Diffusion Tensor Imaging (DTI)

DWI e DT
Dott.sa Porzia Totaro

a vaLutazione con risonanza magnetica (RM) della diffusione protonica nelluomo iniziata nei primi anni 90 con studi sullencefalo di soggetti normali che hanno dimostrato la capacit della metodica di rilevare lanatomia tridimensionale dei fasci di fibre nervose [Hajnal et al. 1991]. Come ormai noto questa tecnica basata sulla misurazione del movimento Browniano (casuale) delle molecole, e pu caratterizzare le propriet della diffusione dellacqua per ogni elemento volumetrico (voxel) di unimmagine. Lanalisi dei tempi di rilassamento e lo studio della diffusione protonica con RM consentono di ottenere informazioni differenti sullo stato dei protoni nei tessuti biologici, soprattutto dellacqua cosiddetta legata e libera. in particolare, le immagini di diffusione protonica con RM forniscono unaffascinante sintesi di studio tra il movimento microscopico delle molecole di acqua, le propriet delle fibre mielinizzate, lanatomia macroscopica del cervello e le variazioni della diffusione di acqua in condizioni patologiche. il sistema per misurare il fenomeno della diffusione in RM fu sviluppata da Stejskal e tanner negli anni 60, ma solo di recente stato estesamente applicato allo studio in vivo sulluomo. Fisicamente la diffusione il risultato del movimento di traslazione termica delle molecole: il movimento casuale, ovvero browniano, e le distanze in questione sono in genere microscopiche (nellordine dei m). Queste distanze sono dello stesso ordine di grandezza delle dimensioni cellulari, per cui la misura della diffusione protonica pu consentire di valutare lintegrit e la funzionalit cellulari sia in condizioni normali che patologiche. infatti, le interazioni tra lambiente intra ed extra cellulare influiscono sulla diffusione di molecole di acqua determinando quindi perturbazioni del loro flusso diffusivo. il pi recente sviluppo dellimaging RM in diffusione (Diffusion weighted imaging, DWi) rappresentato dal tensore di diffusione (Diffusion tensor imaging, Dti), tecnica in grado di mettere in evidenza non solo lentit della diffusione, ma anche la direzione della diffusione delle molecole di acqua nei tessuti. applicando gli appropriati gradienti di campo magnetico, limaging di RM pu essere sensibilizzata al moto random e termico delle molecole dacqua nella direzione del gradiente di campo. Pi recentemente, la dipendenza della diffusione molecolare sullorientamento delle fibre di sostanza bianca ha riscosso grande interesse nello studio dei fattori che influenzano questa dipendenza e nella mappatura spaziale di queste fibre usando la diffusione. Principi della DWI e DTI il movimento random delle molecole di acqua (diffusione) in presenza di un forte gradiente magnetico, determina una perdita di segnale in RM come risultato del defasamento di coerenza degli spin.

Lapplicazione di una coppia di forti gradienti capaci di esaltare le differenze di diffusione delle molecole di acqua nei tessuti biologici nota come sensibilizzazione alla diffusione o immagine pesata in diffusione [Le Bihan et al. 1988; turner et al. 1990]. il principio di diffusione protonica, infatti, si basa sullosservazione che in un sistema stazionario di nuclei non in equilibrio, soggetto ad un gradiente di campo magnetico, gli spin subiscono un flusso diffusivo. La densit di questo flusso dipende dal gradiente del campo magnetico secondo il coefficiente di diffusione (D) tipico del sistema, cio da un coefficiente che misura il grado di traslazione delle molecole di acqua su piccole distanze (diffusione) legato ai movimenti Browniani, per ogni elemento di volume (voxel) di unimmagine. Le molecole dacqua possono presentare due tipi di movimento: il primo detto coerente e laltro incoerente. il moto coerente caratterizzato dal movimento delle molecole dacqua lungo un certo asse, come ad esempio il flusso sanguigno. il moto incoerente (ad esempio il moto termico browniano) caratterizzato, invece, dal possibile spostamento delle molecole dacqua lungo ogni asse arbitrario dello spazio. La distinzione tra questi due tipi di movimento a volte difficile, infatti, in un voxel ove siano presenti molti vasi sanguigni, ognuno dei quali caratterizzato da moto coerente, lanalisi del movimento dellacqua nel suo insieme pu apparire incoerente. La comprensione della diffusione delle molecole dacqua, e del suo legame con la DWi, deve essere caratterizzata ulteriormente da alcuni parametri come lo spostamento, la dimensione, la forma e lorientamento. il movimento delle molecole dacqua pu essere altres descritto osservando come una goccia dacqua si spande su di una superficie, in un certo tempo. Lacqua che diffonde lungo una sola direzione descriver uno spostamento (flusso); invece, lacqua, che nel tempo t, diffonde liberamente in ogni direzione dello spazio, presenter una superficie, o dimensione, pi ampia, che includer la posizione iniziale (moto incoerente o diffusione). La forma della diffusione delle molecole dacqua pu essere una sfera (diffusione libera o Isotropica) o un ellissoide (diffusione ellissoidale o Anisotropica). Queste considerazioni sono importanti al fine di poter comprendere e valutare le caratteristiche della diffusione dellacqua nei sistemi biologici, sia in condizioni fisiologiche sia patologiche. tali

