REFERAT

PERTUMBUHAN JANIN TERHAMBAT

Disusun oleh : Meta Adriani 1102009171

Pembimbing Dr. Hj. Helida Abbas Sp. OG

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN OBSTETRI - GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI RSU DR SLAMET 2013 10

PENDAHULUAN

Pertumbuhan janin terhambat (PJT) kini merupakan suatu entitas penyakit yang membutuhkan perhatian bagi kalangan luas, mengingat dampak yang ditimbulkan jangka pendek berupa resiko kematian 6-10 kali lebih tinggi jika dibandingkan bayi normal. Dalam jangka panjang terdapat dampak berupa hipertensi, arteriosclerosis, stroke, diabetes, obesitas, resistensi insulin, kanker, dan sebagainya. Hal tersebut terkenal dengan baker hipotesis yaitu penyakit pada orang dewasa telah terprogram sejak dalam uterus.1 Dahulu, bayi dengan berat lahir rendah yang kecil untuk masa kehamilannya disebut menderita retardasi pertumbuhan intrauteri. Untuk menghindari kekhawatiran yang tidak semestinya pada orang tua, yang menganggap istilah retardasi mengesankan fungsi mental yang abnormal, istilah pertumbuhan janin terhambat sekarang lebih banyak dipakai. Diperkirakan bahwa 3 dari 10 persen bayi mengalami hambatan pertumbuhan2. Pertumbuhan janin tergantung pada fusngi interaksi genetic dan determinan epigenetik melawan pengaruh ibu, janin, dan plasenta3. Pertumbuhan janin terhambat umumnya didefinisikan sebagai pertumbuhan janin dalam <10 persentil untuk usia kehamilan dan mempengaruhi 7-15% dari kehamilan 4. Pertumbuhan janin terhambat memiliki insiden mortalitas dan morbiditas yang lebih tinggi dari pada janin yang pertumbuhannya normal, dan berisiko untuk mengalami gangguan metabolisme kedepannya seperti hipertensi, koroner penyakit jantung, dislipidemia, obesitas, gangguan toleransi glukosa, diabetes mellitus tipe 2, dan banyak penyakit lainnya 4.

10

PERTUMBUHAN JANIN TERHAMBAT Definisi Pertumbuhan janin terhambat ditentukan bila berat janin kurang dari 10% dari berat yang harus dicapai pada usia kehamilan tertentu. Biasanya perkembangan yang terhambat diketahui setelah 2 minggu tidak ada pertumbuhan1,2. Tetapi, tidak semua bayi dengan berat lahir kurang dari 10 % terhambat pertumbuhannya secara patologis, beberapa diantaranta kecil hanya karena faktor konstitusional. Bahkan 25-60 % bayi yang secara konvensional didiagnosis sebagai kecil-untuk-masa kehamilan sebenarnya tumbuh secara baik kalau determinan berat lahir seperti kelompok etnis ibu, paritas, berat badan, dan tinggi badan ikut dipertimbangkan. Nilai normal berat badan, panjang, dan lingkar kepala bayi yang dipakai untuk menentukan pertumbuhan janin terhambat2.

