Excelentssima Senhora Ministra de Estado Chefe da Casa Civil da Presidncia da Repblica Presidente do Conselho Nacional de Biossegurana CNBS

Recurso da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA ao CNBS em face do Parecer Tcnico n 987/2007, que aprovou a liberao comercial de milho transgnico, evento T25 ou Liberty Link, emitida pela Comisso Tcnica Nacional de Biossegurana - CTNBio

O Diretor Presidente da ANVISA vem respeitosamente, perante Vossa Excelncia interpor Recurso Administrativo, com efeito suspensivo, nos termos do art. 16, 7 da Lei n. 11.105, de 24 de maro de 2005, contra as deliberaes da 102 Reunio Plenria da CTNBio, ocorrida no dia 16 de maio de 2007, pelos fatos e motivos que passa a expor: Preliminarmente, se faz necessrio esclarecer: Que a ANVISA rgo de registro e fiscalizao e que se encontra legitimada a apresentar recurso administrativo de acordo com o art. 16, 7 da Lei n 11.105/05. De acordo com o que determina o art. 16, 7 da Lei n 11.105/05, o prazo para a interposio do presente recurso ao CNBS de trinta dias, a contar da data

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de publicao da parecer tcnico da CTNBio. O Parecer tcnico n. 987/2007, da qual se recorre, restou publicado no Dirio Oficial da Unio em 08 de junho de 2007, presente, assim, o pressuposto de tempestividade. Art. 16. 7 Em caso de divergncia quanto deciso tcnica da CTNBio sobre a liberao comercial de OGM e derivados, os rgos e entidades de registro e fiscalizao, no mbito de suas competncias, podero apresentar recurso ao CNBS, no prazo de at 30 (trinta) dias, a contar da data de publicao da deciso tcnica da CTNBio. O cabimento do presente recurso ao CNBS encontra respaldo tambm no art. 8, que define as suas competncias, em particular os incisos I e III, ora transcritos: I - fixar princpios e diretrizes para a ao administrativa dos rgos e entidades federais com competncias sobre a matria; (...) III avocar e decidir, em ltima e definitiva instncia, com base em manifestao da CTNBio e, quando julgar necessrio, dos rgos e entidades referidos no art. 16 desta Lei, no mbito de suas competncias, sobre os processos relativos a atividades que envolvam o uso comercial de OGM e seus derivados; Na 102 Reunio Plenria da Comisso Tcnica Nacional de Biossegurana CTNBio, realizada no dia 16 de maio de 2007, a CTNBio deliberou sobre o Processo 01200.005154/1998-36 que trata de solicitao de liberao para uso comercial do milho geneticamente modificado, Liberty Link, evento T25, solicitado pela empresa Bayer CropScience. A liberao comercial ocorreu com uma votao de 17 votos a favor, 4 contrrios e um pela diligncia por novos estudos, sendo a deciso publicada no

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DOU, de 08 de junho de 2007, na forma de Parecer Tcnico, cuja ntegra encontra-se em anexo, na qual a CTNBio afirma a segurana da liberao comercial do Milho Liberty Link tanto para a sade humana, quanto para o meio ambiente. To logo a ANVISA tomou conhecimento da liberao comercial do milho Liberty Link, solicitou o processo integral avaliado pela CTNBio, para apreciao e posteriores medidas de registro e fiscalizao de alimentos e outros derivados que venham a conter o milho Liberty Link, conforme competncia de rgo de registro e fiscalizao determinada pelo art. 16 da Lei 11.105/05. Nessa anlise a ANVISA verificou que o processo de liberao comercial do milho Liberty Link possui estudos inadequados e insuficientes para atestar a segurana alimentar e determinar os riscos sade pblica da cultura geneticamente modificada. Desta forma, entendemos que deve ser interposto recurso ao Conselho Nacional de Biossegurana, nos termos do Art. 16, pargrafo 7 da Lei 11.105/05, a seguir transcrito: Lei 11.105/05 7 Em caso de divergncia quanto deciso tcnica da CTNBio sobre a liberao comercial de OGM e derivados, os rgos e entidades de registro e fiscalizao, no mbito de suas competncias, podero apresentar recurso ao CNBS, no prazo de at 30 (trinta) dias, a contar da data de publicao da deciso tcnica da CTNBio.

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1. Da competncia da ANVISA para interpor recurso A ANVISA tem por finalidade institucional, prevista na Lei 9.782/99, promover a proteo da sade da populao, por intermdio do controle sanitrio da produo e da comercializao de produtos e servios submetidos vigilncia sanitria, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle de portos, aeroportos e de fronteiras, bem como incumbe cumprir com a disposio constitucional do Art. 200 da Constituio Federal e no caso de organismos geneticamente modificados, a atribuio dada pelo Art. 8 da Lei 9.782/99 e pelo art. 16 da Lei 11.105/05. Lei 9.782/99 Art. 8 Incumbe Agncia, respeitada a legislao em vigor, regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e servios que envolvam risco sade pblica. 1 Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalizao sanitria pela Agncia: XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco sade, obtidos por engenharia gentica, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiao. Lei 11.105/05 Art. 16. Caber aos rgos e entidades de registro e fiscalizao do Ministrio da Sade, do Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento e do Ministrio do Meio Ambiente, e da Secretaria Especial de Aqicultura e Pesca da Presidncia da Repblica entre outras atribuies, no campo de suas competncias, observadas a deciso tcnica da CTNBio, as deliberaes do CNBS e os mecanismos estabelecidos nesta Lei e na sua regulamentao:

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I - fiscalizar as atividades de pesquisa de OGM e seus derivados; II - registrar e fiscalizar a liberao comercial de OGM e seus derivados; III - emitir autorizao para a importao de OGM e seus derivados para uso comercial; IV - manter atualizado no SIB o cadastro das instituies e responsveis tcnicos que realizam atividades e projetos relacionados a OGM e seus derivados; V - tornar pblicos, inclusive no SIB, os registros e autorizaes concedidas; VI - aplicar as penalidades de que trata esta Lei; VII - subsidiar a CTNBio na definio de quesitos de avaliao de biossegurana de OGM e seus derivados. 1 Aps manifestao favorvel da CTNBio, ou do CNBS, em caso de avocao ou recurso, caber, em decorrncia de anlise especfica e deciso pertinente: II - ao rgo competente do Ministrio da Sade emitir as autorizaes e registros e fiscalizar produtos e atividades com OGM e seus derivados destinados a uso humano, farmacolgico, domissanitrio e reas afins, de acordo com a legislao em vigor e segundo o regulamento desta Lei; Ainda incumbe ANVISA, interpor recurso ao Conselho Nacional de Biossegurana CNBS, nos termos do artigo 16, 7o, da Lei 11.105, j citado

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anteriormente, com pedido de efeito suspensivo da deciso na forma do art. 61, da Lei 9.784/99. Lei 9.784/99 Art. 61.... Pargrafo nico. Havendo justo receio de prejuzo de difcil ou incerta reparao decorrente da execuo, a autoridade recorrida ou a imediatamente superior poder, de ofcio ou a pedido, dar efeito suspensivo ao recurso.

