SULFONAMIDAS Primeros agentes quimioteraputicos eficaces que se emplearon sistemticamente en la prevencin y cura de infecciones bacterianas.

. Ms de 5400 sustancias relacionadas 120 con importancia teraputica Grupo P-amino-bencenosulfonamida (sulfanilamida) Sulfonamidas mejoradas + diaminopirimidinas

Caractersticas Fsicas y Qumicas Mayor parte de sulfonamidas son derivados de la sulfanilamida. Las sustituciones en grupo AMIDA dan origen a sulfonamidas importantes. P-amino-bencenosulfonamida es el ncleo bsico. Son compuestos blancos cristalinos. Solubilidad vara con el disolvente y el pH. Son ms solubles en ambiente alcalino q en cido. Son poco solubles en agua y orina, ms solubles en suero. Tiene valores pKa de 4,8 a 8,6. Las sales sdicas son las ms comunes en farmacologa, utilizadas x VP excepto sulfaclorpiridacina sdica q puede darse x VO. Son cidos orgnicos dbiles y forman sales con las bases fuertes. Son compuestos anfteros, excepto sulfaguanidina. Caractersticas Fsicas y Qumicas Especies mayores aceptan soluciones del 10 al 25% concentracin. Especies menores de no ms del 5%. Sales sdicas ms utilizadas en teraputica veterinaria: SULFATIAZOL SULFAPIRIDINA SULFADIACINA SULFAMETACINA SULFACETAMIDA SULFAMETOXINA SULFAQUINOXALINA SULFACLORPIRIDACINA (aves y cerdos) Las sales sdicas se convierten en las SULFONAMIDAS poco despus de administradas. La combinacin de sulfas: son ms solubles, disminuyen dao renal (cristaluria sulfonamdica), actividad antimicrobiana es aditiva. Sulfonamidas altamente insolubles (ftalilsulfatiazol y succinilsulfatiazol) son retenidas en aparato gastrointestinal x largo tiempo y se denominan sulfas con actividad intestinal

MECANISMOS DE ACCIN Accin variable contra grampositivos y gramnegativos. Solo efecto BACTERIOSTTICO ---- Defensa celular y humoral. Combinacin con TRIMETOPRIM puede haber bacterilisis. Concentraciones altas en orina son BACTERICIDAS. Su efecto se da en las primeras etapas de infeccin aguda, por:

o o o o

Presencia de bacterias con alto nivel metablico q incorporan rpido la sulfonamida al metabolismo celular. Husped tenga un buen sistema retculoendotelial para fagocitar. Velocidad de accin antes q proceso inflamatorio crnico bloquee difusin de frmacos a los tejidos Mezclas sulfa + trimetoprim son eficaces en infecciones crnicas.

Sulfanilamida y cido paraaminobenzoico (PABA) son antagnicos. Actan como antimetabolitos de PABA. Interferencia o sustitucin con factores de crecimiento bacteriano. Inhibicin de respiracin aerobia y anaerobia. MECANISMO DE ACCIN ESPECTRO ANTIBACTERIANO Inhiben a microorganismos grampositivos y gramnegativos. Algunas especies de Chlamidia, Nocardia y Actinomyces. Protozoarios como: Coccidias y Toxoplasma. Sulfanilamida efectiva: Streptococcus haemolyticus y estafilococos Sulfonamidas pirimidnicas (sulfadiacina, sulfameracina y sulfametacina): estreptococos y estafilococos. Sulfatiazol y derivados son potentes contra gramnegativas. Organismos considerados sensibles: S. pyogenes, S. pneumoniae, Bacillus anthracis, C. diphteriae, Hemophilus influenzae, Hemophilus ducreyi, Brucella, Vibrio cholerae, Yersenia pestis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis, Chlamydia trachomatis, E. coli, Staphylococcus, Actinobacterium, Pasteurella, Shigella, Klebsiella, Aerobacter, Proteus, Neisseria, Plasmodium falciparum, Diplococcus pneumoniae y Coccidias. Sulfaclorpiridacina acta contra E. coli en pollos. Sulfaclorpidacina sdica + trimetoprim ----- control de coccidiocis. Bencesulfonamida es eficaz para Fasciola hepatica. Sulfametacina + clortetraciclina --- Salmonelosis porcina. Sulfacetamida + tilosina ----- neumona porcina. Sulfaclorpiridacina sdica + trimetoprim ----- neumona porcina. ESPECTRO ANTIBACTERIANO POTENCIA ANTIBACTERIANA Sulfatiazol y sulfaclorpiridacina sdica son los + potentes Les siguen las sulfapirimidinas. Sulfonamidas + Trimetoprim: reduce das tratamiento, magnfica distribucin y toxicidad casi nula, amplia cobertura en enfermedades; uso en peces para Seudomonas; tratamiento de paludismo e infecciones de vas urinarias y respiratorias. Efecto aditivo con tetraciclinas (bacteriosttico). Efecto antagnico con penicilinas (bactericida). Efecto sinrgico con estreptomicina NO administrar con anestsicos locales (procana) son antagnicos. Sulfonamidas + trimetoprim. Altamente sinrgicos Muy utilizadas en veterinaria