caratteristiche in una struttura altamente compatta e organizzata quale la sostanza bianca encefalica rivestono grande importanza ai fini della comprensione di molti processi patologici che la coinvolgono. La sostanza bianca encefalica formata da fasci di fibre strettamente addensati ed allineati lungo una stessa direzione, ove la mielina e le membrane cellulari rappresentano una barriera alla diffusione perpendicolare delle molecole dacqua. La forma della diffusione dellacqua nella sostanza bianca encefalica rappresentata, quindi, da un ellissoide, caratterizzante la diffusione anisotropica, ove fondamentale stabilire lorientamento dellellissoide stesso. una riduzione della diffusione anisotropica stata dimostrata in molti processi patologici che coinvolgono la mielina o lintegrit assonale, come in molte patologie del sistema nervoso centrale (SnC). Limmagine pesata in diffusione, quindi, influenzata soltanto dal movimento incoerente e dai parametri che descrivono la diffusione ellissoidale (dimensione, forma e orientamento dellellissoide), e non dal movimento coerente, come ad esempio il flusso sanguigno [Pizzini et al. 2003]. Da un punto di vista sperimentale, lapplicazione di un impulso di gradiente di campo lungo un asse, per esempio z, crea un defasamento del momento magnetico dello spin, che funzione della sua posizione lungo lasse z. Se lo spin stazionario, lapplicazione di due successivi impulsi di gradiente opposti fa si che lo sfasamento sia nullo. Se lo spin soggetto ad un processo di diffusione, e per tanto in movimento lungo la direzione del gradiente, subisce un defasamento netto, funzione dello spostamento e del gradiente. Questo defasamento del momento magnetico associato si traduce in una netta riduzione della magnetizzazione totale del volume elementare che, se gli spin nucleari sono sottoposti ad impuldi di gradiente di intensit G, durata ed applicati dopo un intervallo di tempo , definibile in: M/M0 = exp [- (G)2 D] dove il rapporto giromagnetico. La riduzione della magnetizzazione proporzionale allintensitdel gradiente G ed al tempo di applicazione del gradiente , che deve essere piccolo perch altrimenti la diffusione durante lapplicazione del gradiente non sarebbe pi trascurabile. il risultato quindi sar unattenuazione del segnale in relazione alla diffusione. Per rendere le immagini pi sensibili a questo fenomeno, sono applicati due potenti gradienti aggiuntivi collocati simmetricamente rispetto allimpulso a 180, e variando lampiezza di questi gradienti si pu ottenere una diversa pesatura delle immagini in diffusione. il grado della pesatura in diffusione descritta dal valore di b (b-value), un parametro che determinato dallo schema dei gradienti usato nellesperimento di RM. Lo schema pi comunemente usato quello spin-echo di Stejskal-tanner [Stejskal et al. 1965]. Questo schema prevede lapplicazione, tra due impulsi di radiofrequenza (RF)