2. Da insuficincia dos dados analisados no processo de liberao comercial do milho LL para garantir a segurana alimentar
2.1 Insuficincia dos estudos sobre a caracterizao molecular Em relao ao gene de resistncia a Ampicilina (gene bla), a empresa informa que, por meio do seqenciamento do inserto, o referido gene foi fragmentado e perdeu sua funcionalidade no genoma do milho. No entanto, para tal afirmao ser feita com segurana, e pela existncia de outras possveis ORFs (Open Reading Frames), anlises especficas e de alta sensibilidade deveriam ter sido conduzidas, a exemplo da anlise de Western blot, com a indicao de controle positivo de marcao, presena de marcadores de peso molecular, etc. Ainda, no caso dessas cpias no serem de fato funcionais para o milho, a Empresa no apresentou dados para assegurar que tais regies, mesmo com as delees, no so passveis de serem expressas em bactrias. A preocupao com a transferncia horizontal desses genes para bactrias da microbiota intestinal ou mesmo para bactrias do solo iminente. No entanto, a Empresa considerou que o fato do gene estar truncado descarta a possibilidade de expresso do mesmo, o que se trata de uma afirmao contestvel. 6/33

A anlise de risco, considerando a funcionalidade desse gene truncado em bactrias, fundamental para garantir a segurana desse organismo. Alm disso, as figuras acerca da caracterizao molecular (fotos de gis, Southern e Northern blots) esto ilegveis, comprometendo o entendimento/interpretao dos resultados. A ANVISA teve prejudicada a sua

condio para analisar os dados apresentados sobre a caracterizao molecular, porque recebeu da CTNBio cpia do processo com fotos de gis, Southern e Northern blots ilegveis. Dessa forma, a ANVISA entende que a empresa deve apresentar estudos, como anlises Western blot, quanto funcionalidade do gene truncado bla em milho e em bactrias do trato intestinal, a fim de permitir a comprovao da segurana de uso do milho LL para consumo humano.

2.2 Insuficincia e inexistncia de estudos toxicolgicos para

comprovar a segurana do milho LL para o consumo humano

Os dados toxicolgicos que constam na documentao para a avaliao do milho geneticamente modificado LL referem-se ao ingrediente ativo glufosinato de amnio, avaliado pela U.S. Environmental Protection Agency EPA. No constam estudos de toxicidade aguda oral nem estudos sobre toxicocintica, toxicidade subcrnica, genotoxicidade, carcinogenicidade, e toxicidade sobre desenvolvimento e reproduo de animais, para uma avaliao de segurana de novas protenas expressas e de possveis novos constituintes no-proticos. Ainda, a ocorrncia de efeitos secundrios da modificao gentica reforada pela literatura cientfica e pelos guidelines de organismos internacionais 7/33

(FAO/WHO, 2000; The Royal Society of Canada, 2001; Codex Alimentarius Commission, 2003). No entanto, tais efeitos toxicolgicos no necessariamente so refletidos em comparaes de anlise composicional (com menor probabilidade de acertos, conforme menor nmero de componentes analisado). Na inteno de comprovar a segurana da enzima PAT, a empresa apresentou artigo publicado no Regulatory Toxicology and Pharmacology, cujos autores so pesquisadores da Bayer CropScience e Bayer BioScience. O artigo relata um estudo de toxicidade aguda conduzido em camundongos por exposio parenteral Acute study in mice. A via escolhida foi a endovenosa, pois essa permitiria a observao de efeitos letais e no-letais com uma pequena quantidade de protena. Nesse estudo, os animais inoculados com enzimas PAT no apresentaram sinais visveis de toxicidade sistmica sob condies de exposio maximizada a altas doses (10 mg/kg de peso corpreo; fator de segurana >1000). Baseados em informaes sobre o consumo de milho T25 nos Estados Unidos e em outras regies, os autores concluem que o consumo dirio mximo de protena PAT, por humanos, seria entre 0,75 e 1,68 g/Kg. Tambm ressaltam que a exposio humana a protenas PAT ocorrer, na maioria das vezes, como resultado do processamento de produtos alimentares, utilizando o leo como exemplo. Entretanto, preciso considerar que na dieta alimentar brasileira, alm dos alimentos processados, o consumo de milho in natura tem uma participao significativa. Para avaliao da segurana de novas protenas expressas, a Empresa no apresentou estudos com doses repetidas (28 e 90 dias). A FAO/WHO no documento Safety aspects of genetically modified foods of plant origin - Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Foods Derived from Biotechnology World Health Organization, Headquarters,Geneva, Switzerland,29 May 2 June 2000, considera que um estudo subcrnico de 90 dias o requerimento mnimo

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necessrio para demonstrar a segurana do consumo do alimento a longo prazo(grifo nosso). O estudo de alimentao com doses repetidas (13 semanas) em roedores, que consta na documentao apresentada, foi realizado com o milho MON 863, no fazendo parte da avaliao de segurana do milho geneticamente modificado Liberty Link. A ANVISA entende que o ensaio Acute study in mice, sendo o nico estudo realizado em animais para avaliao de segurana da protena PAT que integra a documentao apresentada pela empresa, no permite avaliar a segurana para o consumo humano de novas protenas expressas e de possveis novos constituintes no-proticos do milho geneticamente modificado Liberty Link evento T25. A ANVISA entende que a empresa deve apresentar estudos de toxicidade aguda oral, de toxicocintica, toxicidade subcrnica com doses repetidas (28 e 90 dias), genotoxicidade, carcinogenicidade, e toxicidade sobre desenvolvimento e reproduo de animais com milho T25, para uma avaliao de segurana de novas protenas expressas e de possveis novos constituintes no-proticos.