Etiologi Penyebab IUGR dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori utama: ibu, plasenta, dan janin. Kombinasi ini sering ditemukan pada kehamilan dengan IUGR6. a. ibu Penyebab ibu termasuk asupan gizi yang buruk, merokok, penyalahgunaan obat, alkoholisme, penyakit jantung sianosis, dan insufisiensi paru. Dalam beberapa tahun terakhir, sindrom antifosfolipid (produksi autoantibodi) telah diidentifikasi sebagai penyebab IUGR pada beberapa wanita, baik dengan dan tanpa hipertensi. Antibodi antifosfolipid seperti lupus dan anticardiolipin antibodi autoimun, yang berkontribusi pada pembentukan lesi vaskular baik di rahim dan pembuluh darah plasenta yang dapat mengakibatkan gangguan pertumbuhan janin dan kematian. Baru-baru ini, beberapa thrombophilias keturunan telah diidentifikasi, yang telah dikaitkan dengan risiko lebih besar untuk IUGR, abruption, dan preeklampsia. Kondisi ini mengakibatkan lesi vaskular dalam arteri tulang belakang memasok plasenta. Identifikasi dan pengobatan dengan heparin dosis rendah dan aspirin dosis rendah telah terbukti mengurangi risiko IUGR6. Teratogen kimiawi, ibu berperawakan kecil2,6, b. plasenta Kategori ini merupakan perwakilan dari keadaan di mana tidak ada transfer substrat tidak memadai karena insufisiensi plasenta. Termasuk hipertensi esensial, penyakit ginjal kronik, dan kehamilan-induced hipertensi. Jika yang terakhir terjadi pada akhir kehamilan dan tidak disertai dengan penyakit vaskular kronis atau penyakit ginjal, IUGR tidak mungkin terjadi.

10

Sebagian kecil kasus IUGR mungkin disebabkan kelainan plasenta atau tali (misalnya, penyisipan kabel velamentous)6. c. janin Dalam kasus ini, substrat yang tidak memadai atau diubah hadir. Contoh penyebab janin termasuk infeksi intrauterin (listeriosis dan TORCH [toksoplasmosis, infeksi lain, rubella, infeksi sitomegalovirus, herpes simpleks dan] agen), anomali kongenital dan gemeli6,1.

Klasifikasi Pertumbuhan janin terhambat simetris dan asimetris. Dilihat dari pemeriksaan ultrasonografi dengan menjelaskan penggunaan rasio lingkar kepala terhadap lingkar perut. Subtype simetris yaitu yang berarti kecil proporsional dan asimetris yang merujuk kepada janin yang pertumbuhan abdomennya mengalami perlambatan tidak proporsional. Meskipun janin asimetris memiliki otak yang relatif besar dan lebih terlindungi efek lengkap rangsangan yang menghambat pertumbuhan, mereka lebih beresiko mengalami preeclampsia berat, gawat janin, intevensi operatif, dan skor apgar lebih rendah dari pada yang simetris 2. Gangguan dini akibat pajanan kimiawi, infeksi virus, atau abnormalitas perkembangan seluler inheren yang disebabkan oleh aneuploidi secara teoristis dapat menyebabkan penurunan relatif jumlah serta besar sel. Penurunan proporsional besar kepala dan badan disebut pertumbuhan janin terhambat simetris2. Sebaliknya gangguan pada kehamilan lanjut seperti insufisiensi plasenta yang timbul akibat hipertensi secara teoritis terutama akan mengganggu besar nya sel. Karena insufisiensi plasenta dapat mengakibatkan penurunan transfer glukosa dan penyimpanan di hepar, lingkar abdomen janin yang mencerminkan besarnya hepar akan mengecil. Namun konsep ini ada yang menyangkal dan diusulkan bahwa terdapat pirau oksigen dan zat gizi yang lebih mengistimewakan otak, sehingga memungkinkan pertumbuhan otak dan kepala berlangsung normal. Urut-urutan peristiwa ini secara teoritis dapat mengakibatkan hambatan pertumbuhan asimetris dengan pembesaran otak yang relative abnormal disbanding dengan hepar yang kecil, rasio besar otak terhadap berat hepar pada minggu terakhir yang normal nya sekitar 3 banding 1 menjadi 5 banding 1 atau lebih banyak pada bayi yang sangat terhambat pertumbuhannya2. Pembatasan pertumbuhan simetris ini paling sering terlihat dalam hubungan dengan infeksi intrauterin atau anomali kongenital janin. Pertumbuhan janin terhambat asimetris terjadi, biasanya di akhir kehamilan, otak diistimewakan sehingga terhindar dengan mengorbankan "nonvital" visera abdomen. Akibatnya, ukuran kepala secara proporsional lebih besar daripada ukuran perut6.

