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INTRODUCCIN.

Una de las reacciones patolgicas ms potentes del sistema inmunitario ocurre cuando la inmunoglobulina se produce con la estimulacin de los mastocitos que se encuentran localizados en los tejidos, provocan una serie de respuestas, destacando la liberacin de mediadores que al actuar en conjunto, producen una respuesta de los tejidos que consiste en un aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatacin, contraccin del musculo liso bronquial y visceral e inflamacin local. A la descripcin anterior se le conoce como hipersensibilidad inmediata, sta ocurre al transcurso de pocos momentos en el que se entra en contacto con el antgeno y como resultado se origina consecuencias patolgicas, que en la prctica clnica, se conocen como alergia o atopia. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata se manifiestan de mltiples formas, tales como alergias cutneas y mucosas, alergias alimentarias, asma y anafilaxia sistmica. En el caso de la anafilaxia pueden llegar a provocar tal contraccin en las vas respiratorias, que conducen a asfixia o un colapso cardiovascular. Los ndices de impacto de alergias en el mundo son muy elevados, por ejemplo en estados unidos la sufren un 20% de la poblacin.

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

CARACTERSTICAS GENERALES HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

DE

LAS

REACCIONES

DE

Todas las reacciones de hipersensibilidad inmediata tienen caractersticas comunes, aunque difieren notablemente en los tipos de antgenos que las desencadenan y de las manifestaciones clnicas observadas. La secuencia tpica de acontecimientos en la hipersensibilidad inmediata consiste en una exposicin a un antgeno, provocando la activacin de los linfocitos TH2 especficos para dicho antgeno, stos sintetizan anticuerpos conocidos como inmunoglobulinas E (IgE), que se unen a receptores especficos (Fc) de los mastocitos, ocurriendo as la activacin de stos. Finalmente se produce una reexposicin al antgeno por parte de los mastocitos, liberando mediadores, como pueden ser: aminas vasoactivas, mediadores lipdicos o citoquinas (cuyos efectos estudiaremos posteriormente). La unin de los de IgE a los mastocitos recibe el nombre de sensibilizacin. La respuesta hipersensible est dividida temporalmente en dos estadios, una que ocurre en intervalos de pocos minutos tras la exposicin con el alrgeno y otra ms tarda que se produce entre 2-4 horas despus de la exposicin y es producida por las citocinas.

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ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS TH2 La sntesis de IgE depende de la activacin de linfocitos T CD4+ cooperadores de la subpoblacin y de su secrecin de IL-4 e IL3. Se cree que las clulas dendrticas de los epitelios, a travs de los cuales penetran los alrgenos, capturan los antgenos, los transportan a los ganglios linfticos de drenaje, los procesan y los presentan como pptidos a los linfocitos T. A continuacin, estos se diferencian en subpoblacin Th2 de clulas efectoras. Los linfocitos Th2 diferenciados estimulan el cambio hacia la sntesis de IgE, sobre todo mediante la secrecin de IL-4 e IL-13.Ademas de potenciar la produccin de IgE, los linfocitos Th2 intervienen en otras fases de la reaccin de hipersensibilidad inmediata. La IL-5 secretada por los linfocitos Th2 activa a los eosinofilos, un tipo de clulas que abunda en muchas reacciones de hipersensibilidad inmediata. La IL-3 estimula a las clulas epiteliales (p. ej. De las vas respiratorias) para que secreten mayores cantidades de moco, de forma que la produccin excesiva de moco es otra caracterstica habitual de estas reacciones. Dada la gran importancia de los linfocitos Th2 en la hipersensibilidad inmediata, el numero de los linfocitos T secretores de IL-4 y especficos para alrgenos circulantes es mayor en las personas atpicas que en las personas normales. En estos pacientes los linfocitos T especficos para los alrgenos tambin sintetizan ms IL4 por clula que en las personas no atpicas. Adems de estimular la sntesis de Ig. E, los linfocitos Th2 contribuyen a la inflamacin de la reaccin tarda. En los focos de hipersensibilidad inmediata de la piel y las mucosas se encuentran agregados de linfocitos Th2. Los linfocitos T son atrados hacia los lugares de hipersensibilidad inmediata gracias, sobre todo, a la accin de las citocinas. Los linfocitos Th2 expresan receptores de quimiocinas CCR4 y CCR8 y las quimiocinas que se unen a estos receptores proceden de muchos tipos celulares que se encuentran en los lugares de hipersensibilidad inmediata.

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Activacin de los linfocitos B y cambio a IgE Al igual que en otras respuestas de linfocitos B dependientes de las clulas de la estirpe T, los linfocitos Th2 activan a linfocitos B especficos para los alrgenos. Bajo la influencia del ligando CD40 y de citocinas, principalmente IL-4, producidas por los linfocitos Th2, los linfocitos B experimentan un cambio de isotipo de cadena pesada y sintetizan Ig E. La IgE circula en forma de un anticuerpo bivalente y, en condiciones normales, su concentracin en el plasma es inferior a 1ug/ml. En situaciones patolgicas, como las infecciones por helmintos o la atopia grave, esta cifra puede aumentar hasta ms de 1000ug/ml. La IgE especficas para el alrgeno producida por los linfocitos B pasa a la circulacin y se une a los receptores del Fc de los mastocitos hsticos, haciendo que estas clulas queden sensibilizadas y preparadas para reaccionar en un encuentro posterior con el alrgeno en cuestin. Los basfilos y los eosinofilos circulantes tambin pueden unirse a la IgE. Unin de IgE a mastocitos y basfilos Los anticuerpos de IgE se unen a un receptor de afinidad alta especfico de las cadenas pesadas , denominado Fc RI, que se une a la IgE. Como el resto de las molculas de anticuerpos, la IgE slo se elabora en los linfocitos B y acta como un receptor de antgeno sobre las superficies de las clulas que intervienen en la hipersensibilidad inmediata. Esta funcin se lleva a cabo mediante su unin con el receptor FcRI presente en dichas clulas. La afinidad de FcRI por la IgE es muy alta. Los receptores FcRI se encuentran en los mastocitos en los basfilos en los eosinofilos, tambin en las clulas de Langerhans de la epidermis. Cada molcula de FcRI est formada por una cadena que intervienen en la unin al ligando y una cadena y dos cadenas responsables de la transmisin de seales.