2.3 Insuficincia dos estudos sobre alergenicidade para comprovar a segurana de uso do milho LL na alimentao humana

2.3.1

O Documento

Safety

evaluation

of

the

phosphinothricin

acetyltransferase proteins encoded by the enzima PAT and bar sequences that confer tolerance to glufosinate-ammonium herbicide in transgenic plants apresenta dados parciais de estudo com camundongos, usando altas doses da protena pela via peritonial. No foram apresentados estudos para 9/33

detectar respostas alrgicas em mamferos previamente sensibilizados, seja por via oral ou peritonial. Tambm no foi apresentado estudo de sensibilizao cutnea. Do ponto de vista das aes sobre o sistema imune e dos possveis efeitos da enzima PAT na induo de respostas alrgicas todos os dados apresentados so insatisfatrios e pouco esclarecedores. 2.3.2 O Documento Digestion of the phosphinothricin acetyltransferase enzyme in human gastric fluid apresenta apenas dados preliminares que no descartam a possibilidade de alergias ou outras reaes imunopatolgicas. A estabilidade digesto por enzimas proteolticas h muito tempo vem sendo considerada como uma caracterstica de protenas alergnicas, porm no existe nenhuma correlao absoluta comprovada. A resistncia das protenas digesto da pepsina proposta ainda como um critrio adicional a ser considerado em uma avaliao de risco total. No foram apresentados estudos comparativos da protena intacta, com a digerida com pepsina e tambm com protenas desnaturadas pelo calor na induo de resposta imunes mediadas por anticorpos da classe das Imunoglobulinas E (IgE) bem como para observar outras alteraes no perfil de resposta imune em mamferos. A ANVISA entende que do ponto de vista das aes sobre o sistema imune e dos possveis efeitos da enzima PAT na induo de respostas alrgicas, todos os dados apresentados so insatisfatrios e pouco esclarecedores. 2.3.3 No artigo de 2005, Lack of detectable allergenicity of transgenic maize and soya samples, no existe uma clara definio da populao estudada o que dificulta saber se o resultado negativo do teste cutneo ou ensaios com soro desses pacientes deram negativo devido falta de exposio/sensibilizao prvia ao milho GM expressando a enzima PAT.

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A resposta alrgica a protenas contidas nos alimentos resulta de complexas interaes entre alimentos, clulas do sistema imune e dos mediadores qumicos produzidos por essas clulas. O perfil de resposta associado s alergias alimentares esto relacionadas produo de anticorpos, especificamente na interao da IgE com receptores de alta afinidade expressos na superfcies de mastcitos e basfilos. Apesar das manifestaes alrgicas envolverem respostas imunes humorais, existe uma clara associao de alergias com mecanismos celulares que precisam ainda ser melhor elucidados. Sabe-se que existe uma estreita relao entre resposta alrgica associada IgE e a diferenciao do perfil de reposta do linfcito T CD4+ nos seus fentipos Th1 (T helper 1) e Th2 (T helper 2) que produzem perfis distintos de citocinas. Pacientes alrgicos apresentam um perfil de resposta Th2, que se caracteriza pela secreo de IL-4 (interleucina 4), IL-5 (interleucina 5), IL-13 (interleucina 13) e IgE especfica em resposta a protenas estranhas. Indivduos com dermatite atpica podem manifestar um perfil de resposta Th2 nos primeiro anos de vida em conseqncia da susceptibilidade gentica e das exposies intra-uterinas. A ANVISA entende que a Empresa no apresentou estudos que caracterizam o perfil imunopatolgico induzido pelo milho GM. Os dados encaminhados so insuficientes para se fazer uma previso de qual ser o perfil de imunoglobulinas expressas em exposies orais em baixas doses da Enzima PAT expressas no milho GM. A ausncia de dados imunopatolgicos dificulta o entendimento do comportamento da Enzima PAT no trato gastrintestinal (TGI), principalmente em lactentes e crianas de primeira infncia. A descrio do baixo tempo de permanncia no descarta totalmente a possibilidade de induo de reaes

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imunopatolgicas

em

indivduos

com

exposies

repetidas

ao

milho

geneticamente modificado (seja de forma contnua ou descontnua). A eosinofilia do TGI pode ocorrer secundariamente a alergias alimentares ou a distrbios sistmicos e tambm pode ser um problema primrio. Os mecanismos de recrutamento de eosinfilos dependem da produo de citocinas, como a interleucina (IL)-3, a IL-5 e o fator estimulante de colnias de macrfagos e granulcitos, a eotaxina-1 e leucotrienos. Estudos com camundongos estabelecem que a IL-5 e a eotaxina foram crticas para a induo de infiltrao eosinoflica do TGI. Deve ser mencionado que os mecanismos reguladores foram distintos em cada nvel do TGI. O exemplo serve apenas para ilustrar a srie de eventos que podem estar associados a alergias ou outras manifestaes diretamente relacionadas com o sistema imune. A ANVISA entende que a Empresa no apresentou dados histopatolgicos, imunopatolgicos e outros que nos forneam algum indcio quanto possibilidade de ativao de vias moleculares responsveis pelo incio de reaes alrgicas e imunopatolgicas em mamferos.

2.3.4 O Documento Effect of corn silage from an herbicide-tolerant genetically modified variety on milk production an absense of transgenic DNA in milk, de 2004, no foi conclusivo para estabelecer uma concentrao da protena Enzima PAT no leite de vacas alimentadas com silagem. O documento apresentado afirma The ELISA assay results showed a

degree of inconsistency indicating that the ELISA kit used was not ideally suited for the analysis of bovine milk (it had been developed primarily for plant material)./ Os resultados do teste ELISA mostraram um grau de inconsistncia, indicando