10

Patologi Pada kelainan sirkulasi uteroplasenta akibat dari perkembangan plasenta yang abnormal, pasokan oksigen, masukan nutrisi, dan pengeluaran hasil metabolic menjadi abnormal. Janin menjadi kekurangan oksigen dan nutrisi pada trimester akhir sehingga timbul perkembangan janin terhambat yang asimetrik yaitu lingkar perut yang jauh lebih kecil dari pada lingkar kepala. Pada keadaan yang parah mungkin akan terjadi kerusakan tingkat seluler berupa kelainan nucleus dan mitokondria1. Pada keadaan hipoksia, produksi radikal bebas di plasenta menjadi sangat banyak dan antioksidan yang relative kurang (misalnya : preeclampsia) akan menjadi lebih parah. Kematian pada jenis asimetrik lebih banyak jika dibandingkan dengan simetrik1. Penyebab pertumbuhan janin terhambat simetris adalah faktor janin atau lingkungan uterus yang kronis (diabetes, hipertensi). Faktor janin ialah kelainan genetic (aneuplodi). Umumnya trisomy 21, 13, dan 181. Pertumbuhan janin terhambat adalah kegagalan janin untuk mencapai / potensi pertumbuhan intrinsik nya, karena anatomi dan / atau gangguan fungsional dan penyakit di unit feto-plasenta-ibu. Pertumbuhan janin terhambat dibagi menjadi a) simetris jika berat, panjang, dan lingkar kepala yang rendah, biasanya indikasi pada proses yang berasal di awal kehamilan dan b) asimetris saat sparing otak terjadi dan kepala lingkar dalam batas normal, indikasi proses yang terjadi sebagai kemajuan kehamilan. Pertumbuhan janin terhambat tipe asimetris biasanya terkait dengan gangguan fungsi uteroplasenta atau kekurangan nutrisi. Di kasus ini, pertumbuhan janin biasanya berkembang sampai tingkat pertumbuhan melebihi ketentuan substrat, umumnya selama trimester ketiga. Bahkan sedikit penurunan substrat energi membatasi glikogen janin dan pembentukan lemak, serta pertumbuhan otot. Pertumbuhan tulang dan dengan demikian janin panjang kurang terpengaruh, sedangkan redistribusi output jantung akan mendorong pengiriman substrat preferensial kepada otak. Oleh karena itu, pertumbuhan janin terhambat asimetris merupakan adaptasi terhadap lingkungan intrauterin yang tidak menguntungkan dan hasil dalam perinatal dan komplikasi jangka panjang 5. Sejak akhir 1980-an banyak studi epidemiologi menunjukkan hubungan yang kuat antara pertumbuhan janin terhambat dan perkembangan selanjutnya dari sindrom metabolik, terdiri dari hipertensi arteri, penyakit jantung koroner, dislipidemia, obesitas viseral, gangguan toleransi glukosa, diabetes mellitus tipe 2, dan banyak lainnya penyakit, termasuk osteoporosis. Hipotesis fenotipe mengusulkan bahwa hubungan antara pertumbuhan janin terhambat dan selanjutnya pengembangan diabetes tipe 2 / sindrom metabolic, menghasilkan perubahan permanen dalam metabolisme glukosa-insulin. Perubahan ini termasuk mengurangi kapasitas sekresi insulin dan resistensi insulin. Dalam hal ini, perubahan dalam gizi janin dapat mengakibatkan adaptasi perkembangan yang permanen mengubah fisiologi dan metabolisme keturunan, sehingga predisposisi individu untuk metabolisme, endokrin, dan gangguan kardiovaskular. Fenomena ini,