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FUNCION DE LOS MASTOCITOS, LOS BASOFILOS Y LOS EOSINOFILOS EN LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA Los mastocitos, los basfilos y los eosinfilos son las clulas efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de la enfermedad alrgica, los tres poseen grnulos citoplasmticos en los que hay mediadores importantes de las reacciones alrgicas y los tres sintetizan mediadores lipdicos y citocinas que desencadenan la inflamacin.

PROPIEDADES DE LOS MASTOCITOS Todos los mastocitos provienen de progenitores localizados en la medula sea. En condiciones normales, no existen mastocitos circulantes. Los progenitores migran a los tejidos perifricos en forma de clulas inmaduras y se diferencian in situ. Los mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, aunque predominan en las proximidades de los vasos sanguneos y los nervios y bajo los epitelios, tambin en los rganos linfticos. Existen dos subpoblaciones principales de mastocitos que se diferencian por su localizacin anatmica, el contenido de sus grnulos y su actividad. Los mastocitos mucosos humanos predominan en la mucosa intestinal y en los espacios alveolares del pulmn y su presencia tambin depende de los linfocitos T. Los mastocitos del tejido conjuntivo humano se encuentran en la piel y la submucosa intestinal.

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Los basfilos son granulocitos sanguneos con semejanzas estructurales y funcionales a los mastocitos y estos migran a los tejidos donde esta presente el antgeno pueden contribuir a las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

ACTIVACION DE LOS MASTOCITOS Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de las molculas de fcri, lo que sucede mediante la unin de antgenos multivalentes a las molculas de IgE fijadas a la clula. Los mastocitos representan, en un mismo organismo, una poblacin muy heterognea. Esto se debe a que estas clulas, originadas en la mdula sea a partir de clulas pluripotentes, se diferencian totalmente cuando han alcanzado el tejido que va a ser su destino final. All, los factores de crecimiento secretados por el propio tejido hacen que el mastocito termine su maduracin. De esta forma, las caractersticas definitivas de los mastocitos van a variar en funcin del tejido en el que hayan completado su maduracin. Entre las diversas formas de clasificar los mastocitos en humanos, una de ellas est en funcin del contenido de sus grnulos. As, por ejemplo, las clulas designadas como MCTC contienen gran cantidad de triptasa, quimasa, carboxipeptidasa y otras proteasas como la catepsina G. Por otro lado, se denominan clulas MCT a las que contienen slo triptasa y no quimasa. Con tcnicas inmunohistoqumicas se han distinguido ambos tipos celulares en las mismas secciones de tejido, aunque las clulas MCT se encuentran predominantemente en los alvolos y en la mucosa del intestino delgado, mientras las MCTC se localizan principalmente en la piel y en la submucosa del intestino delgado. Adems, ambos subgrupos tambin presentan otras diferencias como, por ejemplo, la estructura de sus grnulos.

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Otra caracterstica de los mastocitos es que presentan en su superficie gran cantidad de molculas de adhesin, receptores de la respuesta inmune y otros tipos de receptores que les confieren la capacidad de reaccionar frente a mltiples estmulos especficos e inespecficos. La activacin especfica se produce al unirse un antgeno especfico a las fracciones variables de la inmunoglobulina E, la cual est a su vez unida a travs de sus fracciones constantes a un receptor de membrana denominado FceRI. La activacin inespecfica puede deberse al reconocimiento, por parte del mastocito, de componentes bacterianos, neuropptidos o ionforos de calcio, entre otros. Como respuesta a estos estmulos, los mastocitos pueden producir dos tipos de respuesta, la llamada respuesta inmediata y la respuesta en fase tarda. La respuesta inmediata consiste en liberar, mediante secrecin y en pocos minutos, las sustancias almacenadas en los grnulos. La respuesta en fase tarda implica la sntesis de novo, a 2-4 horas del estmulo inicial, de mediadores como por ejemplo los leucotrienos y las prostaglandinas, que forman parte de la familia de los eicosanoides. Estos mediadores participan en la respuesta inflamatoria e inician otras respuestas biolgicas. Un tipo de eicosanoide, producido en esta respuesta en fase tarda, es la prostaglandina D2 que juega un papel importante en las respuestas asmticas. Adems de eicosanoides, tambin se producen muchas citocinas como IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-a, etc., que regulan muchas funciones de las clulas inflamatorias. La activacin de los mastocitos origina tres tipos de respuestas biolgicas: secrecin del contenido preformado de los grnulos mediante un proceso regulado de exocitosis, sntesis y secrecin de mediadores lipdicos, y sntesis y secrecin de citocinas. Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamacin, la fuente principal de los mismos es el mastocito. Esta es una clula inmune inespecfica que tambin procede de la mdula sea, aunque los mecanismos de su diferenciacin no son bien conocidos.

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El mastocito contiene en el citoplasma grnulos con mediadores de la inflamacin preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carcter lipdico que son sintetizados de novo. El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una vez liberados. La liberacin de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizs la ms frecuente sea la lesin directa de la clula por le agente agresivo. Cuando la inflamacin progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana, inducen la activacin del mastocito y la consiguiente liberacin de mediadores. Otro mecanismo de activacin se desarrolla mediante la IgE que es captada en la membrana del mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de esta inmunoglobulina (FceR). El antgeno activa al mastocito cuando conecta especficamente con dos IgE contiguas sobre la membrana. Los mecanismos bioqumicos que subyacen a este proceso no son an bien conocidos. Parece que el proceso se inicia en la membrana con activacin de adenilato-ciclasa y de fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentracin intracitoplasmtica de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lpidos de membrana produciendo cido araquidnico (8, 1). Tambin aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++, con lo que se incrementa la concentracin de este in en el citoplasma (8). El aumento de la concentracin de Ca++ y el del cAMP determinan la formacin de microtbulos en el mastocito, as como el movimiento de grnulos citoplasmticos hacia la membrana celular, producindose posteriormente la fusin de los grnulos con sta y la liberacin de mediadores al espacio extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los grnulos, son principalmente histamina, enzimas proteolticas, el factor quimiotctico del eosinfilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor quimiotctico del neutrfilo (NCF, neutrophil chemotactic factor) y heparina. El cido araquidnico formado puede seguir dos vas metablicas, la de la enzima ciclooxigenasa que determina la produccin de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos (LT) (8). Todas estas sustancias de carcter lipdico, sintetizadas de novo por el mastocito, son un segundo grupo importante de mediadores de la inflamacin.

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Mediadores producidos por los mastocitos Las funciones efectoras de los mastocitos dependen de la liberacin de molculas solubles a partir de las clulas cuando se activan. Esto mediadores pueden estar preformados, como sucede con las aminas bigenas y las macromolculas de los grnulos, o pueden sintetizarse de novo, como ocurre con los mediadores lipdicos y la citocinas.