a 90 e 180, di due gradienti di campo magnetico oscillanti, uguali ma di azione opposta per ogni direzione dello spazio (Gx, Gy, Gz). al tempo di eco te, alla creazione del segnale RM contribuiscono quei nuclei che risentono dello stesso campo magnetico locale, dopo lapplicazione dellimpulso a 180. Se i nuclei non sono in movimento lungo la direzione di applicazione del gradiente durante il periodo te, leffetto di defasamento del secondo impulso di gradiente cancella quello creato dal primo e non c attenuazione di segnale, se non quello dovuto ad altri processi di rilassamento. Se invece i nuclei si muovono con un moto traslazionale casuale, dovuto a processi di diffusione molecolare, ogni spin nucleare sottoposto ad un campo magnetico di intensit diversa durante il secondo impulso di gradiente rispetto al precedente e quindi subisce un defasamento netto. Secondo lo schema di Stejskal-tanner il b-value determinato dalla durata () e dallintensit (G) degli impulsi di gradiente, e dallintervallo di tempo tra i due impulsi di gradiente (), secondo lequazione: b-value: (G)2 (-/3) Pertanto per poter generare processi diffusivi, misurabili con apparecchiature RM in uso clinico, sono necessari gradienti di campo intensi (almeno 20 mtm-1) e con caratteristiche temporali estremamente veloci (circa 400 sec). Se si applicassero i gradienti di Stejskal e tanner ad una sequenza convenzionale, nella durata di acquisizione di ogni singola immagine di diffusione potrebbero inserirsi pesanti artefatti, come quelli dovuti a pulsazioni cardiache, pulsazioni del fluido cerebrospinale e a movimenti della testa del paziente. La presenza di questi artefatti lungo la direzione di codifica di fase del segnale renderebbe quasi impossibile valutare il coefficiente di diffusione. Questi problemi possono essere in parte superati utilizzando sequenze eco-Planari (Single-Shot ePi) con impulsi di gradiente pesati in diffusione. La tecnica ePi utilizza ampi e veloci gradienti di lettura per generare un set completo di echi di gradiente, ed estremamente sensibile alla diffusione protonica. Questo set di echi pu essere realizzato sia in una sequenza spin echo (Se), in cui una coppia di impulsi di gradiente della stessa polarit vengono applicati ad entrambi i lati di un impulso a 180, che in una sequenza in eco di gradiente (Ge), ove una coppia di gradienti bipolari viene applicata prima dellacquisizione del segnale. Le sequenze ePi consentono inoltre di acquisire set completi di pi immagini al secondo (in genere almeno 10) e ci permette di ottenere pi immagini diversamente pesate in diffusione, fatto essenziale per generare mappe del tensore di diffusione, per le quali sono necessari almeno sei valori per localizzazione. in ogni pixel dellimmagine, lintensit dipende dalla diffusione dellacqua nel tessuto lungo ogni asse: pi rapidi sono i processi di diffusione e pi scuri saranno i corrispon-

denti pixel dellimmagine. Lintensit assoluta dellimmagine DWi dipende da quanto limmagine pesata in diffusione (b value), ma influenzata anche dalle tecniche di acquisizione dei dati e dai corrispondenti parametri tissutali (t1, t2 e DP). Per eliminare linfluenza di tali parametri ed ottenere solo informazioni sulla diffusione (quantificazione della diffusione protonica), si possono calcolare le mappe del coefficiente di diffusione apparente (aDC, usualmente misurato in mm2/sec o cm2/sec), ottenute dalla differenza di contrasto tra le immagini pesate in t2 e quelle pesate in diffusione, in modo tale da eliminare contaminazioni del tempo di rilassamento t2 (t2 shine through); necessario, quindi, disporre di almeno due immagini che sono diversamente pesate in diffusione (con almeno due differenti valori di b, in genere di 20 e 1000 sec/mm2) ma identiche per quanto riguarda gli altri parametri, in base alla formula: D = ln (S/S0)/b dove D la costante di diffusione apparente per ogni pixel dellimmagine, il valore b, come detto, una misura della sensibilizzazione dellimmagine alla diffusione, dipendente dallampiezza e dalla durata del gradiente e dal tempo tra i due gradienti di diffusione, S0 il segnale nellimmagine ottenuta con b = 0 (t2) e S il segnale nellimmagine ottenuta con b 0. il pi basso valore di b in genere poco pi grande di zero per eliminare gli effetti dei grossi vasi e del flusso. assegnando una scala di grigi al range dei valori di aDC in ogni voxel si ottiene una mappa di aDC. nella sostanza bianca la diffusione libera delle molecole di acqua non uguale in tutte le direzioni dello spazio tridimensionale (anisotropia) [Chenevert et al. 1990; Moseley et al. 1990]. i protoni dellacqua presentano infatti una mobilit diversa nelle diverse direzioni dello spazio per la presenza di barriere biologiche, e pertanto la costante di diffusione sar diversa secondo la direzione in cui viene applicato il gradiente di diffusione. La diffusione anisotropa ottenuta principalmente dallorientamento dei fasci di fibre nella sostanza bianca ed influenzata da caratteristiche micro e macro strutturali [Pierpaoli et al. 1996]. tra le caratteristiche microstrutturali, lorganizzazione intrassonale influenza grandemente la diffusione anisotropa; tra le altre determinanti vanno considerate la densit delle fibre e di cellule neurogliali, il grado di mielinizzazione ed il diametro individuale delle fibre. Su scala macroscopica la variabilit nellorientamento dei fasci di sostanza bianca in un voxel dellimmagine influenzata dal grado di anisotropia assegnata a quel voxel [Pierpaoli et al. 1997]. il gradiente di diffusione applicato lungo lasse parallelo a quello della direzione delle fibre, dar come risultato una riduzione o perdita del segnale in quella direzione, perch crea un processo diffusivo (defasamento) lungo la direzione di applicazione del gradiente. ad esempio il gradiente applicato lungo lasse x (direzione destra-sinistra)