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que o kit ELISA utilizado no era idealmente apropriado para a anlise de leite bovino (ele foi desenvolvido primariamente para material vegetal) (grifo nosso). O trabalho indica que possvel se estabelecer uma dose de 3ng Enzima PAT/mL de leite, porm no apresenta os estudos que levaram a essa concluso. A literatura relata que lactentes so susceptveis a desenvolver reaes de hipersensibilidade. O tecido linfide associado ao intestino imaturo menos capaz de desenvolver uma tolerncia oral a algumas protenas estranhas. Neonatos e lactentes no esto totalmente aptos a criar mecanismos que inibam o aumento da penetrao antignica pelo TGI. importante lembrar que a sensibilizao ao alrgeno alimentar pode acontecer com antgeno alimentar presente no leite materno e que a maior permeabilidade gastrintestinal dos lactentes e crianas at dois anos pode permitir a maior absoro de antgenos e facilitar a induo de respostas imunes humorais mediadas por IgE bem como desencadear outras hipersensibilidades. Levando em conta que em neonatos e crianas de primeira infncia, as alergias alimentares so a causa isolada mais comum de anafilaxia e que as atuais estratgias de conduta esto concentradas em excluir alrgenos alimentares da dieta, a Empresa deveria apresentar mais estudos para descartar a possibilidade de reaes alrgicas sistmicas na populao em geral bem como nos indivduos mais susceptveis: neonatos, lactentes, crianas de primeira infncia e indivduos com predisposio gentica. A ANVISA entende que a Empresa no apresentou estudos que demonstrem a presena ou ausncia da enzima PAT ou de seus componentes de degradao no leite materno, bem como estudos que relatem os possveis efeitos da enzima PAT sobre a prole de mamferos. Os alrgenos alimentares, na grande maioria, so protenas de tamanho mdio e relativamente resistentes protelise de digesto no TGI e uma

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comparao da enzima PAT com alrgenos descritos em banco atualizados de dados serve como dados preliminares para esclarecer dvidas sobre as possveis caractersticas alrgicas. Mas importante esclarecer que o banco de dados Pfam de famlias de protenas relacionou, em 2005, 7.677 famlias de protenas. Em novembro 2006, esse nmero j era de 8.957 diferentes famlias de protenas descritas. Os mais importantes alrgenos conhecidos de plantas esto contidos em 20 famlias (dados de 2005), sendo as cupinas, prolaminas e as protenas que se assemelham famlia 10 das protenas relacionadas Patognese (PR-10) as mais importantes at o momento. A ANVISA entende que o perfil dessas protenas no foi esclarecido nos documentos encaminhados e no foram apresentados estudos para visualizar o perfil dessas protenas conhecidamente alergnicas que podem estar presentes no milho. A ANVISA entende que a Empresa no apresentou dados sobre outras caractersticas associadas alergenicidade: presena de pontes dissulfeto; possveis interaes com lpides; unio a ligantes; presena de seqncias repetitivas e a oligomerizao. A ANVISA entende que em vista da dinmica na descrio e insero de novas protenas nos bancos de dados conhecidos, a Empresa no apresentou anlises comparativas atualizadas, pois as informaes apresentadas foram de bancos de dados de 2003/2004 e ocorreram atualizaes depois desse perodo, ampliando significativamente o nmero e os tipos de protenas alergnicas conhecidas; A empresa apontou ausncia de motifs de glicosilao na protena PAT, e que a comparao de homologia com outras protenas alergnicas no mostrou similaridades significativas. No entanto, apesar do processo de glicosilao ser de grande relevncia para apresentao de imunogenicidade, no considerado um

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indicador absoluto das propriedades alergnicas, uma vez que existe uma srie de substncias alergnicas que no so glicosiladas. A ANVISA entende que a empresa deve apresentar os dados relacionados a seguir, a fim de possibilitar uma anlise adequada sobre a segurana de uso do milho LL para consumo humano, para a avaliao do potencial de alergenicidade: a) comparaes in vitro e in vivo do extrato bruto da planta, da protena intacta, da protena desnaturada pelo calor na induo de resposta imunopatolgicas; b) perfil de imunoglobulinas expressas em exposies intraperitoniais e em exposies orais utilizando baixas doses de enzima PAT; c) dados histopatolgicos, imunopatolgicos e outros que nos forneam algum indcio quanto possibilidade de ativao de vias moleculares responsveis pelo incio de reaes alrgicas e imunopatolgicas em mamferos; d) estudos que demonstrem a presena ou ausncia da enzima PAT ou de seus componentes de degradao no leite materno bem como estudos que relatem os possveis efeitos da Enzima PAT sobre a prole de mamferos; e e) estudos de sensibilizao cutnea.

2.4 Inadequao dos estudos sobre equivalncia substancial

(ES) determinao de segurana milho geneticamente modificado

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De acordo com o expediente n. 0211/98 de 27/11/1998 da empresa AgrEvo, dirigida ao Presidente da Comisso Tcnica Nacional de Biossegurana CTNBio, e constante na p.04 do Processo n.01200.005154/98-36 de 08/12/1998 da CTNBio, foi requerida, entre outras, a liberao para o consumo, do milho Liberty Link, evento de transformao T25, resistente ao herbicida Liberty, cujo ingrediente ativo o Glufosinato de Amnio. O requerimento da Empresa afirma em seu 2. Este requerimento fundamenta-se na Lei 8974/95 e Decreto 1752/95, dada a equivalncia substancial do milho Liberty link Evento T25 em relao ao milho comum. Por sua vez a CTNBio, em seu Parecer 987/07 que aprovou a solicitao da empresa, especificamente no Item IV Aspectos relacionados Sade Humana e dos Animais, afirma, no 4.: A introduo do cassete de expresso contendo o gene enzima PAT, assim como os outros elementos gnicos descritos anteriormente no alteraram a equivalncia substancial (grifamos) do milho Liberty Link em relao aos padres de qualidade e quantidade de metablitos normalmente encontrados no milho. Em 1990, a reunio conjunta da Organizao para Alimentao e Agricultura - FAO e da Organizao Mundial da Sade - OMS sobre Estratgias para a avaliao da segurana de alimentos produzidos por biotecnologia estabeleceu que a comparao do produto final com um tendo um padro aceitvel de segurana, proporciona um elemento importante para a avaliao de segurana. Em 1996, a consulta de especialistas FAO/OMS em Biotecnologia e Segurana Alimentar, realizada em Roma, no perodo de 30 de setembro a 4 de outubro afirmou que: O estabelecimento da equivalncia substancial no em si mesmo uma avaliao de segurana (grifo nosso), mas um exerccio analtico dinmico na 16/33