Resistencia bacteriana menor q en forma individual. Uso en: bordetelosis canina, clera aviar, coriza infecciosa, etc..

RESISTENCIA BACTERIANA Resistencia se da x q microorganismos desarrollan facultad de metabolizar sustancias q antes no usaba o q eran txicas. Se la llama: Adaptacin enzimtica. Puede darse despus de una o dos generaciones bacterianas. Se da resistencia cruzada entre sulfas, como regla general. En sulfonamidas+trimetoprim la resistencia cruzada no se presenta. Otro mecanismo se da por Hiperproduccin de PABA q contrarreste el bloqueo metablico. La resistencia se da gradualmente y est muy difundida. Uso continuo de sulfas aumentar incidencia de resistencia. Resistencia mediada x plsmidos, en bacterias gramnegativas intestinales, se asocia con resistencia a ampicilina y tetraciclina. VIAS DE ADMINISTRACIN Oral, intravenosa, intraperitoneal, tpica, intramuscular, intrauterina. Oralmente: tabletas, bolos, polvo, suspensin, en el alimento y agua Intravenosa: inmediato concentraciones teraputicas en sangre pero la duracin es de efecto breve. Suele combinarse con la va oral en infecciones agudas. Intraperitoneal: cerdos y bovinos, acompaados con adyuvantes. Tpica: en heridas infectadas; hay polvos, lquidos y pomadas. Uso indiscriminado de polvos puede retardar cicatrizacin. Intrauterina: solas o combinadas. Intramamaria: suspensiones oleosas en inyectores. Tener presente la limitacin de accin por parte de pus, sangre en los tejidos. FARMACOCINETICA ABSORCIN: La mayor parte se absorben bien en el intestino. La velocidad y grado de absorcin depende de sulfa y especie animal En carnvoros es mejor que en herbvoros. Las aves son las q mejor las absorben. Se agregan al agua de bebida o al alimento para administrarlas. Va intramuscular o intraperitoneal, la absorcin es rpida. Generalmente las soluciones son demasiado alcalinas para uso parenteral rutinario. Hay sulfonamidas q mantienen bajas concentraciones en plasma y son altamente eficaces y viceversa. Se unen a albmina plasmtica pero nunca a globulina ni a lpidos. Las sulfonamidas con baja capacidad de unin son las q dan concentraciones altas en lquidos extraplasmticos, importante para accin teraputica. Trimetoprim tiene Vd mayor q sulfaclorpiridacina sdica, (10:2). Vidas medias con variacin amplia, ejm: Sulfadimetoxina:

Bovino: 12.5 h Cabras: 8,6 h Cerdos: 15.5 h Perros: 13.2 h

Equinos: 11.3 h Gatos: 10.2 h.