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Aminas bigenas Muchos de los efectos biolgicos de la activacin de los mastocitos estn mediados por aminas bigenas que se almacenas en grnulos citoplasmticos, desde donde son liberadas. Las aminas bigenas, a veces denominadas aminas vaso activas, son compuestos de masa molecular baja que comparten la caracterstica estructural de poseer un grupo amina. En los mastocitos humanos, el nico mediador de esta clase presente en cantidades significativas es la histamina, mientras que en algunos roedores la serotonina puede tener una importancia similar o incluso mayor. La histamina acta unindose a los receptores de la clulas diana y distintos tipos celulares expresan diferentes clases de receptores de histamina (p. ej. H1. H2, H3).

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Las acciones de la histamina son de corta duracin, ya que los sistemas de transporte especficos de las aminas la eliminan con rapidez del medios extracelular. Cuando se une a los receptores celulares, la histamina desencadena acontecimientos intracelulares, tales como la degradacin del fosfatidilinositol a IP3 y DAG, que dan lugar a distintas modificaciones segn los tipos celulares. La unin de la histamina al endotelio causa la contraccin de las clulas, el aumento de la permeabilidad vascular y el paso de plasma hacia los tejidos. La histamina tambin estimula a las clulas endoteliales para que sinteticen relajantes de las clulas musculares lisas de los vasos, como prostaciclina (PGI2) y oxido ntrico, lo que se traduce en vasodilatacin. Estas acciones de la histamina son las responsables de la respuesta de habones y eritema asociados a las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Los antagonistas del receptor H1 de la histamina (antihistamnicos) pueden inhibir la respuesta de habones y eritema frente a los alrgenos intradrmicos o a los anticuerpos anti-IgE. La histamina causa asimismo una contraccin del msculo liso intestinal y bronquial, contribuyendo al aumento del peristaltismo y al broncoespasmo asociados, respectivamente, a los alrgenos ingeridos o al asma. Sin embargo en estos casos, especialmente en el asma, los antihistamnicos no bloquean la reaccin con la eficacia suficiente. Adems la bronco constriccin del asma es ms prolongada que los efectos de la histamina, lo que indica que en algunas formas de hipersensibilidad inmediata participan otros mediadores sintetizados por los mastocitos que tambin son importantes. Protenas y proteoglicanos de los grnulos Las serina proteasas neutras, tales como la triptasa y quimasa, son los constituyentes protenicos ms abundantes de los grnulos secretores de los mastocitos y contribuyen a las lesiones hsticas de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Todos los mastocitos humanos contienen triptasa, que, sin embargo, no se encuentran en ningn otro tipo de clula. Por tanto la presencia de triptasa en los lquidos biolgicos humanos es un marcador de la activacin de los mastocitos. La quimasa est presente en algunos mastocitos humanos y su presencia o falta es un criterio que permite caracterizar a las subpoblaciones de esta estirpe. No se conocen las funciones in vivo de estas enzimas, no obstante, varias de sus actividades mostradas in vitro indican importantes efectos biolgicos. Por ejemplo, la triptasa degrada el fibringeno y activa la colagenasa, por lo que causa lesiones hsticas, mientras que la quimasa puede convertir la angiotensina I en angiotensina II, degradar la membrana basal de la epidermis y estimular la secrecin de moco. Otras enzimas de los mastocitos son las carboxipeptidasa A y la catepsina G. Los grnulos de los basfilos contienen asimismo varias enzimas, algunas de las cuales como las proteasas neutras, son idnticas a las de los mastocitos, en los grnulos de los eosinfilos se encuentran otras, como la protena bsica principal y la lisofosfolipasa.

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Los proteoglicanos, como la heparina y sulfato de condroitina, tambin son componentes de los grnulos de mastocitos y basfilos. Estas molculas estn formadas por un ncleo polipeptidico y mltiples cadenas de glucosaminoglucanosno ramificados que proporcionan una fuerte carga negativa a las molculas. Dentro de los grnulos, los proteoglicanos actan como matrices para el almacenamiento de las aminas bigenas, las proteasas y otros mediadores con carga positiva, evitando su acceso al resto de la clula. Tras la exocitosis del granulo, los mediadores se liberan de los proteoglicanos a diferentes velocidades, de forma que las aminas bigenas lo hacen con mucha ms rapidez que la tripsina o quimasa. De esta forma, los proteoglicanos pueden controlar la cintica de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. MEDIADORES LIPIDICOS La activacin de los mastocitos se traduce en una sntesis rpida de novo y liberacin de mediadores derivados de lpidos que ejercen distintos efectos sobre los vasos sanguneos, el musculo liso de los bronquios y los leucocitos. Los mediadores ms importantes son los metabolitos del acido araquidnico formados a travs de las vas de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. El principal mediador derivado del acido araquidnico a travs de la va de la ciclooxigenasa es la prostaglandina D2 (PGD2) liberada se une a receptores de las clulas musculares lisas y acta como vasodilatador y broncoconstrictor. Adems estimula la quimiotaxis de los neutrofilos y su acumulacin en los focos de inflamacin. Los inhibidores de la ciclooxigenasa, como el acido acetilsalicilico y los antiinflamatorios no esteroideos, pueden impedir la sntesis de PGD2. Paradjicamente, estos frmacos pueden empeorar la broncoconstriccin del asma. Los mediadores mas importantes del acido araquidnico formados por la va de la lipooxigenasa son los leucotrienos sobre todo LTC4 y los productos de su desintegracin LTD4, LTE4. El LTC4 se encuentra en los mastocitos de las mucosas y en los basfilos pero no en los mastocitos del tejido conjuntivo. Los leucotrienos de los mastocitos se unen de manera especfica a receptores de las clulas musculares lisas, distintos de los receptores de PGD2 y provocan broncoconstriccin. Cuando se inyectan en la piel los leucotrienos producen una reaccin de habones y eritema de larga duracin caracterstica. En conjunto el LTC4, LRD4 Y LTE4, constituyen lo que en su momento se llamosustancia de reaccin lenta de la anafilaxia (SRS-A) y parecen ser los mediadores ms importantes de la broncoconstriccion en el asma. Un tercer tipo de mediador lipidico producido por los mastocitos es el denominado factor activador de las plaquetas (PAF) por su bioanalisis original como inductor de la agregacin plaquetaria en el conejo.