avaliao da segurana de um novo alimento relativo a um alimento j existente e acrescentou que As caractersticas de referncia para as comparaes de equivalncia substancial necessitam ser flexveis e iro mudar com o tempo, de acordo com as necessidades mutveis de processadores e consumidores e com a experincia. E ainda, o relatrio dessa consulta foi publicado no documento FAO Food and Nutrition Paper # 61, descrevendo o enunciado da equivalncia substancial: A equivalncia substancial estabelecida por uma demonstrao que as caractersticas avaliadas para o organismo geneticamente modificado, ou o alimento especfico derivado, so equivalentes para as mesmas caractersticas do comparador convencional. Os nveis e a variao para as caractersticas no organismo geneticamente modificado, devem estar dentro do intervalo natural de variao para aquelas caractersticas consideradas no comparador, e estar baseado em uma anlise apropriada dos dados. O enunciado da ES no define critrios para a escolha do conjunto de caractersticas avaliadas" e no estabelece critrios para se definir o que seja a anlise apropriada dos dados, no permitindo a sua aplicao de forma consistente. O conceito da ES tem sido alvo de crticas considerveis da comunidade cientfica devido ao seu enunciado subjetivo e inconsistente (Royal Society of Canada, 2001; Royal Society of the United Kingdom, 2002), e j fora classificada como pseudocincia (Millstone et al., 1999). Ademais, a equivalncia substancial no se constitui em uma formulao cientfica, e to pouco especifica nem limita o tipo ou quantidade de testes

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necessrios para se avaliar novos alimentos geneticamente modificados (Miller, 1999). Devido ao seu enunciado confuso e polmico, a aplicao da ES no apresenta as provises necessrias para revelar efeitos indesejados da modificao gentica, de como a presena, eventual, ou ou em pequenas concentraes, desconhecidos. Uma avaliao da segurana de uso exige ferramentas de pesquisas e estudos que verdadeiramente revelem efeitos fisiolgicos e patolgicos em diferentes nveis, quais sejam: a identificao exata da natureza, tamanho, e localizao de todo gene inserido e verificao de quaisquer mudanas adicionais durante o processo de desenvolvimento do gentipo transgnico; a deteco especfica de qualquer mudana em rotas de expresso de genes e o conhecimento do papel biolgico destes genes, a fim de prever possveis alteraes em reas do metabolismo e desenvolvimento; anlise refinada do perfil protico, por meio de metodologia disponvel, confivel e sensvel, possibilitando identificar qualquer novo potencial alergnico ou atividade anti-nutritiva em homens e animais; e a identificao de mudanas no perfil metablico do alimento geneticamente modificado, e suas implicaes na sade humana, animal e ambiental (Royal Society of Canada, 2001). toxinas, anti-nutrientes alrgenos, anteriormente

2.4.1 Documento LPhosphinotricin N-Acetyltransferase - Biochemical Characterization O documento no adequado para esclarecer sobre a segurana de uso da enzima L-Fosfinotricina N-Acetiltransferase PAT, presente no gro de milho LL, para consumo humano. Os dados apresentados no esclarecem a origem da enzima e no demonstram as conseqncias provenientes da sua expresso nos

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gros de milho LL. O estudo se refere enzima no tomate, que no o produto objeto do pedido de liberao para o consumo humano. Considerando que a enzima PAT pode ser obtida de diversas fontes, a ANVISA julga necessrio que a empresa apresente os dados sobre a caracterizao bioqumica da enzima proveniente de gros do milho LL.

2.4.2 Documento: L-Phosphinotricin N-Acetyltransferase Inactivation by pig and cattle gastric juice O documento no adequado para esclarecer sobre a segurana de uso da enzima para consumo humano presente no gro de milho LL, pois no indicou a origem da enzima PAT, apenas informou que ela foi obtida de folha de planta, sem caracteriz-la. Ademais, o estudo no menciona como foram obtidos os fluidos gstricos de porco e bovino e quais so as enzimas proteolticas, presentes nesse fludos, capazes de inativar a enzima PAT. Considerando que a enzima PAT pode ser obtida de diversas fontes, a ANVISA julga necessrio que a empresa apresente, de forma inequvoca, os dados obtidos com a utilizao da enzima proveniente de gros do milho LL, objeto do pedido de liberao para o consumo humano. Os estudos devem ser conduzidos com metodologia compatvel para a extrapolao dos dados para humanos.

2.4.3 Documento: Digestion of the Phosphinothricin Acetyltransferase Enzime in Human Gastric Fluid (Simulated)

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O documento no adequado para esclarecer sobre a segurana de uso da enzima PAT, para consumo humano, presente no gro de milho LL porque: No estudo foi utilizada a enzima PAT proveniente da folha de milho com o evento de transformao T14 que no era o objeto do pedido de liberao comercial; e No foram apresentados dados demonstrando a equivalncia entre a enzima PAT proveniente do evento de transformao T14 e a enzima PAT proveniente do evento de transformao T25 objeto do pedido de liberao comercial. A ANVISA considera que o estudo deve ser refeito, utilizando-se a enzima PAT proveniente do milho modificado com o evento T25.

2.4.4

Documento:

Expression

of

the

Phosphinothricin

Acetyltransferase in Glufosinate Resistant T14 and T25 corn O documento no adequado para esclarecer sobre a segurana de uso da enzima PAT, para consumo humano, presente no gro de milho LL porque: O documento demonstra na Tabela I, p.66 que a enzima PAT est ativa no apenas na raiz, caule e folhas, mas tambm est ativa no gro, embora com atividade menor, comparada com a atividade medida nos outros tecidos. No foram apresentados dados sobre a atividade de gua na semente analisada e no foi indicado como a atividade da enzima PAT varia em funo da atividade de gua no produto. Estes dados so importantes para a avaliao de segurana do gro para consumo humano, pois o milho utilizado na alimentao

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brasileira com vrios teores de umidade e com vrios graus de maturidade do gro. No foi indicado como varia a atividade da enzima PAT com o tempo e temperatura de coco do gro. A tabela I no indica o mtodo analtico com o qual foram obtidos os dados da 2 coluna, prejudicando a avaliao da informao apresentada. A empresa deve apresentar dados sobre a variao da atividade da enzima PAT no gro do milho LL em diferentes teores de umidade, temperatura e tempo de coco.