10

disebut 'pemrograman janin', telah menyebabkan ke teori 'asal janin penyakit dewasa'. Janin beradaptasi ke lingkungan intrauterin secara optimal dengan mengurangi penggunaan pasokan nutrisi untuk menjamin kelangsungan hidup. Meskipun topik ini telah menjadi kontroversi, terakhir epidemiologi, klinis, dan hewan penelitian mendukung teori 'asal-usul perkembangan penyakit dewasa. Di sisi lain, hipotesis insulin janin mengusulkan bahwa genetik bisa menyebabkan resistensi insulin yang mengakibatkan pertumbuhan janin terhambat, produksi insulin rendah dan resistensi insulin pada anak dan dewasa. Insulin adalah salah satu faktor pertumbuhan utama dalam kehidupan janin, dan gangguan monogenik yang mempengaruhi sekresi insulin janin dan resistensi mempengaruhi pertumbuhan janin juga. Namun, mutasi seperti itu jarang, dan tidak ada analog variasi alel umum telah ditemukan 5. Janin pada pertumbuhan janin terhambat sangat rentan terhadap masalah seperti aspirasi mekonium, asfiksia, polisitemia, hipoglikemia, dan keterbelakangan mental6. Kekurangan gizi kronis pada janin selama akhir kehamilan, yang disebabkan oleh insufisiensi plasenta maupun nutrisi ibu yang kurang, menyebabkan pertumbuhan janin terhambat, menurunkan pertumbuhan hati dan otot rangka, dan perubahan fungsi hati, termasuk meningkatkan gluconeogenesis secara terus-menerus, yang meningkatkan risiko diabetes dan obesitas pada janin setelah dilahirkan9. Peran jaringan adiposa Sebuah bukti baru-baru ini menyarankan bahwa jaringan adiposa juga mungkin mempunyai peran utama dalam hubungan pertumbuhan janin untuk perkembangan penyakit dewasa. Resistensi insulin, diabetes terkait obesitas, dan gangguan metabolisme yang menyertainya sangat terkait dengan peningkatan massa lemak visceral. Pertumbuhan janin terhambat dikenal untuk mengubah perkembangan janin jaringan adipose. Janin pada pertumbuhan janin terhambat menunjukkan pengurangan massa lemak tubuh, yang terutama mencerminkan penurunan akumulasi lipid dalam sel lemak. Namun, meski jumlah persentase lemak tubuh berkurang, jaringan adiposa viseral relatif meningkat. Selain itu, jaringan adiposa perut mereka menunjukkan hyperresponsiveness terhadap katekolamin dan resistensi insulin awal. Menariknya, polimorfisme pada gen reseptor Peroksisom-proliferator-diaktifkan g2 (PPARG), yang terlibat dalam pengembangan dan fungsi metabolisme jaringan adiposa, memodulasi kerentanan subyek pertumbuhan janin terhambat untuk mengembangkan resistensi insulin pada usia dewasa. Polimorfisme ini bertanggung jawab untuk risiko tinggi diabetes tipe 2 hanya dalam kasus pertumbuhan janin terhambat. Sejak penemuan turunan hormon adipocyte, kolektif disebut adipocytokines, jaringan adiposa tidak lagi dianggap sebagai jaringan toko lemak tidak aktif, tetapi endokrin organ, mensekresi berbagai bioaktif molekul, yang mengatur metabolisme tubuh dan energy homeostasis. Selanjutnya, adipocytokines baru-baru ini terlibat dalam proses pertumbuhan janin. Mengingat pentingnya jaringan adiposa dan hormon pertumbuhan janin dan pematangan untuk kelangsungan hidup saat lahir dan kesehatan secara keseluruhan, itu adalah kepentingan untuk mengeksplorasi fisiologi adipocytokines pada awal

10

kehidupan, seperti serta faktor-faktor yang dapat mengusik keseimbangan hormon ini di negara pertumbuhan janin terhambat dengan konsekuensi patologis dalam hal membatasi peningkatan risiko untuk penyakit dewasa 5.

