Como vimos en el captulo precedente, en condiciones metabliw y nutricionales que favorecen los procesos de biosntesis de los triacilgliceroles, stos

se almacenan en cantidades en el citosol de las clulas adiuosas. donde se mantienen como --- grandes ---~ reserva energtica y son capaces de aportar energa mediante la liplisis cuando las condiciones metablicas del organismo as lo requieran. La liplisis consiste en la degradacin gradual de los triacilgliceroles en sus componentes: glicerol y cidos grasas, y estos ltimos hasta CO, y H,O.

Caractersticas generales del proceso

La liplisis constituye un fenmenometablico complejo de gran importancia

para nuestroorganismo. Basta tener en cuenta,para comprenderlo, que muchos tejidos como el hgado, el msculo esqueltico y el cardaco utilizan cidos grasos como fuente preferencial para obtener su energa, y el propio tejido adiposo puede, en
determinadas condicionesmetabliw, obtenerla a partir de stos. Incluso el cerebro, en situaciones especiales como el ayuno prolongado, puede utilizar los cuerpos cetnicos procedentes de la degradacin de los cidos grasos como fuente de energa. En el tejido adiposo pardo, presente en cantidades variables, aunque habitnalmente poco abundantes, en los seres humanos, la energa liberada de la liplisis no aporta ATP, sino que se libera principalmente como calor, debido a un proceso de desacoplamiento energtico entre la cadena transportadora de electrones y la fosforilacin oxidativa, mediante un mecanismo en el que participa la termogenina, una protena que acta como va de conducccin de protones a travs de la membrana mitocondrial interna. Ms adelante se tratarn esos mecanismos metablicoscon ms detalles. Otro aspecto de inters lo constituyen las mltiples relaciones interorgnicasque se establecen como consecuenciade la liplisis en condiciones fisiolgicasnormales como el ayuno o alteradas como la diabetes mellitus, por citar 2 ejemplos tpicos que sern estudiadosen los captulos 61 y 62. Enel aspecto cuantitativodel rendimientoenergtico, la importancia de la liplisis reside en que la oxidacin total de 1g de triacilgliceroleslibera 9 kcal, lo cual difiere uue auortan solamente 4 kcak1. de 10s glcidos y de las ~rotenas. En la figura 50.1 .ir presenta el esquema general de la liplisis, en el cual puede a P m i a que ~ los lriacilgliceroles son inicialmente hidroli~adm en sus wmponentes,

.. .

como habamos expresado antes. El glicerol no puede ser utilizado en el propio adipocito,debidoalacuencia dela enzima especfica (siicerol quinasa) que lo convierte en glicerol-3-(P).El glicerol difunde y alcanza la sangre, donde es transportado hasta diversos tejidos y captado principalmente por el hgado, en el que constituye un precursor de la gluconeognesis.

Tejido adiposo Tiiacilgl~ceroles Glicerol

m
Glicrroi
cido? gasos

{(N~H.H++!
Glicerol Fig. 50.1. Esquema general de la liplisis. Se observan 2 etapas. Primero, la hidrlisis de los triaeilglieeroles y despus las transformacionesde Im cidos grasos (R oxidacin) y del glicerol. En el proceso participan los teiidos adiuaso. heutico. muscular y otros.

j - fosfato

FADH2

Acetil - COA

Fosfodihidroxiacetona Va glucoltica

Cadena respiratoria
8 t

Los cidos grasos pueden ser utilizados en alguna proporcin por las propias clulas adiposas, pero pasan fundamentalmente a la sangre. Los de cadena larga se asocian con la albmina nlasmtica v as son transnortados a los diversos teiidos " donde son utilizados, principalmente en laobtencin de energa,acordecon la situacin metablicapredominante. Ya en las clulas se unen a la protena fijadora de cidos grasoso protena Z, por lo cual en realidad nunca estn Libres, de modo que sera ms correcto el trmino de cidos grasos no esterificados (AGNE) y no el de cidos grasos Libres, para referirnosa estas molculas. Los de cadena corta son ms solubles en agua y pueden existir como cidos no ionizados o como aniones, en forma libre y asser transportadospor la sangre y dentro de las clulas. Como expresbamosal inicio, los productos de la hidrlisis de los triacilgliceroles continan su transformacin catablica ulterior en procesos que pasan por su conversinen acet-COA, el cual se incorpora al ciclode Krebs donde es completamente oxidado, mientras que los cofactores reducidos (NADH y FADH,) liberados en dicho proceso se incorporan a La cadena respiratoria con la consiguiente produccin de ATP, lo que coustituye el fundamento del elevado rendimiento energtico de la liplisis. En este captulo abordaremos detalladamentecada una de las etapas que forman parte de la Liplisis, as como la regulacin del proceso en su conjunto.