2.4.5 Documento: Glufosinate Resistant Corn O documento no adequado para comparar a composio centesimal dos gros obtidos com o milho convencional e com o milho LL porque: As tabelas V.2. e V.3. apresentam os valores de gordura, protena, cinzas, fibras e carboidratos, em base mida. Esta forma de apresentao de resultados no utilizada para comparao, devido variao no teor de umidade dos gros analisados. Os resultados deveriam ter sido apresentados em base seca, para que o processo de comparao possa ser realizado. Na forma em que os dados foram registrados, as duas tabelas no permitem comparao adequada. Fazendo a transformao dos dados da Tabela V.2. p.224, para a base seca, verifica-se que aumenta a diferena entre os teores de protena bruta, entre o gro resistente ao glufosinato e o gro convencional. Os dados de composio centesimal contidos nas Tabelas V.2. e V.3. foram apresentados para milhos produzidos no Meio-Oeste americano e no Hawaii, ou

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seja, em condies diferentes das que prevalecem no territrio nacional. Considerando que a Empresa obteve a aprovao da CTNBio para liberao comercial para o milho LL para experimentos de campo nas condies brasileiras, os dados de composio deveriam ser apresentados para milhos produzidos na Brasil. Apresentar dados de composio para milhos produzidos em condies de clima e de solo diversas das condies brasileiras, como ocorre com os dados das Tabelas V.2. e V.3. contrariam a prpria declarao da CTNBio no seu Parecer 987/07 que reconhece a influncia das condies ambientais na composio dos milhos com a seguinte afirmao Deste modo, fica claro que as condies ambientais foram mais determinantes para as diferenas na composio qumica do que a presena do gene enzima PAT no genoma do evento de transformao T25 (grifo nosso). A frmula para a converso dos resultados da base mida para a base seca, conforme est apresentada na p. 505 est incorreta, o que configura um erro grave na apresentao dos resultados e compromete a confiabilidade do trabalho. A forma correta : Varivel ajustada%= varivel %X100/(100 umidade %). Os dados apresentados nas figuras VI.3, VI.4. e VI.5. p.507, p.508 e p.510 respectivamente, indicam que existem diferenas estatsticas, confirmadas por anlise de varincia, entre os gros de milho convencional e o resistente ao glufosinato, para os seguintes componentes: gordura e carboidratos totais; aminocidos Arginina, Histidina e Lisina; cidos graxos Esterico, Linolnico e Araqudico. Estes dados, somados aos da Tabela V.2. indicam diferena estatstica nos teores de protena bruta entre o gro de milho LL e o gro convencional e portanto no existe a equivalncia substancial entre os dois tipos de gro.

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Os dados das figuras VI.6. e VI.7, p.515 e p.516, respectivamente, no so suficientes para demonstrar a segurana de uso do gro proveniente da planta resistente ao glufosinato, porque no descrevem a origem da enzima estudada, nem as condies do experimento e tambm no apresentam informao sobre a atividade da enzima em funo da atividade de gua no gro de milho. Os dados das Tabelas VI.1 (p. 520) e VI.5 (p. 526) no so vlidos pois se referem ao evento de transformao T14, que no objeto do processo em anlise. A empresa deve apresentar novos estudos de composio centesimal, em base seca, para milhos produzidos no Brasil, referentes ao evento T25, a fim de permitir a comparao com dados de variedades convencionais.

2.4.6 Documento Informaes sobre a determinao da concentrao do produto de expresso: Enzima PAT por ELISA: Os dados apresentados foram prejudicados de acordo com as explicaes dadas pela prpria Empresa no 3 da p.778. 2.4.7 Documento Milho Liberty Link (milho geneticamente modificado expressando o gene enzima PAT) Evento T25 Anlise da Equivalncia Substancial Este trabalho foi revisado em Maro de 2001 e reapresentado s pginas 967 at 986 do processo. Assim a anlise foi procedida pela ANVISA no documento revisado. O autor afirma na p. 969 que confrontou os dados obtidos com os milhos cultivados pela Empresa no Brasil, em Campo Mouro no Paran e Montevidu,

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em Gois, com os dados da American Association of Cereal Chemists, Inc. alegando a inexistncia de dados sobre milho cultivado nas condies brasileiras. A ANVISA discorda dessa afirmao, pois desde 1980, tm sido publicados no Brasil, diversos trabalhos sobre a composio centesimal de milho cultivado nas condies locais. Como exemplo, citamos Schonhaus, Ilana: Dissertao de Mestrado sobre Composio e valor biolgico de quatro variedades de milho em dois estgios de maturao, Faculdade de Engenharia de Alimentos da Unicamp, publicado em 1980 e Patrcia M.P. The. et.al. Cien. Agron. Fortaleza, 20(1/2): p. 149-153, Jul. Dez. 1989. Os dois trabalhos foram publicados antes de 2001, que foi a data em que autor preparou o trabalho revisado para ser enviado CTNBio o que comprova que a observao do autor no verdadeira sobre a falta de dados. O documento no apresentou estudos estatsticos sobre a significncia das diferenas de valores observados para os parmetros analisados, entre o milho convencional e o milho geneticamente modificado. O documento tambm no apresentou os dados desses estudos que permitissem fazer a avaliao estatstica dos resultados. O documento tambm no indicou os mtodos analticos que foram utilizados para a pesquisa dos itens indicados. A ausncia desta informao no permite avaliar se os mtodos empregados apresentam as caractersticas de desempenho analtico adequadas para a finalidade da pesquisa. Os dados para os teores de cobre, indicados na pgina 983, para o milho convencional e para o LL, tanto no gro seco como no gro verde, indicam que existe possibilidade de serem estatisticamente significativas, as diferenas observadas.

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A concluso apresentada pelo autor na p.986, no tem sustentao cientfica em funo das limitaes indicadas no estudo apresentado. A ANVISA considera que os dados obtidos para o milho LL devem ser analisados estatisticamente em relao a variedades convencionais de milho cultivadas no Brasil. Deve-se descrever detalhadamente a metodologia analtica empregada. 2.4.8 Documento Anlise de Equivalncia Substancial Milho Liberty Link Concluses Estatsticas A ANVISA entende que o documento no adequado porque no foram apresentados os dados indicativos sobre o delineamento estatstico da amostragem, utilizada para a coleta das amostras, tanto as provenientes do campo experimental do Paran, como as de Gois. Tambm no foram apresentados dados sobre a quantidade das amostras coletadas e a sua representatividade em relao s trs reas de plantaes experimentais, quais sejam: milho convencional, milho transgnico sem herbicida e milho transgnico com herbicida. Os resultados apresentados nas tabelas constantes das pginas 1012 at 1023 no discriminam os dados para as amostras coletadas nos campos experimentais do Paran e de Gois. A Empresa no apresentou qualquer justificativa para no ter realizado essa discriminao, o que prejudica a anlise sobre a consistncia dos dados apresentados. A ANVISA entende que a empresa deve descrever a anlise estatstica e disponibilizar os dados brutos empregados para a avaliao de varincia, a fim de permitir a anlise das ferramentas estatsticas utilizadas.