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En los mastocitos y basofilos, el PAF se sintetiza mediante acilacin de la lisogliceril ter fosforilcolina, un derivado de los fosfolpidos de la membrana formado mediante hidrlisis mediada por la PLA2. El PAF ejerce una accin broncoconstrictora directa. Tambin produce retraccin de las clulas endoteliales y puede relajar el musculo liso vascular. Sin embargo es una sustancia hidrfoba que desaparece con gran rapidez por accin de una enzima plasmtica denominada PAF hidrolasa, lo que limita sus acciones biolgicas. Los datos genticos recientes indican que el PAF es un mediador del asma. El asma aparece en la primera infancia en los pacientes con una deficiencia gentica de PAF hidrolasa. El PAF tambin puede ser importante en las reacciones tardas, ya que tiene capacidad para activar a los leucocitos inflamatorios. En estos casos, la fuente principal de PAF seria los basfilos o las clulas endoteliales (estimuladas por la histamina o los leucotrienos) ms que los propios mastocitos CITOCINAS Los mastocitos (y los basfilos) producen muchas citocinas distintas que pueden contribuir a la inflamacin alrgica. Entre estas citocinas figuran TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP 1, MIP 1, y varios factores estimulantes de colonias, tales como el IL-3 Y el factor estimulante de las colonias de granulocitos- macrfagos (GM-CSF). La activacin de los mastocitos induce la transcripcin y la sntesis de novo de estas citocinas, aunque el TNF preformado puede almacenarse en los grnulos y liberarse con rapidez cuando se producen el entrecruzamiento de los FcRI. Los linfocitos TH2 que migran a los focos de las reacciones alrgicas tambin sintetizan algunas de estas citocinas. Las que se liberan como consecuencia de la activacin mediada por IGE de los mastocitos y los basfilos o de la activacin de los linfocitos TH2 son los responsables, principalmente, de la reaccin tarda. En concreto TNF activa la expresin endotelial de las molculas de adhesin responsables de los infiltrados sucesivos por clulas polimorfonucleares y mononucleares, adems parecen contribuir a las respuestas inmunitarias imnatas frente a las infecciones. PROPIEDADES DE LOS EOSINOFILOS. Los eosinofilos son granulocitos procedentes de la medula sea, que son abundantes en los infiltrados inflamatorios de las reacciones tardas y que contribuyen a muchos de los procesos patolgicos de las enfermedades alrgicas. Los eosinofilos se forman en la medula sea y, tras su maduracin, circulan en la sangre. GM- CSF, IL-3 e IL5, estimulan su maduracin en la medula sea. En condiciones normales, se encuentran en los tejidos perifricos, sobre todo en las mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y urinario, y su nmero puede aumentar mediante atraccin en un contexto inflamatorio.

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Las citocinas producidas por los linfocitos TH2 estimulan la activacin de los eosinofilos y su atraccin hacia los focos de inflamacin de fase tarda. La IL-5 es una citocina activadora potente de los eosinofilos que mejora su capacidad para liberar el contenido de los grnulos cuando se entrecruzan los FcRI. La IL-5 tambin estimula la maduracin de los eosinofilos a partir de sus precursores medulares y en ausencia de esta citocina se aprecian deficiencias en el nmero y la funcin de estos granulocitos. Estos son atrados hacia los focos de retraccin tarda y a los lugares donde existe una infeccin por helmintos, una atraccin que depende de una combinacin de interacciones con molculas de adhesin y quimiocinas. Los eosinofilos se unen a las clulas endoteliales que expresan selectina E y el ligando para la integrina VLA-4. La atraccin de los eosinofilos y su infiltracin de los tejidos dependen a si mismo de la quimiocina eotaxina (CCL11) , que es sintetizada por las clulas endoteliales en los focos de reaccin alrgica y se une al receptor de quimiocinas CCR3, que se expresa constitutivamente en los eosinofilos. Adems, el producto del complemento C5 y los mediadores lipidicos PAF y LTB 4, elaborados por los mastocitos, actan como productos quimiotaxicos parea los eosinofilos. Las protenas liberadas de los grnulos de los eosinofilos son toxicas para los parsitos y pueden daar los tejidos normales. Se conoce poco acerca de los mecanismos que interviene en la desgranulacion de los eosinofilos y en la sntesis de mediadores. Aunque estas clulas expresan receptores del Fc de IgG, IgA e IgM, no parece que sean sensibles a la activacin por los enlaces cruzados de estos receptores mediada por antgenos como sucede en los mastocitos y los basfilos. Estos grnulos tienen hidrolasas lisosomicas similares a las de otros granulocitos y protenas especificas de los eosinofilos y son especialmente toxicas para los helmintos, como la protena principal bsica y la protena cationica del eosinofilo. Estos dos polipeptidos cationicos no tienen una actividad enzimtica conocida, pero son txicos para los helmintos, las bacterias y el tejido normal. Adems los grnulos de eosinofilos contiene tambin peroxidasa del eosinofilo que cataliza la sntesis de los cidos hipocloroso e hipobromoso, unos productos que son igualmente txicos para el helmintos, protozoos y clulas husped. Al igual que los mastocitos y basfilos, los eosinofilos activados producen y liberan mediadores lipdicos entre ellos PAF, prostaglandinas y leucotrienos (LTC4,LTD4 Y LTE4). No se ha establecido por completo la importancia de los mediadores lipdicos formados por los eosinofilos en la hipersensibilidad inmediata, pero s probable que contribuyan a los procesos patolgicos de las enfermedades alrgicas. Los eosinofilos tambin forman citocinas que pueden estimular las respuestas inflamatorias, aunque se desconoce el significado biolgico de esta sntesis de citocinas por los eosinofilos.