Degradacin de los iriadglieeroles almacenados

La primera etapa, que constitnye la separacin de los cidos grasos y el glicerol, se produce mediante la hidrlisis enzimtica de los enlaces steres por accin cataltica de las Lipasas (Fig. 50.2). Deelias existen 3 tipos: la hiatilglicerol Lipasa, la diacilglicerol lipasa y la monoacilglicerol lipasa, cada una de las cuales acta sobre su sustrato correspondiente. La primera se conoce tambin como lipasa hormonosensible,puesto que es regulada hormonalmente por un mecanismo dependiente del AMPc y otro

independiente de ste, segn estudiaremosms adelante en este captulo. Su producto final es un cido graso y diacilglicerol. Las otras 2 lipasas completan rpidamente la hidrlisis, y se obtiene como productos finales de todo el proceso, glicerol y cidos
grasos.

,YHrO-C-K. R,-C-O-CH 2I C H r O-C-R,

i l

Lipasas

3H,O

CHr I OH HO-CH I C H c OH

R,-C-OH

+ K,-A-OH

R T C-OH

Fig. 50.2. Reacciones de la primera etapa de 1 s liplisis. Los enlaces steres que unen las Bcidos grasas al elicerol en las riosieiones 1. 2 y 3 son hidrolizados por 3 tipos de lipasas, especificas para los triaeilgliecroles, los diaeilglieeroles a las rnonoacilglieeroles.El producto final es glicerol y icidos grasos.

Destino del glicerol

El glicerol liberado por accin de las lipasas viaja por la sangre, y es captado por el hgado y otros tejidos como el rin, el tejido adiposo pardo y las glndulasmamarias en lactancia, aunque el hgado es el principal sitio donde es metabolizado. AUpodra degradarse mediante la gluclisis, sin embargo, debido a la especializacin de este rgano, la gluconeognesis constituye la va fundamental de incorporacin de este compuesto. La glucosa as formadapuede pasar ala sangre e incorporarsea la gluclisis en otros tejidos como el cerebro, msculo, etc. Como paso inicial para su utilizacin, el glicerol es fosforilado por la accin de la glicerol quinasa y da como producto el glicerol-3-(P).

Glicerol

ATP

Glicerol 3 - 2 )

.4DP

El glicerol-3-(P) es deshidrogenado posteriormente por la glicerofosfato deshidrogenasa, y de esta forma se obtiene la fosfodihidroxiacetona, compuesto intermediario de la gluclisis. Este metabolito constituye un sitio de interrelacin de esta va con la lipognesis (captulo 49) y con la liplisis. Glicerol 3-@

NAD'

Fosfodihidroxiacetona

NAD!l !!

oxidacin de los 4cidos grasas

La oxidacin de L o s cidos grasos consiste en su degradacin gradual mediante B y omega-, donde oxidacionesrepetidas de los carbonos cercanos a sus extremos -a, se liberan, en general, unidades carbonadas -de 1 2 carbonos, segn el tipo de oxidacin- y cofactores reducidos. Esto ocurre como continuacin lgica del proceso de lipsis, en condiciones de requerimientoenergtico aumentado. La degradacin oxidativa de los cidos grasos es totalmente diferentea la inversin de la biosntesis en cuanto a su iocaiizacin celular, las enzimas, los cofactores y otros asPwtos, lo cual se podr constatar de forma comparativa durante el estudio de este PrWeso. La oxidacin de los cidos grasos separada de la biosntesis tiene una "portante significacin biolgica, pues permite que cada proceso pueda regularse de forma individual, segn las condiciones metablicas existentes.

Metabdisw> intenncdiario y SU regul~cidn

ssl

Los cidos grasos que se incorporan a la va de oxidacin pueden tener su origen no slo en la liplisis, sino que tambin pueden provenir de la hidrlisis de los triacilglicerolesh;rnsportados por las lipoprotenasplasmticas sintetizadasen el hgado o provenientes de la digestin de los Ipidos de la dieta (captulo 48). Aunque existen, como se seal con anterioridad, diferentes vas de oxidacin de los cidos grasos, el mecanismo por el que se degrada la mayora de estos compuestos consiste en la oxidacin sucesiva al nivel de su carbono B, seguida de la escisin gradual de fragmentos de 2 carbonos en forma de acetil-COA,por lo cual a este proceso se le llama B oxidacin de los cidos grasos. Existen, segn sealamos, formas alternativas como son los mecanismos de cr y omega oxidacin que abordaremos ms adelante. A continuacin analizaremos en detalle la 1%oxidacin de los cidos grasos saturados de cadena par como modelo tpico de lo que ocurre con mayor frecuencia en nuestro organismo,y despus nos referiremosa losaspectos particulares dela Doxidacin de los cidos grasos insaturados y saturados de cadena impar.