FARMACOCINETICA BIOTRANSFORMACIN: Se metabolizan por: oxidacin, acetilacin, conjugacin con sulfato o cido glucorinico. Hay diferencias notables entre especies. Las formas acetiladas, hidroxiladas y conjugadas tienen poca actividad antimicrobiana. La forma acetilada es inactivo y menos soluble, excepto en el caso de las sulfapirimidinas. DISTRIBUCIN: Se distribuyen en todos los tejidos corporales, en proporciones variables. Sist. Nervioso, huesos y tejido adiposo ---- concentraciones pequeas Se difunden fcil en feto y membranas fetales. Difusin a SNC es superior a penicilinas. Volumen de distribucin: 0,3 a 0,8, excepto sulfaclorpiridacina sdica: 1. Residuos de sulfonamidas pueden detectarse en la leche. FARMACOCINETICA EXCRECIN: La mayora se excreta por la orina (riones). Bilis, heces, jugo pancretico, gstrico e intestinal, saliva, sudor y leche son rutas de menor excrecin. Filtracin glomerular, secrecin tubular activa y resorcin tubular son los principales procesos. Guarda relacin con pH y volumen de orina. Influye: grado de absorcin intestinal, equilibrio lquidos y solubilidad sulfa. En lactantes, excrecin por leche en concentraciones similares a sangre. Eliminacin x heces: sulfonamidas entricas (ftalilsulfatiazol). Hay excrecin en el huevo y carne de pollo. El pH urinario, la depuracin renal, concentraciones, solubilidades respectivas y metabolitos determinan la precipitacin en forma cristales (CRISTALURIA). ALCALINIZACIN de orina evita esto, por medio de: Ingestin elevada de lquidos Reduccin de dosis en insuficiencia renal Uso de combinaciones triples de sulfonamidas. TERAPUTICA DE SULFONAMIDAS PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO CON SULFONAMIDAS: Son ms eficaces cuando se administran al inicio de una enfermedad. Infecciones crnicas con mucho exudado, no responden. Infecciones severas, dosis inicial x I.V. para tener efecto. Dosis inicial debe ser el doble de dosis mantenimiento. Proporcionar suficiente agua de bebida y vigilar produccin de orina. Acompaar con alcalinizantes urinarios para evitar cristaluria. Tratamiento no debe exceder 7 das. En 72 horas debe haber respuesta favorable para continuar tratamiento.

Tratamiento debe mantenerse hasta 48 horas despus de remisin de enfermedad para evitar recadas y aparicin de resistencia. La respuesta inmune del animal es importante en xito de tratamiento.

DOSIFICACIN DE SULFONAMIDAS SULFONAMIDA ESPECIE Sulfatiazol Caballo | Bovinos, oveja, cerdo Sulfametacina A. Domsticos Sulfadiacina A. Domsticos Sulfadimetoxina A. Domsticos SulfaetoxipiridacinaBovinos Cerdo Sulfapiridina Bovinos Sulfaguanidina A. Domsticos Succinilsulfatiazol A. Domsticas Sulfaclorpiridacina Aves y cerdos

DI DM 66 66 66 66 110 110 50 50 55 22,5 55 55 110 55 132 66 264 132 160 80 125-200 75

RUTA FREC (H) oral 8 oral 4 oral 24 oral 12 oral 24 oral 24 oral 24 oral 12 oral 12 oral 12 oral 24

Ajustar la dosis segn indicaciones del fabricante. Sales sdicas va I.V. y peritoneal dosis de 71,3 mg/kg TOXICIDAD DE SULFONAMIDAS Intoxicaciones: Intoxicacin aguda se da x va IV x administracin rpida o x dosis excesiva. Signos clnicos: debilidad, ataxia, ceguera, midriasis, temblores musculares, movimiento de cabeza de un lado a otro y colapso. Hay degeneracin mielnica de nervios citico, mediano y mdula espinal. En perros: carreras sin finalidad, parlisis espstica, convulsiones, depresin de reflejos condicionados, ataxia, anorexia, diarrea, nusea y vmito. Intoxicacin crnica se da a nivel renal por insuficiencia en excrecin despus de varios das de tratamiento --- Problema: obstruccin renal --- cristalizacin ---- dao celular --forman clculos --- obstruyen tbulos, pelvis o urteres. Signos clnicos: Neuritis perifrica y degeneracin mielnica. Anomalas hematopoyticas (anemia, trobocitopenia, leucopenia) Baja de postura y deformacin del cascarn. Hipersensibilidad Hiperplasia tiroidea Reduccin de sntesis de vitamina K Opacidad ocular en perros. Nuevos descubrimientos dejan a un lado estos riesgos de toxicidad. Las sulfas potenciadas x su corta duracin en tratamiento reducen riesgos de toxicidad. TOXICIDAD DE SULFONAMIDAS Interacciones farmacolgicas: Incompatibles con soluciones de calcio u poliinicos y otras preparaciones. Desplazadas de sitios de unin con protenas plasmticas x frmacos cidos con mayor afinidad.