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REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica Tambin denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafilctica, inmediata o dependiente de reaginas). Constituyen reacciones inflamatorias de instauracin inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la liberacin masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basfilos y mastocitos, como consecuencia de la unin, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antgenos, en la membrana de dichas clulas. Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clnicas, las cuales, segn la va de acceso y el grado de difusin intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones anafilcticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos -. Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atpicas se denominan alergenos. Puede tratarse de protenas o glucoprotenas que forman parte de productos naturales o de sustancias qumicas de naturaleza haptnica (por ej: la penicilina) que al unirse a una protena portadora se convierten en material inmunognico Existen tres tipos de alergenos segn la va de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestin (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). El diagnstico se basa en la deteccin de la IgE especfica, tests de provocacin y tests intradrmicos. La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas contiguas: sensibilizacin y desencadenamiento. En la etapa de sensibilizacin los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antgeno se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basfilos. En la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tarda. En la fase inicial, tras una nueva exposicin al antgeno, ocurre la unin a los anticuerpos fijados a las clulas, lo que provoca la activacin y liberacin con gran rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de novo. La fase tarda, se desarrolla sin que exista una nueva exposicin al antgeno y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposicin inicial Entonces: Qu determina que las personas atpicas produzcan IgE frente a un antgeno en lugar de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder esta pregunta, es necesario conocer a cerca de la sntesis y regulacin de la produccin de IgE.
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Hay tres factores que contribuyen a la regulacin de la sntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del antgeno, y las clulas T colaboradoras y sus citoquinas. Tabla 1: resumen de las citoquinas que intervienen en el desarrollo de la hipersensibilidad tipo I y su funcin: Mediador IL-3 IL-4, IL-13 IL-3, IL-5 y GM-CSF Funcin Estimula la proliferacin de los mastocitos Estimulan y amplifican la respuesta de clulas TH2 Estimulan la produccin y la activacin de los eosinfilos Estimula la inflamacin y la produccin de citoquinas por muchos tipos celulares y activa el endotelio Quimiotaxis de los leucocitos

TNF-a

MIP-1a

TNF-a : Factor de Necrosis Tumoral Alfa IL: Interleuquina GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias Granulocito-Macrfagos MIP-1a : Protena Inflamatoria de Macrfagos 1a Ejemplos de enfermedad atpica Las formas clnicas ms frecuentes de enfermedad atpica son: la rinitis alrgica, el asma bronquial, la dermatitis atpica y la urticaria. Las manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas varan segn la localizacin anatmica de la reaccin de hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de la concentracin de mastocitos presentes en los distintos rganos diana, por eso la piel, la mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los rganos que expresan sintomatologa frente a estas reacciones.

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ANAFILAXIA La anafilaxia es una situacin clnica grave infradiagnosticada1 y por consiguiente, el tratamiento inmediato correcto con adrenalina no se realiza con la frecuencia deseada. Definicin Comnmente se define la anafilaxia como un sndrome clnico de potencial riesgo vital caracterizado por su rpida instauracin y sus manifestaciones multisistmicas. Este cuadro clnico se produce como resultado de la accin de los mediadores qumicos liberados de forma sbita por mastocitos o basfilos. Esta liberacin puede producirse como consecuencia de un mecanismo inmunolgico IgE mediado (reaccin anafilctica) o un mecanismo no inmunolgico (reaccin anafilactoide). MECANISMO FISIOPATOLGICO El mecanismo fisiopatolgico mediante el cual se produce una reaccin anafilctica se conoce como reaccin de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE segn la clasificacin de Coombs y Gell, o como reaccin alrgica segn la clasificacin de Sell. En este proceso intervienen fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE especfica y clulas diana (mastocito y basfilo). Las molculas de IgE especfica son formadas y secretadas por las clulas plasmticas, previo reconocimiento del alergeno y activacin de clones de linfocitos B y T. Son mediadores preformados, almacenados en los grnulos y liberados en el momento de la activacin celular: Histamina: aumenta la permeabilidad vascular, provoca la contraccin del msculo liso, tiene accin quimiotctica para eosinfilos y estimula la sntesis de prostaglandinas (PG), el sistema parasimptico y la secrecin de moco. Los niveles plasmticos de histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro. Serotonina: juega un papel poco importante. Heparina: ejerce una funcin anticoagulante.

Los niveles plasmticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan con la gravedad clnica de la anafilaxia. Tambin hay que tener en cuenta el papel del factor de activacin plaquetar (FAP), que promueve la liberacin por parte de las plaquetas de factores quimiotcticos para eosinfilos, y el de los factores quimiotcticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotctico de eosinfilos para anafilaxis) y NCF-A (factor quimiotctico de neutrfilos para anafilaxis).

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FACTORES DE RIESGO Los adultos tienen mayor predisposicin que los nios para padecer una reaccin anafilctica, aunque hay que sealar que la anafilaxia por alimentos es ms frecuente en nios. Las mujeres presentan mayor susceptibilidad para la reaccin anafilctica por ltex (probablemente por una mayor exposicin profesional). La sensibilizacin es ms frecuente si el contacto con el antgeno se produce a travs la mucosa que a travs de la piel. La administracin del antgeno por va parenteral aumenta la frecuencia de aparicin de reacciones anafilcticas as como la gravedad de las mismas. Los sujetos sometidos a tratamiento con betabloqueantes no presentan una mayor incidencia de anafilaxia, pero cuando sta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor gravedad y refractareidad al tratamiento. ETIOLOGA Son mltiples los agentes que se han descrito como desencadenantes de reacciones anafilcticas. As entre las causas ms frecuentes de este cuadro clnico se encuentran los frmacos, algunos alimentos, el ltex, las picaduras de himenpteros, determinados parsitos (Anisakis simplex), el ejercicio fsico y el fro. Todava existe un porcentaje de casos no filiados y que se engloban dentro del concepto de anafilaxia idiomtica. (Fig. 1). Para ver el grfico seleccione la opcin "Descargar" del men superior Los frmacos constituyen el principal grupo de agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los antibiticos pertenecientes al grupo de los betalactmicos son los frmacos que con mayor frecuencia producen un cuadro anafilctico. Los alimentos constituyen la primera causa de anafilaxia en nios y la segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas, frutos secos y mariscos en adultos, y el de la leche, los huevos y legumbres en nios. MANIFESTACIONES CLNICAS La reaccin se desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar ms de una hora, siendo la consecuencia de los efectos fisiopatolgicos de la liberacin de mediadores. La velocidad de aparicin y las caractersticas clnicas varan en funcin de la sensibilizacin del sujeto y la concentracin y va de entrada del alrgeno. Las manifestaciones clnicas que aparecen con mayor frecuencia son las cutneas (urticaria y angioedema), seguidas por las respiratorias y en tercer lugar las cardiovasculares. (Fig. 2):

