacin aguda. Es una inflamacin activa (vasodilatacin/congestion y edama) Morfolgicamente predominan los fenmenos celulares y proliferativos: macrfagos, linfocitos, plasmocitos, fibroblastos, neovascularizacin, fibrosis

Causas de inflamacin crnica Posterior a una inflamacin aguda Infecciones persistentes por ciertos microorganismos Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos exgenos o endgenos. Autoinmunidad.

A. Inflamacin pulmonar crnica, que muestra tres caractersticas histolgicas: 1) acumulaciones de clulas inflamatorias crnicas(*); 2) destruccin del parnquima (los alvolos normales se sustituyen por espacios revestidos por epitelio cbico, puntas de flecha ), y 3) sustitucin por tejido conjuntivo (fibrosis, flechas ). B. Por el contrario, en la inflamacin pulmonar aguda (bronconeumona aguda), los neutrfilos rellenan los espacios alveolares y los vasos estn congestivos

La inflamacin crnica se caracteriza por: Infiltracin mononuclear: macrfagos, linfocitos, clulas plasmticas. Destruccin tisular: productos lticos de los mononucleares. Reparacin implica angiognesis / activacin fibroblastos.

CLULAS INFLAMATORIAS CRONICAS Y MEDIDADORES. La principal caracterstica de la inflamacin crnica, es su persistencia. La que es provocada o estimulada por la presencia de clulas o mediadores que perpetan el proceso inflamatorio.

MACROFAGOS (mas importante pero no mas abundante)

Son clulas derivadas de los monocitos circulantes - los macrfagos se hallan difusos en los tejidos conectivos. Clulas fijas: clulas de Kupher, microglia, histiocitos, macrfagos alveolares (sistema fagcitico mononuclear). Actan como filtros y sensores a nivel tisular que pueden liberar sustancias para activacin linfocitos T y B. Los monocitos circulantes tiene una semivida de 1 da // migracin al sitio de la lesin 24 48 horas, de inicio de la inflamacin aguda.

Maduracin de fagocitos mononucleares

Los macrfagos activos conllevan a aumento del tamao celular; aumento en el contenido de enzimas lticas, metabolismo energtico ms activo. Seales activacin: endotoxina, factores liberados de linfocitos sensibilizados como INF gamma, protenas de la MEC: fibronectina.

Macrfagos activados o Linfocitos:

Clulas que migran al sitio de proceso inflamatorio especifico (infecciones) a relacionado con alteraciones de autoinmunidad Estos migran por accin de algunas molculas de adhesin utilizadas por los leucocitos. Los macrfagos producen molculas de membrana (cooestimuladores) presencia IL-12: median la respuesta de los linfocitos T // INF gamma que participan en la activacin de macrfagos.

Eosinofilos:

Se evidencian mediando procesos inflamatorios secundarios a infecciones parasitarias o reacciones inmunitarias IgE.

Clulas cebadas (mastocitos):

Actan como clulas centinela diseminadas en todo el tejido conectivo ( amplia distribucin) / participacin en proceso infamatorio agudo como crnico. Presentan en su superficie IgE median procesos alrgicos - pueden liberar metabolitos AA e histamina - inicio inflamacin aguda. Se relacionan con el shock anafilctico / pueden liberar citoquinas como TFN

Inflamacin granulomatosa Es un patrn distintivo de la inflamacin crnica con agregados de macrfagos activados / aspecto epiteloide. Los granulomas (intento celular de contener a un agente lesivo difcil de erradicar) se pueden formar en el marco de respuesta de clulas T persistentes a ciertos microorganismos ( Mycobacterium tuberculosis, T pallidum, hongos). Un granuloma es un foco de inflamacion cronica correspondiente a agregaciones microscopicas de macrofagos convertidos en clulas epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y algunas celulas plasmticas

Existen dos tipos de granulomas, de patogenia distinta: Los granulomas de cuerpo extrao (no inmunolgico) son inducidos por cuerpos extranos relativamente inertes. Es tipico que se formen granulomas de cuerpo extrano alrededor de material, como el talco (asociado al consumo de drogas intravenosas) suturas y otras fibras que son lo bastante grandes para impedir su fagocitosis por un solo macrofago y que no inducen una reaccin inflamatoria especifi ca o una respuesta inmunitaria.

Las celulas epitelioides y las celulas gigantes estan apuestas a la superficie del cuerpo extrano y, en general, se puede identificar el material extrano en el centro del granuloma ,especialmente si se mira con luz polarizada, porque se ve refractil.

Los granulomas inmunitarios se deben a diversos agentes que pueden inducir una respuesta inmunitaria mediada por celulas .Este tipo de respuesta inmunitaria produce granulomas en general, cuando el agente responsable es poco degradable o contiene particulas. En estas respuestas, los macrofagos atrapan el antigeno proteico extrano, lo procesan y presentan peptidos a los linfocitos T especifi cos para un antigeno, que se activan. Los linfocitos T responsables de la respuesta producen citocinas, como IL-2, que activa a otros linfocitos T, y de este modo perpetua la respuesta, y tambien IFN- _ , que es importante para la activacion de los macrofagos y su transformacion en celulas epitelioides y celulas gigantes multinucleadas. Las citoquinas - linfocitos median la activacin prolongada de los macrfagos El objetivo de la formacin de granuloma es encapsular el factor daino para evitar inflamacin aguda El macrfago que internaliza el microorganismo o cuerpo extrao disminuye su movilidad , cambio en su estructura - clula epiteloide

El prototipo de granuloma inmunitario es el asociado a la infeccin por Mycobacterium tuberculosis . En esta enfermedad, se denomina al granuloma tuberculo. Se suele caracterizar por la existencia de necrosis caseosa). Por el contrario, la necrosis caseosa es poco frecuente en otras enfermedades granulomatosas.