determiner una riduzione del segnale nella sostanza bianca che decorre in questa direzione, come il corpo calloso, mentre un gradiente di diffusione applicato lungo lasse y (direzione antero-posteriore) determiner una riduzione di segnale nelle radiazioni ottiche, ed infine un gradiente di diffusione applicato lungo lasse z (direzione supero-inferiore) determiner un basso segnale nei tratti di sostanza bianca decorrenti in questo senso, come il braccio posteriore della capsula interna e il fascio cortico spinale. al contrario, i protoni dellacqua che si muovono perpendicolarmente alla direzione di applicazione del gradiente, saranno costretti ad una minore diffusivit ed il segnale si traduce in un maggior segnale, apparendo pertanto iperintensi. il movimento ellissoidale delle molecole dacqua (diffusione anisotropa) pu essere ulteriormente caratterizzato, in rapporto alla sua forma ed orientamento, dalla tecnica Dti (Diffusion tensor imaging). in generale, un tensore unentit matematica alquanto astratta avente specifiche propriet che permette di quantificare complessi fenomeni fisici, come ad esempio le propriet di un ellissoide nei tre piani dello spazio. in questo contesto il tensore semplicemente una matrice di numeri derivanti da misure di diffusione in differenti direzioni, con la quale poter stimare il movimento ellissoidale delle molecole di acqua in rapporto alla sua forma ed orientamento. La matrice del tensore pu essere facilmente visualizzata come un ellissoide, il cui diametro in ogni direzione una stima della diffusivit in quello stesso verso, ed il cui asse maggiore orientato nella direzione della massima diffusivit. Con luso della Dti il grado di anisotropia e la direzione locale delle fibre possono essere mappate voxel per voxel, fornendo una grande opportunit per lo studio dellarchitettura della sostanza bianca in vivo. il modello del tensore di Diffusione consiste in una matrice 3x3 derivata dalla misura di diffusivit in almeno sei direzioni noncolineari. Sono necessari, quindi, almeno sei gradienti di diffusione e quindi sei mappe di aDC lungo sei direzioni ortogonali. Dalle misurazioni lungo 6 assi indipendenti (3 ortogonali puri: x, y, z, e 3 combinati: xy, xz, yz) si pu cos caratterizzare lellissoide di diffusione, in cui 3 valori descrivono la Forma (1, 2, 3), o configurazione dellellissoide (traccia= 1+2+3) che indipendente dallorientamento e riflette la grandezza dellellissoide, e 3 vettori descrivono il suo orientamento (1, 2, 3). Sono quindi necessarie un numero minimo di sei mappe di aDC per calcolare la forma e lorientamento del tensore di diffusione e, quindi, dellellissoide. Questo procedimento viene attuato per ogni pixel della Dti, che contiene i sei parametri (1, 2, 3 e 1, 2, 3) dellellissoide di diffusione. aumentando il numero delle direzioni codificate si perfe-