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DIAGNSTICO El diagnstico de la anafilaxia es fundamentalmente clnico. Debe recoger informacin detallada acerca de los acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro, tales como la ingesta de alimentos, la toma de frmacos, la realizacin de ejercicio, la picadura de insectos, contacto con materiales de ltex. La determinacin de la triptasa e histamina en el suero del paciente. La triptasa es una endoproteasa presente de forma exclusiva en los mastocitos, de manera que resulta ser un marcador selectivo para identificar la activacin de estas clulas. Otro parmetro de laboratorio sera la determinacin de histamina en plasma, Como mtodo diagnstico de la etiologa de la anafilaxia, contamos con la determinacin de IgE especfica frente al alergeno potencialmente causante de la reaccin. La anafilaxia es una reaccin sistmica grave que surge como consecuencia de la liberacin de mediadores inflamatorios de mastocitos y basfilos cuya activacin se produce por medio de un mecanismo inmunolgico mediado por IgE. Los desencadenantes ms frecuentes son los frmacos y alimentos, seguidos por el ltex, las picaduras de himenpteros, el Anisakis simplex, el ejercicio fsico y el fro. Las manifestaciones clnicas pueden ser cutneas (presentes en la mayora de los cuadros anafilcticos), cardiovasculares, respiratorias, digestivas o neurolgicas. Se trata de un proceso potencialmente letal, por lo que son fundamentales el diagnstico y el tratamiento precoces. El diagnstico es bsicamente clnico, pero existen diversos mtodos diagnsticos que resultan tiles. En primer lugar tendramos la extraccin, a la hora del inicio de la reaccin, de una muestra srica para la determinacin de triptasa. Posteriormente se realizarn pruebas cutneas y determinaciones de IgE especfica frente a los alergenos sospechosos de

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ser causantes de la reaccin. Es excepcional la necesidad de pruebas de provocacin para el diagnstico. En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de eleccin el uso de adrenalina en inyeccin intramuscular en el vasto lateral del cuadriceps. Las medidas de soporte son las comunes para cualquier tipo de situaciones de urgencia. Como tratamiento posterior, ser necesaria la evitacin del agente causal, cuando ste se haya identificado, y la educacin del paciente para el tratamiento de una posible repeticin del cuadro clnico (adrenalina autoinyectable, corticoides, antihistamnicos). Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotxicos Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una clula diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan fragmentos quimiotcticos (como el C5a) que provocan la infiltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemoltica del recin nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos Se produce por depsito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos, como el hgado, donde son fagocitados por los monocitos/macrfagos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie celular. En todo caso, puesto que la accin perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unin con el antgeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenmenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominacin de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideracin las reacciones de mecanismo anafilctico, mediados por anticuerpos de clase IgE. Su mecanismo fisiopatolgico deriva de: 1. La interferencia fsica 2. La inflamacin en el sitio de formacin o de depsito de los inmunocomplejos

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3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectacin estructural de las clulas. 4. La opsonizacin, por el anticuerpo slo o por fijacin, mediada por anticuerpos, de los primeros componentes del complemento. 5. La alteracin funcional Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El prototipo es la reaccin de Mantoux. Tras la administracin de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reaccin a las 48-72 horas como una induracin en el rea de inyeccin; Ejemplos de patologa por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la hipersensibilidad por contacto. Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activacin de macrfagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antgeno en asociacin con las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las clulas presentadoras del antgeno (APC). En esta reaccin, tambin denominada hipersensibilidad de tipo IV segn la clasificacin de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en comn el hecho de estar iniciadas por una reaccin inmunolgica contra un antgeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulacin antignica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antgeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas: 1. Hipersensibilidad retardada frente a antgenos solubles. En general, cuando se efectan pruebas cutneas con antgenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos), 2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones. 3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a frmacos en otros rganos. En las dermatitis por contacto, la reaccin de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto qumico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a protenas epidrmicas, acta como un inmungeno efectivo.

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Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con frmacos administrados por otras vas, desencadenndose lesiones de hipersensibilidad en rganos como riones, pulmones e hgado. 4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrfagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. 5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de clulas vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destruccin y el rechazo del injerto. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son caractersticas de otro tipo de bacterias, como las micobacterias, Se cree que el estrs exacerba un gran nmero de enfermedades, siendo alteraciones dermatolgicas en un alto porcentaje. Las clulas epidrmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel. Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogas As como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificacin de Gell y Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones especiales: a. Reacciones pseudo alrgicas Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un reconocimiento especfico por el sistema inmunolgico, aunque el trmino genrico de "alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones de hipersensibilidad El trmino "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alrgicas clnicamente pero en las cuales estn envueltos mecanismos inmunolgicos no especficos. Es importante diferenciar las reacciones pseudoalrgicas de aquellas reacciones idiosincrticas producidas por intolerancia frmaco-toxicolgica en relacin con la predisposicin farmacogentica encontrada en unos pocos pacientes.

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Estos mecanismos no inmunolgicos que activan al sistema del complemento resultan en la liberacin de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberacin de histamina y otros mediadores. b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos Los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III. La sntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento especfico de antgenos por los linfocitos T c) Reacciones de hipersensibilidad mediada por clulas Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulacin de las respuestas inmunes (T helper) y son importantes efectores (ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas clulas son consideradas como componentes esenciales en la patognesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a drogas. PREDISPOSICION GENETICA A LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA La prevalencia de las enfermedades alrgicas ha aumentado en los ltimos 25 aos, en especial en poblacin infantil y en adultos jvenes, y en la actualidad son mucho ms frecuentes enfermedades tales como la rinitis, el asma o la dermatitis atpica. Parece claro que el desarrollo de alergia viene condicionado por la interaccin entre la predisposicin gentica y la exposicin a factores ambientales. Desde hace aos se sabe que existe una predisposicin gentica para la "atopia", e incluso se han llegado a identificar los genes de la alergia. Los nios con antecedentes familiares de alergia en la primera generacin tienen ms riesgo de desarrollar sensibilizacin alrgica. Cuando los dos padres presentan problemas alrgicos, el riesgo de que sus descendientes los tengan es de un 60%, mientras que si slo uno de ellos padece la enfermedad alrgica, el riesgo se sita en torno al 25%. La exposicin a alrgenos (o protenas que dan alergia) es indispensable para el desarrollo de alergia, y tanto la edad como la duracin y la intensidad de la exposicin influyen tambin en el riesgo de sensibilizacin. Una vez que un paciente se ha sensibilizado a un alrgeno tiene ms riesgo para hacerse alrgico a otros. Adems, determinados factores ambientales protegen o favorecen la aparicin de alergia en aquellos pacientes con predisposicin gentica.