2.4.9 Documento Anexo 9 Resultados das anlises de Composio de cidos Graxos de Milhos Transgnicos 25/33

A ANVISA entende que a validade do trabalho ficou prejudicada, uma vez que a empresa: a) no discriminou a origem das amostras analisadas, impossibilitando identificar se as amostras so de milho transgnico provenientes de cultivo nas condies brasileiras ou no; b) no indicou se a composio de cidos graxos foi expressa em base seca; c) no milho no transgnico de mesma linhagem, provenientes de milho obtido nas mesmas condies brasileiras. A apresentao desses dados necessria para se verificar as possveis diferenas com o milho convencional.

c) apresentou os resultados da composio de cidos graxos obtidos para

2.4.10 - Documento Anexo 10 A empresa esclarece no item 2, p.773 que a anlise de elementostraos essenciais apresenta os resultados das mdias ...expressos em base mida, isto , a amostra foi analisada sem prvio tratamento de secagem; A ANVISA considera que os resultados analticos deveriam ter sido expressos em base seca. 2.4.11 Documento Relatrio dos Resultados Obtidos das Anlises das Vitaminas B1, B2 e - Caroteno em Amostras de Milho Geneticamente Modificado (Transgnicos) e no Transgnicos

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Os dados apresentados pela autora no so adequados, pois no trazem indicaes de como as amostras foram obtidas.

2.5 Ausncia de condies laboratoriais oficiais para realizar a

identificao e quantificao do milho LL em alimentos

O trabalho de controle da qualidade e quantificao de alimentos que contenham, ou seja, produzidos por OGMs, tornou-se ponto essencial para o cumprimento da legislao de rotulagem, atuando no rastreamento e no controle ps-comercializao de alimentos. As dificuldades metodolgicas consistem na existncia de poucas

informaes sobre a seqncia da modificao gentica, disponibilidade no mercado apenas de kit para quantificao do promotor 35S e inexistncia de padres de referncia disponveis para compra. Como a rotulagem deve considerar os ingredientes GM individualmente, os sistemas de quantificao que se baseiam na presena do gene endgeno (zena) e do promotor 35S so ineficazes quando existir mais de um tipo diferente de milho: Bt176 (Maximizer), Bt11, Mon810 (YieldGard) e T25 (Liberty Link), ou at mesmo soja RR. Outra dificuldade, alm da proteo intelectual das seqncias, o monoplio das ferramentas de deteco e quantificao, como por exemplo, a empresa Eurofins, no Brasil, disponibiliza em seu site da internet o escopo da acreditao pelo Inmetro onde existe a possibilidade de quantificar o milho Liberty Link em alimentos. A empresa Neogene Europe, que tambm do grupo da Eurofins, descreve um kit de deteco, o GMOQuant LibertyLinkTM T25 Corn, porm sabemos que eles no o vendem no Brasil. No Brasil as anlises devem ser realizadas pela prpria empresa.

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Preocupa-nos

muito

fato

de

que

no

catlogo

do

EUROPEAN

COMMISSION DG Joint Research Centre, IRMM de 2007 (CERTIFIED REFERENCE MATERIALS 2007), produtor e distribuidor atravs da Fluka dos padres de referncia para OGM, no consta o milho Liberty Link. Em relatrio de junho de 2005 do JRC da Comunidade Econmica Europia (Event-specific method for the quantitation of maize line T25 using real-time PCR Validation Report - Biotechnology & GMOs Unit - Institute for Health and Consumer Protection - DG Joint Research Centre -14 June 2005) sobre um estudo colaborativo com 13 laboratrios, existe a informao de que a empresa produtora do OGM, a Bayer CropScience, providenciou as amostras padro mtodoespecficas (DNA genmico extrado a partir do evento T25 nas concentraes de 0% e 100% GM). Em breve reviso de literatura de metodologias analticas, observamos: De acordo com Stewart et al., o mtodo ELISA e os testes de tira de fluxo lateral podem detectar o milho Liberty link apenas em teores acima de 2%. (Evaluation of detection methods for genetically modified traits in genotypes resistant to European corn borer and herbicides, Journal of Environmental Science and Health, Part B, Pesticides, Food Contaminants, and Agricultural Wastes, Vol. 40, No. 4, pp. 633-644, 2005). Publicao sobre mtodos especficos para quantificao dos milhos Bt176 (Maximizer), Bt11, Mon810 (YieldGard) e T25 (Liberty Link), de 2002 (Brodmann, et al, 2002, Real-time quantitative polymerase chain reaction methods for four genetically modified maize varieties and maize DNA content in food, J AOAC Int. 85(3):646-53). Nesta publicao existe a descrio de primers e sondas para a utilizao como ferramentas na PCR em Tempo Real. Na poca o padro para o milho Liberty Link no existia e havia a previso para a sua produo em breve, o

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que no ocorreu. A inexistncia de outras citaes que utilizaram esta metodologia nos deixa inseguros. Apesar disso, esse seria o nosso ponto de partida, mas no sabemos das chances de sucesso, nem tempo ou investimento necessrios. Um mtodo qualitativo descrito por Hernandez et al. em 2005 (Interlaboratory Transfer of a PCR Multiplex Method for Simultaneous Detection of Four Genetically Modified Maize Lines: Bt11, MON810, T25, and GA21, J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 3333-3337), descreve a amplificao dos milhos GM Bt11 e T25 a partir do promotor 35S e do gene ENZIMA PAT, obtendo amplicons de 280 e 177 pb, respectivamente. Este mtodo exige apenas a confeco deste par de primers, porm a ausncia de padro especfico de milho T25 (Liberty Link) pode dificultar a padronizao da tcnica, onde no saberamos, no caso de resultado negativo, se a PCR est funcionando corretamente para este alvo. Uma colaborao da Bayer seria necessria para o fornecimento de padres. Publicao sobre novas molculas de referncia (plasmdeos) para utilizao na quantificao de milho e soja GM, de 2002 (Kuribara et al., Novel Reference Molecules for Quantitation of Genetically Modified Maize and Soybean, Journal of AOAC International, vol. 85, No. 5, pp. 1077-1089, 2002); Publicao simultnea do mesmo grupo anterior sobre a validao da PCR em Tempo Real utilizado estas molculas de referncia (Shindo, et al., Validation of Real-Time PCR Analyses for Line-Specific Quantitation of Genetically Modified Maize and Soybean Using New Reference Molecules, Journal of AOAC International, vol. 85, No. 5, pp. 1119-1125, 2002) Existem 3 mtodos validados pela Comunidade Econmica Europia: (http:// biotech.jrc.it/home/ict/methods-doc/GMOmethods-Report-PCR.pdf):