Los anticidos inhiben absorcin gastrointestinal. Acidificacin urinaria aumenta riesgo de cristaluria. Algunas actan como inhibidores de enzimas microsmicas ---Toxic Frmacos Efectos sobre pruebas de laboratorio: Valores de bilirrubina, sulfobromoftalena, eosinfilos, metahemoglobina, AST y ALT pueden estar elevados. Recuentos de plaquetas, eritrocitos y leucocitos tienen valor bajo. Urianlisis: cambio en color, glucosa, porfirinas y urobilingeno. Presencia de cristales de sulfonamida. Perodo de retiro: Dependen de las agencias reguladoras en cada pas, como referencia para CARNE 10 a 14 das y para LECHE 60 a 96 horas. CLASIFICACIN DE SULFONAMIDAS Absorcin y excrecin rpida o Sulfametacina o Sulfadiacina o Sulfameracina o Sulfisoxasol o Sulfapirimidinas o Sulfatiazol o Sulfifurazol o Sulfametizol o Sulfametoxazol De uso especfico o Sulfacetamida (oftalmologa) o Mafenid (tpico quemaduras) Absorcin rpida y excrecin lenta Sulfametoxipiridacina Sulfadimetoxina Sulfafenazol Sulfabromomeracina Sulfabromometacina Sulfametez Sulfaclorpiridacina No absorbibles gastrointestinal. Sulfaquinoxalina Sulfaguanidina Ftalilsulfatiazol Ftalilsulfacetamida Succinilsulfatiazol

PARA RECORDAR!!! Las sulfonamidas:

 Son CIDOS ORGNICOS DEBILES. Efecto BACTERIOSTTICO. Combinadas con TRIMETOPRIM, son BACTERICIDAS. Drogas TIEMPO DEPENDIENTES. Actan como ANITIMETABOLITOS del PABA. Son de AMPLIO ESPECTRO de accin. SULFONAMIDAS POTENCIADAS Diaminopirimidinas: TRIMETOPRIM, METOPRIM, ORMETOPRIM, ADITOPRIM, BAQUILOPRIM, PIRIMETAMINA; inhiben dihidrofolato reductasa en bacterias y protozoarios. Por si solos NO son eficaces contra bacterias y desarrollan resistencia. Combinados con sulfonamidas presentan caractersticas BACTERICIDAS. Ejemplos: trimetoprim/sulfadiacina (co-trimacina), trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol), trimetoprim/sulfadoxina (co-trimoxina). La proporcin ptima es de 1 parte de Trimetoprim a 5 de Sulfonamida. Espectro bacteriano: gram positivas y negativas y muchas especies de bacterias. No inlcuye especies de Pseudomonas o Mycobacterium. Se absorbe rpidamente por VO (2 a 4 h concent. Plasma mximas) Va parenteral, se absorbe rpido y en menos de 1 hora alcanza concentraciones plasmticas eficaces. Se difunde ampliamente en lquidos y tejidos corporales. Se excreta en la orina en forma inalterada. Concentraciones en leche son 1 a 3,5 veces mayores q en plasma. T plasmtica ms de 12 horas. Frecuencia de administracin cada 12 a 24 horas. Hasta 10 veces la dosis de Trimetoprim no da efectos nocivos. Dosis: vara dependiendo de la asociacin. SULFONAMIDAS POTENCIADAS o SULFACLORPIRIDACINA SDICA TRIMETOPRIM Su asociacin es considerada de primera eleccin para tratamientos. Esto por: baja o nula toxicidad, alta eficacia por sinergismo, no resistencia. Principales ventajas de esta asociacin: Mayor espectro q: penicilinas G, penicilinas penicilinasas resistentes, aminoglucsidos, macrlidos (eritromicina, oleandomicina) y polipptidos. Menor toxicidad q: aminoglucsidos, cloranfenicol, tetraciclinas, macrlidos, polipptidos, nitrofuranos. Mayor facilidad administracin q: penicilinas y aminoglucsidos. Desaparicin rpida de residuos tisulares.