Diagnosis Penetapan usia gestasi secara dini, perhatian terhadap penambahan berat badan ibu, serta pengukuran pertumbuhan fundus uteri 2. Secara klinis awal pertumbuhan janin yang terhambat dikenal setelah 28 minggu. Namun secara ultrasonografi mungkin sudah dapat diduga lebih awal dengan adanya biometri dan taksiran berat badan janin yang tidak sesuai dengan usia gestasi. Secara klinis pemeriksaan tinggi fundus umumnya dalam sentimeter akan sesuai dengan usia kehamilan. Bila lebih rendah 3 cm, patut dicurigai adanya perkembangan janin terhambat1. Saat ini, sejumlah parameter sonografi digunakan untuk mendiagnosa IUGR: (1) diameter biparietal (BPD), (2) lingkar kepala, (3) lingkar perut (Gambar 13-1), (4) rasio antara lingkar kepala dan lingkar perut, (5) panjang tulang femur, (6)rasio panjang femoralis dengan lingkar perut, (7) volume cairan ketuban, (8) berat janin dihitung, dan (9) pusat dan Doppler arteri rahim. Dari jumlah tersebut, lingkar perut adalah parameter yang paling efektif untuk memprediksi berat janin karena berkurang di kedua simetris dan asimetris IUGR. Kebanyakan formula untuk memperkirakan berat janin menggabungkan dua atau lebih parameter untuk mengurangi varians pengukuran6. Sebaiknya kepastian perkembangan janin terhambat dapat dibuat apabila terdapat data USG sebelum 20 minggu sehingga pada kehamilan 32-34 minggu dapat ditemukan secara tepat1. Biometri yang menetap terutama pengawasan lingkar abdomen yang tidak bertambah merupakan pertanda awal perkembangan janin terhambat. Terlebih diameter biparietal yang juga tidak bertambah setelah lebih dari 2 minggu1. Perkembangan secara velosimetri dopler arus darah a. umbilikalis, a. uterine dan a. spiralis mungkin dapat mencurigai secara awal adanya arus darah yang abnormal atau perkembangan janin terhambat1. Penggunaan Doppler pada vena janin merupakan teknik diagnostik yang berharga yang dapat mempengaruhi manajemen janin dengan pertumbuhan janin terhambat. Literatur saat ini, disarankan dengan pemantauan gelombang kecepatan aliran vena pada janin dengan pertumbuhan janin terhambat adalah pendekatan yang logis untuk mengoptimalkan waktunya kelahiran daripada memantau dan menunggu hingga terjadi perubahan dalam pola jantung janin, yang hasilnya berkorelasi buruk untuk neonatal8. Cairan amnion merupakan tanda kesejahteraan janin. Jumlah cairan amnion yang normal merupakan indikasi fungsi sirkulasi janin relative baik. Bila terdapat oligohidramnion, patut dicurigai perburukan fungsi janin1.

10

Dari 50% menjadi 90% bayi dengan manifestasi IUGR saat lahir dapat diidentifikasi dengan ultrasonografi prenatal serial. Akurasi tergantung pada kualitas penilaian, kriteria yang digunakan untuk diagnosis, dan efek dari intervensi diterapkan saat diagnosis ini dibuat6. Setelah lahir bayi terlihat kurus dan panjang, kulit kering, lapisan lemaknya tipis dan ototnya hypotrofi. Berat badan kurang dari pada semestinya menurut tuanya kehamilan7.

Penatalaksanaan 1. terapi kausal terhadap penyebab atau penyulit yang mendasari 2. konservatif a. tirah baring b. pemberian kalori 2600 kal/hari peroral atau parenteral c. pemberian kortikosteroid 3. terminasi kehamilan a. hamil aterm >37 minggu b. sudah mendapat terapi kortikosteroid