zioner laccuratezza delle misurazioni del tensore per ogni arbitrario orientamento. Per rappresentare lellissoide sono state concepite molte tecniche di diffusione, le quali sono state classificate in bidimensionali (Fractional anisotropy-Fa; Mappe del vettore; Color map), e tridimensionali (Fiber tracking). La Frazione di Anisotropia (Fractional anisotropy, FA) la tecnica di diffusione pi usata per caratterizzare lellissoide in merito alla sua estensione. il range di valori relativi alla Fa compreso tra zero (isotropia) e uno (massima anisotropia) [Coremans et al. 1994; Shimony et al. 1999], e la relazione matematica che la descrive la seguente: dove denota la media dei tre valori caratteristici della matrice, che uguale alla direzione media della diffusione [Pierpaoli et al. 1996]. in una mappa di Fa la sostanza bianca e quella grigia presentano un contrasto pi alto che nelle immagini pesate in t1 e t2. La spiegazione di questo differente contrasto nelle mappe di Fa non ancora completamente chiara, ma si pensa che possa essere correlato alla densit di fibre assonali [Beaulieu et al. 1994; Huppy et al. 1998, 2001; ito et al. 2002]. il valore della Fa aumenta durante il normale sviluppo encefalico, suggerendo una possibile correlazione con lo sviluppo della guaina mielinica ed il completarsi del processo di mielinizzazione; tuttavia, anche nelle fibre assonali senza guaina mielinica stato riscontrato un valore di Fa diverso da zero, e quindi una certa quota di anisotropia [Beaulieu et al. 1994; Jellison et al. 2004]. Lanisotropia dunque potrebbe essere una conseguenza della densit di fibre piuttosto che della loro mielinizzazione. Dalla misura del tensore possibile derivare, inoltre, mappe della diffusivit media (Mean Diffusivity, MD), calcolate come valori x 10-3 mm2/s. Lanalisi delle mappe di MD e di Fa permette una quantificazione non solo del danno macroscopico evidente come aree di alterato segnale nelle immagini RM convenzionali, ma anche del danno microscopico che non apparente nelle immagini stesse [Werring et al. 1999; oSullivan et al. 2001]. unulteriore tecnica per la rappresentazione dellorientamento dellellissoide di diffusione, rappresentata dal Color Map, ove i tre assi ortogonali sono codificati dai tre colori primari (rosso, verde e blu). Questa metodica ottenuta dai valori di anisotropia (Fa) e dei tre vettori (1, 2, 3). Lintensit del Color map sar proporzionale al valore di anisotropia dei fasci di fibre, ed il colore indicher il loro orientamento. nella MRi convenzionale la sostanza bianca sembra una struttura omogenea, ove non possibile riconoscere la direzione delle fibre; la tecnica Dti di fiber tracking consente, per, di studiare larchitettura delle fibre, come ad esempio

il tratto cortico-spinale, il tratto fronto-pontino, o il tratto temporo-parieto-occipito-pontino. Lidentificazione bidimensionale di un tratto pu non essere sempre chiara, per la presenza di fibre adiacenti con orientamento simile, o per cambiamenti di direzione del fascio di fibre allinterno o attraverso la slice. Con la metodica tridimensionale, lorientamento dei fasci ricostruito, pixel per pixel, in 3D dalle informazioni vettoriali bidimensionali dellellissoide secondo un algoritmo deterministico o probabilistico, ovvero seguendo il fascio di sostanza bianca basandosi, pixel per pixel, sulla continuit della direzione vettoriale (algoritmo FaCt, fiber assignment by continuous tracking) oppure, in regioni soggette ad artefatti di volume parziale (prevalentemente incrocio di fibre o curvatura delle stesse), disegnando il fascio di sostanza bianca in base alle caratteristiche del tessuto circostante in modo empirico [Melhem et al. 2000, 2002; assaf et al. 2008]. La Dti, avendo un potere di risoluzione che v da 1 a 5 mm, in grado di rilevare, solo, la struttura anatomica macroscopica dei fasci di fibre, e non permette, di conseguenza di distinguere dettagli microscopici, come la differenza tra fibre afferenti ed efferenti. Applicazioni della DTI La Dti pu rilevare caratteristiche microscopiche dei tessuti in vivo (es. integrit delle microstrutture, come i microtubuli e le microfibre della sostanza bianca addensata, e lo stato di mielinizzazione). Le applicazioni cliniche della Dti derivano, dunque, dalla possibilit di ottenere informazioni sullentit, e sulle possibili variazioni patologiche, dellanisotropia nei tessuti, e dalla possibilit di studiare lorientamento delle fibre e leventuale perdita di integrit dei tessuti. Per tutte queste caratteristiche, la Dti stata usata proficuamente nello studio di molte malattie che alterano sensibilmente lintegrit delle strutture encefaliche, come ad esempio lepilessia, le malattie oncologiche, i disordini della sostanza bianca e le malattie infettive. Lanisotropia un marker di integrit dei tratti di sostanza bianca, e si riduce in maniera lineare con laumentare dellet. Quindi, al di l delle possibili alterazioni et correlate, molte malattie possono causare una specifica riduzione dellanisotropia come la SM, lo stroke, la schizofrenia, la malattia di alzheimer e la leucoaraiosi. Le peculiari caratteristiche della sostanza bianca encefalica, fanno della Dti una delle tecniche di indagine pi adatte allo studio di patologie che colpiscono elettivamente questa struttura. La sostanza bianca, infatti, presenta barriere orientate alla diffusione delle molecole dacqua, che caratterizzano lanisotropia. i fasci di sostanza bianca sono rappresentati da una serie di cilindri assonali mielinizzati, ove