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ENFERMEDADES ALERGICAS HUMANAS Anafilaxia sistmica El trmino shock anafilctico est reservado para designar los accidentes observados como consecuencia de la aplicacin de substancias extraas. El shock anafilctico se detecta particularmente cuando se utilizan medios de contraste en radiologa, o se aplican algunos frmacos teraputicos. Tambin conviene definirlo como la falla circulatoria que se presenta abruptamente despus de la penetracin, generalmente por va parenteral, de un alrgeno al cual el sujeto est sensibilizado. Despus de la inyeccin del qumico el paciente se queja de un malestar intenso, con angustia, escalofros y prurito generalizado de inicio palmo-plantar. Los rasgos de la cara se alteran, la facies palidece y se cubre de sudor. El corazn aumenta su ritmo y se vuelve difcilmente auscultable. La tensin arterial desciende abruptamente; las extremidades se enfran y el enfermo pierde la conciencia, e incluso puede convulsionar

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Es usual que el compromiso predomine en un sistema o un rgano: el aparato respiratorio (edema de glotis, disnea asmatiforme), el tubo digestivo (vmitos, diarrea sanguinolenta), la piel (urticaria, edema). En el trazo electrocardiogrfico son signos frecuentes: trastornos de la excitabilidad, de la conduccin y sobre todo de la repolarizacin. En ocasiones se registran imgenes de lesin isqumica del miocardio. Dos caractersticas confieren al shock anafilctico un particular inters: a. La extrema gravedad b. La extraordinaria reversibilidad, que bajo un tratamiento adecuado evoluciona rpidamente al restablecimiento del enfermo ETIOLOGIA Cinco grupos de alergenos son responsables de la casi totalidad de los shocks anafilcticos: Los anestsicos y curares. Es difcil identificarlos con certeza puesto que habitualmente se utilizan simultneamente. La alfadiona y el tiopental son los causantes principales entre los anestsicos generales y la lidocaina como anestsico local. Los venenos de los himenopteros. Las avispas son ms letales que las abejas. Los antlgicos. Como el cido acetilsaliclico. Productos yodados para contraste. La va intravenosa es la ms peligrosa (urografa, angiografa, colangiografa) Los antibiticos. Con frecuencia son considerados como los grandes agentes responsables de los shocks anafilcticos. En la lista, por orden de importancia, se sealan la penicilina, la ampicilina y la tetraciclina. Existen otros elementos menos importantes en cuanto a frecuencia, pero no en cuanto al cuadro que desencadenan: vitamina B1, dextranes, estreptoquinasa y glucagn. TRATAMIENTO Dos nociones fisiopatolgicas deben tenerse en cuenta para establecer un tratamiento eficaz:

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a. La liberacin, por parte de los mastocitos, de mediadores qumicos como respuesta al ingreso al organismo de una substancia extraa (alrgeno) y a la secuencia de acontecimientos humorales y celulares que ponen en juego la inmunoglobulina E, fracciones del complemento activado por la va alterna o la accin de la histamina. b. Existen modificaciones hemodinmicas en la fase inicial con cada de las resistencias vasculares sistmicas, esencialmente arteriolares, con mantenimiento de las presiones de llenado de las cavidades derechas (PVC) e izquierdas (PCP), gracias al incremento del volumen sistlico y el dbito cardaco. Sin tratamiento adecuado, la vasodilatacin se generaliza con grave disminucin del retorno venoso, de las presiones de llenado de los ventrculos, del volumen sistlico y del dbito cardaco. El compromiso hemodinmico del shock anafilctico se relaciona con un shock hipovolmico, que puede evolucionar hacia un paro cardio-respiratorio. TRATAMIENTO CURATIVO. La adrenalina es el medicamento de primer orden. Sus propiedades corrigen las anomalas del shock. a. Sus efectos alfa adrenrgicos corrigen la vaso dilatacin extrema, arteriolar y venular; restauran la tensin arterial sistmica y disminuyen la permeabilidad capilar b. Sus efectos B1 refuerzan la actividad cardaca y mejoran el dbito c. Sus efectos B2 aseguran la broncodilatacin inmediata y pueden, en cierta medida, frenar la degranulacin mastoctica al activar el proceso enzimtico intracelular que favorece la sntesis del AMP cclico. ASMA BRONQUIAL El asma bronquial se caracteriza por un incremento de la resistencia al flujo areo dado por bronconstriccin, hipersecrecin de mucus y edema. Son variados los estmulos que frente a un bronquio terminal hiperreactivo inician este complejo proceso que da lugar a dichas manifestaciones clnicas. Entre estos se encuentran los alrgenos inhalados como caros del polvo, plenes, protena de la soya, humo del tabaco, olores y otros contaminantes del aire; infecciones virales; frmacos; aire fro y ejercicio fsico. Los mediadores almacenados o recin sintetizados son liberados de los mastocitos locales tras la estimulacin inespecficas o por la unin de alrgenos a IgE especficas en la membrana de dichas clulas. La liberacin de histamina, los C4, D4, E4 el factor activador de plaquetas inician la broncoconstriccin, el edema de la mucosa y la respuesta inmunitaria.
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La respuesta inmunitaria inmediata produce broncoconstriccin, es estable con agonista de receptores B2 y puede prevenirse con estabilizadores de mastocitos. La respuesta inmunitaria tarda aparece de seis a ocho horas despus, produce un estado continuo de sensibilidad excesiva de la va area respiratoria con infiltracin eosinoflica y neutroflica y requiere ser tratada con antinflamatorios esteroideos. La obstruccin se agudiza durante la espiracin, puesto que las vas respiratorias intratorcicas normalmente presentan un menor dimetro durante esta fase. Aunque la obstruccin respiratoria es difusa no afecta de igual forma al pulmn. Puede haber atelectasias segmentarias o subsegmentarias agravando el desequilibrio ventilacin perfusin .La hiperinsuflacin provoca una disminucin de la distensibilidad, con el consiguiente aumento del trabajo respiratorio. El incremento del esfuerzo espiratorio para vencer la resistencia de las vas respiratorias obstruidas, genera tambin un aumento de la presin transpulmonar y un ascenso del punto de igual presin, que produce estrechamiento o cierre completo prematuro de algunas vas areas, predisponiendo al riesgo de neumotrax. La presin intratorcica aumentada puede interferir en el retorno venenoso y por tanto reducir el gasto cardaco, lo cual puede manifestarse como pulso paradjico. La hipoxia y la acidosis provocan vasocontriccin pulmonar que ocasiona dao de las clulas alveolares tipo II, disminuyendo la produccin de sustancia tensoactiva, agravando la tendencia a las atelectasias. El asma es una enfermedad pulmonar con las siguientes caractersticas: Obstruccin de la va area total o parcialmente reversible, bien espontneamente o con tratamiento. Inflamacin bronquial y remodelado (fibrosis) de la arquitectura del bronquio, con infiltracin de la mucosa por eosinfilos y otras clulas, y un mayor o menor grado de fibrosis subepitelial permanente, an en ausencia de sntomas. Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la va area frente a distintos estmulos, peor no especfica de esta enfermedad. De estas caractersticas, la inflamacin de la mucosa bronquial debe existir siempre para poder hacer un diagnstico de asma, las dems pueden pasar por periodos de mayor o menor actividad y presencia.