Prakehamilan Suatu bagian penting dari pengobatan preventif untuk mengantisipasi risiko yang dapat dimodifikasi sebelum seorang wanita menjadi hamil. Meningkatkan gizi dan berhenti merokok dua pendekatan yang harus meningkatkan pertumbuhan janin pada wanita yang kurus, yang merokok, atau keduanya. Untuk wanita dengan antibodi antifosfolipid terkait dengan kelahiran bayi pertumbuhan janin terhambat sebelumnya, aspirin dosis rendah (81 mg / hari) pada awal kehamilan dapat mengurangi kemungkinan pertumbuhan janin terhambat berulang. Untuk pasien dengan salah satu thrombophilias keturunan, heparin dosis rendah (5000 U dua kali sehari) dengan atau tanpa aspirin dosis rendah juga telah terbukti mengurangi risiko pertumbuhan janin terhambat berulang6. Antepartum Setelah janin telah diidentifikasi sebagai mengalami pertumbuhan janin terhambat, dokter kandungan harus mengarahkan upaya menuju memodifikasi faktor-faktor terkait yang dapat diubah. Karena gizi buruk dan merokok memberi efek utama mereka pada berat lahir pada

10

trimester kedua kehamilan, penghentian merokok dan peningkatan gizi dapat memiliki dampak positif. Wanita bekerja yang menjadi lelah lebih mungkin untuk memiliki bayi berat lahir rendah6. Keputusan klinis yang paling penting berkisar pada waktu dan proses persalinan. Tujuannya adalah untuk mempercepat persalinan sebelum terjadinya gangguan janin tapi setelah pematangan paru janin. Hal ini membutuhkan pemantauan janin secara teratur dengan tes nonstress dua kali seminggu (NST) dan profil biofisik. Kebanyakan lembaga menggunakan profil biofisik modifikasi yang mencakup NST dan AFI. Oksitosin challenge test (OCT) jarang digunakan karena tingkat false-positif mendekati 50%. Janin klinis dicurigai mengalami pertumbuhan janin terhambat dapat diketahui sebagai berikut: Untuk kasus di mana hasil pemantauan janin yang normal dan temuan ultrasonik sangat menyarankan pertumbuhan normal, tidak ada intervensi klinis dibenarkan6. Untuk kasus di mana temuan ultrasonik sangat menyarankan IUGR, dengan atau tanpa pengawasan janin abnormal, persalinan diindikasikan pada usia kehamilan 34 minggu atau lambat, atau pada usia kehamilan wajar jika sudah terjadi pematangan paru. Pada oligohidramnion parah, amniosentesis mungkin tidak aman atau layak. Persalinan harus dipertimbangkan tanpa menilai kematangan paru-paru janin karena ini beresiko besar asfiksia, dan stres yang terkait dengan IUGR biasanya mempercepat kematangan paru janin6. Begitu dicurigai pertumbuhan janin terhambat, harus dilakukan upaya untuk memastikan kondisi ini, dan jika benar, untuk menentukan apakah janin mengalami anomaly atau berada dalam kondisi fisiologi yang buruk. Sejumlah praktisi melakukan kordosintesis untuk menentukan kaariotipe secara cepat karena aneuploidy letal dapat meniadakan keharusan dilakukannya seksio secaria 2. Setelah ditetapkan tidak ada kelainan janin, perlu dipertimbangkan bila janin akan dilahirkan. Bagi situasi di Indonesia, saat yang tepat adalah bergantung pada arus darah arteri umbilical dan usia gestasi. Arteri umbilical yang tidak memiliki arus diastolic (absent diastolic flow) bahkan adanya arus terbalik ( reverse flow) akan mempunyai prognosis buruk berupa kematian janin dalam <1 minggu. Usia optimal untuk melahirkan bayi ialah 33-34 minggu dengan pertimbangan sudah dilakukan pematangan paru. Pemeriksaan kardiotokografi akan membantu diagnosis adanya hipoksia janin lanjut berupa deselerasi lambat denyut jantung. Skor fungsi dinamik janin plasenta yaitu upaya mengukur peran perkembangan janin terhambat pada profil biofisik akan membantu menentukan saatnya melakukan terminasi kehamilan1. Penggunaan stimulasi akustik penting meningkatkan sensitivitas, mengingat terdapat positif palsu pada janin yang tidur. Dengan stimulasi, janin terpaksa dibangunkan sehingga terhindar dari gambaran non reaktif. Skor maksimum adalah 10 dimana dianggap janin masih

10

baik. Pemeriksaan gas darah tali pusat sangat dianjurkan untuk membantu manajemen pasca kelahiran1.