la diffusione orientata lungo il loro asse maggiore, piuttosto che nella direzione perpendicolare ad essi, e questa direzionalit data proprio da strutture quali le guaine mieliniche, le membrane assonali ed i neurofilamenti del citoscheletro. Fondamentale appare il contributo della Dti nella caratterizzazione delle patologie demielinizzanti, ove la perdita assonale e lalterazione della mielina, caratteristiche della SM, sono alla base dellaumento della diffusione delle molecole di acqua allinterno delle placche e di una significativa riduzione della Fa, rispetto al tessuto circostante. La capacit della Dti di caratterizzare la organizzazione strutturale del tessuto encefalico, ha permesso, inoltre, lo studio delle alterazioni patologiche e delle lesioni submicroscopiche presenti nella sostanza bianca apparentemente normale (naWM: normal-appearing White Matter) di pazienti con SM, ove stata rinvenuta una predominante perdita assonale e gliosi secondaria [Werring et al. 1999]. La Dti ha messo in evidenza in queste aree un importante aumento di aDC ed una riduzione della Fa, rispetto ai controlli sani. La Dti si dimostrata valida nellindividuare altrerazioni ultrastrutturali non solo a carico della sostanza bianca ma anche della corteccia e della sostanza grigia dei nuclei della base. i gangli della base sono delle importanti componenti di circuiti cortico-sottocorticali, che connettono larea motoria supplementare, larea premotoria, e la corteccia sensomotoria al putamen, che a sua volta proietta al talamo e da qui nuovamente alla corteccia. un danno alle fibre di connessione in grado di provocare una altera-

zione del metabolismo nei nuclei sottocorticali (diaschisi) [Paulesu et al. 1996; Bakshi et al. 1998; Roelcke et al. 1997], ad esempio una riduzione del metabolismo del glucosio; proprio questo ipometabolismo potrebbe essere la causa della riduzione della diffusione. nei nuclei della base di pazienti con molte patologie del SnC, quali ad esempio la distonia o la SM, stato riscontrato anche un aumento di Fa rispetto ai controlli sani; questa osservazione potrebbe essere lespressione di un aumento della coerenza delle fibre intrinseche dei nuclei della base, per il venir meno delle fibre provenienti dalle aree corticali, a causa della degenerazione walleriana e della diaschisi. Molto spesso associata a questi rilievi si osserva una riduzione di Fa ed un aumento della MD a livello di strutture quali il corpo calloso o la capsula interna, come espressione di una perdita assonale e dellaumento dello spazio extracellulare. La riduzione della densit delle fibre passanti attraverso il CC una conseguenza della degenerazione walleriana di assoni situati anche distanti, o di danni a strutture di sostanza grigia come regioni corticali o i nuclei della base. Sicuramente affascinanti applicazioni sono riservate alla tecnica Dti-fiber tracking, in grado di ricostruire e mappare la normale anatomia dei fasci di fibre di sostanza bianca, con interessanti ripercussioni ed applicazioni anche nello studio dello sviluppo cerebrale e nel planning preoperatorio neurochirurgico (nellambito della patologia neoplastica, in alcune forme di epilessia etc).

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