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REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD EN LAS VAS RESPIRATORIAS, EN EL TUBO DIGESTIVO Y EN A SUPERFICIE CUTNEA La Rinitis alrgica, es una enfermedad que afecta a la mucosa nasal y produce estornudos, picor, obstruccin, secreciones nasales y en ocasiones falta de olfato. Suele ser muy persistente y dar sntomas diarios, aunque dependiendo de la causa de la inflamacin puede dar sntomas solo en temporada concretas. No siempre que hablamos de rinitis lo hacemos de una patologa inflamatoria ya que la mucosa nasal tiene una gran cantidad de vasos sanguneos y por ello cuando estos se dilatan puede producir cuadros de obstruccin nasal, semejantes a una rinitis pero sin otros sntomas (estornudos, picor, etc.). La alergia alimentaria es una respuesta inmunitaria exagerada desencadenada por el consumo de huevos, man, leche o algn otro alimento especfico. Normalmente, la respuesta inmunitaria del cuerpo lo protege contra sustancias potencialmente nocivas, como bacterias, virus y toxinas. En algunas personas, se desencadena una respuesta inmunitaria por una sustancia que generalmente es inocua, como un alimento especfico. La causa de las alergias alimentarias est relacionada con la produccin por parte del cuerpo de un tipo de sustancia alergena llamada anticuerpos contra inmunoglobulina E (IgE) para un alimento particular. Aunque muchas personas sufren intolerancia alimentaria, las alergias a los alimentos son menos comunes. En una alergia alimentaria verdadera, el sistema inmunitario produce anticuerpos e histamina en respuesta al alimento especfico. Cualquier alimento puede causar una reaccin alrgica, pero slo unos cuantos alimentos son los principales culpables. Una alergia alimentaria frecuentemente se inicia en la infancia, pero puede comenzar a cualquier edad. Afortunadamente, muchos nios superan las alergias a la leche, la soya, los huevos y el trigo para cuando tienen 5 aos de edad si evitan el consumo de estos alimentos cuando son pequeos. Las alergias al man, las nueces y los mariscos tienden a ser de por vida. La alergia cutnea es una respuesta exagerada del sistema inmunitario antes sustancias que generalmente no son dainas y que en la mayora de las personas no causan ninguna respuesta pero que el organismo de la persona que la padece reconoce como peligrosa.

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Las manifestaciones tpicas de la alergia cutnea son: Picor intenso de una zona del cuerpo Piel seca con descamacin Lesiones de eccema con enrojecimiento, descamacin, vesculas, exudacin, fisuras, lesiones de rascado y zonas engrosadas (liquenificacin) INMUNOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES ALRGICAS Adems de administrar un tratamiento dirigido a combatir las consecuencias de la hipersensibilidad inmediata, los inmunlogos clnicos intentan a menudo limitar la aparicin de las reacciones alrgicas con medidas encaminadas a reducir la cantidad de IgE existente en el paciente. Para disminuir la sntesis de IgE especfica se han diseado varios protocolos empricos. En uno de ellos, denominado desensibilizacin, se administran de forma repetida cantidades pequeas de antgeno por va subcutnea. Este tratamiento hace que disminuyan las concentraciones de IgE especfica y, al mismo tiempo, que asciendan los ttulos de IgG lo que quiz contribuya a una mayor inhibicin de la sntesis de IgE a travs de la neutralizacin del antgeno por retroalimentacin del anticuerpo. Tambin es posible que la desensibilizacin acte induciendo una tolerancia especifica en los linfocitos T o cambiando el fenotipo predominante de los linfocitos T especficos para el antgeno, haciendo que los TH2 se conviertan en TH1; sin embargo, los datos que respaldan estas distintas hiptesis son escasos. Los efectos biolgicos de este mtodo pueden aparecer en horas, mucho antes de que disminuyan las concentraciones de IgE. Aunque se desconoce su mecanismo de accin preciso, este tipo de tratamiento es til para evitar las respuestas anafilcticas agudas a antgenos protenicos o frmacos esenciales. Su eficacia es ms variable en los cuadros atpicos crnicos como polinosis o asma. Otros mtodos con los que se ha intentado reducir las concentraciones de IgE son la administracin sistmica de anticuerpos anti-IgE monoclonales humanizados. FUNCION PROTECTORA DE LAS REACCIONES INMUNITARIAS EN LAS QUE INTERVIENEN IGE Y MASTOCITOS Aunque gran parte de nuestros conocimientos sobre las respuestas en las que intervienen los mastocitos y los basfilos se produce del estudio de la hipersensibilidad y las enfermedades, resulta lgico admitir que el desarrollo evolutivo de estas respuestas se debe a que poseen funciones protectoras. De hecho, ciertas pruebas demuestran que las respuestas mediadas pro IgE y mastocitos son importantes en defensa frente a determinados tipos de infeccin. Una funcin protectora importante de las reacciones inmunitarias iniciadas por IgE es la erradicacin de parsitos.

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La eliminacin por los eosinfilos de los helmintos recubiertos por IgE mediante el proceso CCDA es un sistema de defensa eficaz frente a estos organismos. Las actividades de IL-4, IL-5 e IL-3 en la sntesis de IgE y la activacin de los eosinfilos contribuyen a la defensa coordinada frente a los helmintos. Tambin se ha propuesto que la activacin de los mastocitos dependiente de IgE en el aparato digestivo estimula la expulsin de parsitos gracias al aumento del peristaltismo y mayor produccin de moco. Los mastocitos desempean una funcin protectora importante como parte de la respuesta inmunitaria innata frente a infecciones bacterianas. Se ha demostrado que las proteasas sintetizadas por los mastocitos destruyen venenos de algunas serpientes e insectos en ratones. Esta es una forma poco habitual de inmunidad innata frente a un encuentro potencialmente mortal con organismos no microbianos.

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BIBLIOGRAFIA

INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

ABUL K. ABBAS

6TA EDICION

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