Persalinan dan kelahiran Sepanjang persalinan, bayi yang dicurigai terhambat pertumbuhan janinnya harus dipantau untuk mencari bukti bahwa janin terancam, yang paling sering sebagai kelainan denyut jantung janin. Pertumbuhan janin terhambat umumnya merupakan akibat dari insufisiensi fungsi plasenta sebagai konsekuensi perfusi ibu yang tidak baik, ablasio plasenta fungsional, atau keduanya. Kondisi ini kemungkinan diperparah dengan persalinan 2. Dapat diantisipasi bahwa bayi nya mungkin memerlukan bantuan ahli agar transisi untuk bernapas berhasil. Janin tersebut beresiko dilahirkan hipoksik dan mengaspirasi meconium.bayi baru lahir yang terhambat pertumbuhannya sangat rentan terhadap hipotermia dan mungkin mengalami gangguan metabolic lainnya seperti hipoglokemia, polisitemia, dan hiperviskositas 2.

Prognosis Resiko pertumbuhan janin terhambat akan meningkat pada kehamilan berikutnya. Hal ini terjadi pada wanita yang mempunyai riwayat pertumbuhan janin terhambat dan penyulit medis yang berkelanjutan2. Prognosis jangka panjang untuk bayi dengan pertumbuhan janin terhambat harus dinilai sesuai dengan etiologi. Jika bayi dengan kelainan kromosom, penyakit autoimun, kelainan kongenital, dan infeksi dikecualikan, prospek untuk bayi baru lahir ini umumnya baik6.

Daftar pustaka 1. Sarwono prihardjo. Bab pertumbuhan Janin Terhambat. Ilmu kebidanan. Jakarta:bina pustaka. 2008. Halaman 697-700 2. Cunningham G, Gant NF, Leveno KJ. Bab gangguan pertumbuhan janin. Obstetric William. McGraw-hill. Edisi 21. 2005. Page 826-841

10

3. Christina M. Scifres and D. Michael Nelson. Intrauterine growth restriction, human

placental development and trophoblast cell death. 2009 4. Roxanna A. Irani , Yujin Zhang , Sean C. Blackwell , Cissy Chenyi Zhou , Susan M. Ramin, Rodney E. Kellems, and Yang Xia. The detrimental role of angiotensin receptor agonistic autoantibodies in intrauterine growth restriction seen in preeclampsia. 2009 5. Despina D Briana and Ariadne Malamitsi-Puchner. Intrauterine growth restriction and adult disease: the role of adipocytokines. 2009. Page 337-347 6. Hacker, Moore, and Gambone. Essentials of Obstetric and Gynecology. 4 th edition. 2007. Page 175-179 7. Prof.dr. Hidayat Wijayanegara, Sp.OG(K). Bab gangguan pertumbuhan janin. Obstetri patologi. Universitas Padjajaran Bandung. Bandung : elstar offset. 1984. Halaman 79-82 8. Apostolos Kaponis, MD, PhD et all. The Importance of Venous Doppler Velocimetry for Evaluation of Intrauterine Growth Restriction. 2011 9. Stephanie R. Thorn et all. Intrauterine Growth Restriction Increases Fetal Hepatic Gluconeogenic Capacity and Reduces Messenger Ribonucleic Acid Translation Initiation and Nutrient Sensing in Fetal Liver and Skeletal Muscle. 2009 10. Prof.dr. Hidayat Wijayanegara, Sp.OG(K) et all. Bab pertumbuhan janin terhambat. Pedoman diagnosis dan terapi obstetric dan ginekologi rumah sakir dr hasan sadikin. Bagian pertama. 2005. Halaman 56-58

10