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O citado acima da autoria de Shindo, quantitativo e de identificao, utiliza como material de referncia um plasmdeo produzido por ele. Um mtodo qualitativo e de identificao, descrito por Hermann Broll do BgVV (Alemanha), no cita o material de referncia utilizado. Um mtodo quantitativo e de identificao, descrito por Barbati, do JRC, Ispra, utiliza como material de referncia um plasmdeo desenvolvido pela Bayer. O tempo para padronizar a metodologia depender da exatido das informaes encontradas na literatura citada. Porm a indisponibilidade de materiais certificados pode inviabilizar a realizao de anlises oficiais.

3. Do Pedido Face ao exposto, requer a ANVISA:

1) Que o CNBS suspenda, imediatamente, os efeitos do Parecer Autorizativo da CTNBio acima mencionado; 2) Que se determine empresa Bayer CropScience que apresente os seguintes documentos, dados e informaes sobre o milho LL: a) estudos, como anlises Western blot, quanto funcionalidade do gene truncado bla em milho e em bactrias do trato intestinal, a fim de permitir a comprovao da segurana de uso do milho LL para consumo humano; b) estudos de toxicidade aguda oral, de toxicocintica, toxicidade subcrnica com doses repetidas (28 e 90 dias), genotoxicidade, carcinogenicidade, e toxicidade sobre desenvolvimento e reproduo de animais com milho T25, para

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uma avaliao de segurana de novas protenas expressas e de possveis novos constituintes no-proticos; c) os dados relacionados a seguir, a fim de possibilitar uma anlise com base cientfica sobre a segurana de uso do milho LL para consumo humano, para a avaliao do potencial de alergenicidade: I comparaes in vitro e in vivo do extrato bruto da planta, da protena intacta, da protena desnaturada pelo calor na induo de resposta imunopatolgicas; II perfil de imunoglobulinas expressos em exposies intraperitoniais e em exposies orais utilizando baixas doses de enzima PAT; III dados histopatolgicos, imunopatolgicos e outros que nos forneam algum indcio quanto possibilidade de ativao de vias moleculares responsveis pelo incio de reaes alrgicas e imunopatolgicas em mamferos; IV estudos que demonstrem a presena ou ausncia da enzima PAT ou de seus componentes de degradao no leite materno bem como de estudos que relatem os possveis efeitos da Enzima PAT sobre a prole de mamferos; e V estudos de sensibilizao cutnea; d) os dados sobre a caracterizao bioqumica da enzima proveniente de gros do milho LL; e) os dados obtidos com a utilizao da enzima proveniente de gros do milho LL, objeto do pedido de liberao para o consumo humano. Os estudos devem ser conduzidos com metodologia compatvel para a extrapolao dos dados para humanos;

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f)

reconduo

do

estudo

Digestion

of

the

Phosphinothricin

Acetyltransferase Enzime in Human Gastric Fluid (Simulated) utilizando-se a enzima PAT proveniente do milho modificado com o evento T25. g) dados sobre a variao da atividade da enzima PAT no gro do milho LL em diferentes teores de umidade, temperatura e tempo de coco; h) novos estudos de composio centesimal, em base seca, para milhos produzidos no Brasil, referentes ao evento T25, a fim de permitir a comparao com dados de variedades convencionais; i) refazer ou fazer, nos casos em que no foi feita, a anlise estatstica dos dados obtidos para o milho LL em relao a variedades convencionais de milho cultivadas no Brasil. Deve-se descrever detalhadamente a metodologia analtica empregada e utilizar procedimentos estatsticos alternativos nos casos em que o modelo utilizado no explicar mais do que 50% da variao; j) descrio da anlise estatstica, disponibilizando os dados brutos empregados para a avaliao de varincia, a fim de permitir a anlise das ferramentas estatsticas utilizadas; k) discriminao da origem das amostras analisadas, possibilitando identificar se as amostras so de milho transgnico provenientes de cultivo nas condies brasileiras ou no; l) Indicao se a composio de cidos graxos foi expressa em base seca; m) os resultados da composio de cidos graxos obtidos para milho no transgnico de mesma linhagem, provenientes de milho obtido nas mesmas condies brasileiras. A apresentao desses dados necessria para se verificar as possveis diferenas com o milho convencional;

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n) expresso dos resultados em base seca no Documento Anexo 10 do processo de liberao do milho LL avaliado pela CTNBio; o) indicaes de como as amostras foram obtidas no Relatrio dos Resultados Obtidos das Anlises das Vitaminas B1, B2 e - Caroteno em Amostras de Milho Geneticamente Modificado (Transgnicos) e no Transgnicos; p) disponibilizao de iniciadores pela empresa Bayer aos laboratrios oficiais da rede de sade para que seja possvel a realizao de anlises fiscais. 3) Que se determine CTNBio que, to logo a empresa submeta os estudos acima citados, seja feita nova avaliao e emitido novo parecer sobre a segurana do milho LL sade humana. 4) Que o CNBS determine CTNBio que para as prximas avaliaes de organismos geneticamente modificados, quanto aos riscos e segurana sade, solicite e acolha os subsdios da ANVISA apresentados nos termos da Lei 11.105/05, art. 16, VII, que determina que os rgos de registro e fiscalizao devem subsidiar a CTNBio na definio de quesitos de avaliao de biossegurana de OGM e seus derivados. Termos em que Pede deferimento

Braslia, 06 de julho de 2007.

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Diretor Presidente da ANVISA

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