p oxidacin de los 4cidos gmos saturados de cadena par

En 1948, E. Kenedy y Alberf Lel~ningerdemostraron que la B oxidacin de los cidos grasos ocurre exclusivamente en la matriz mitocondrial, lo cual es no hecho importante por la relacin funcional directa de este proceso con el ciclo de Krebs y la cadena transportadora de electrones, ubicados tambin en ese organelo. El descubrimiento del mecanismo de la B oxidacin tiene sus primeros antecedentes en observaciones de antes del siglo xix. Desde entonces se sospechaba que los cidos grasos eran degradados en la clula por la sustraccin de fragmentos de 2 carbonos. Sin embargo, no fue hasta 1904 en que el bioqumico alemn Franz Knoop observ en sus clsicos experimentos en conejos, que si se les administraba un cido graso de un nmero par de carbonos, marcado con un grupo fenilo en el metilo terminal (carbono omega), se produca la excrecin de cido fenilactico en la orina, independientemente de la longitud de la cadena, mientras que si se marcaba de la misma forma un cido graso de cadena impar, entonces se excretaba cido benzoico (Fig. 50.3).

Compuestos administrados a los animales

li

Productos excretados en la orina

~H~&CH~CH~-CH~CH$~H COOH ~cido fenilactico

cidos &rasoscon un nmero par de carbonos

Fig. 50.3. Experimentos de Knoop en conejos con cidos grasas marcadas en el metila terminal. Obsrvese (en roja) las caractersticas estructurales diferentes de los productos excretados a partir de loa cidos con un nmero par o impar de carbonos.

Como consecuencia de estos resultados, Knwp dedujo que los cidos grasos se degradaban por eliminacin oxidativa de fragmentossucesivosde 2 tomos de carbono a partir del extremo carboxlico; esto es, por B oxidacin.

De forma semejante a lo que ocurre con los glcidos o con otros compuestos, los cidos grasos necesitan activarsecon anterioridad para incorporarse a cualesquiera de las vas metablicas en que participan. Precisamente, la primera etapa de la oxidacin de un cido graso es su activacin, la cual consiste en la formacin de un enlace tioster muy reactivo entre el grupo carboxilode un cido graso y el gmposulfidrilo de la coenzima A. El cido graso reacciona con la coenzima A en presencia de ATP, el que aporta la aforniacindel enlace ti&r mediantesu bansfoman en AMP y pkofosenerga paral fato. Las acil COAsintetasas son las enzimas que participan en la catlisis (Fig. 50.4).

R-C-OH

II

+ ATP + CnASH

.
Acil- COA sintetasa

RpC",SpCo,\ O I

AMP

PPi

Fig. 50.4. Reaccin de activacin de un eido graso. Obsrvese que la fonnaein del enlace tioster con la COA requiere del aporte de energa (ATP).

La transformacin ocurre en 2 etapas, en la primera se forma un intermediario unido a la enzima. Se trata de un anhdrido mixto del cido graso y el gnipo fosfato del AMP, un acil adenilato; se libera el pirofosfato al medio.

o
R-C,

o
+
ATP

Il

R-C-AMP

ll

P-~i

El acil adenatoformadoreacciona a continuacin con la COAy da como productos el acil COAy AMP libre.

o
R-C-AMP

II

o
+
HS C O A

R-C-S-Co.4

II

AMP

El pirofosfato formado en la reaccin de activacin es hidrolizado y convertido en 2 fosfatosinorgnicos por la accin de una pirofosfatasa, con lo cual se consume Otro enlace rico en energa. La reaccin de la pirofosfatasa asegura que la activacin llegue a su trmino (captulo 49).

P-~i

H,O

Pirofosfatasa

2Pi

El efecto neto del proceso es la utilizacin de 2 enlaces ricos en energa para activar una molcula de cido graso; sta es la nica etapa de la degradacin completa de un cido graso dondese requiereenerga a partir del ATP. h a c i l COA sintetasaseencnenhafundamentalmenteen el retido endoplasmtico Y en la membrana mitocondrial externa, y slo de forma muy limitada, para cidos grasas de cadena corta, en el interior de la mitocondria. De manera que el proceso es eminentementeextramitwondnal.

Han sido descritas varias acil COAsintetasas,especficas para cidos grasos de diferente longitud de cadena. As, la acetil-COAsintetasa acta sobre cidos de 2 y 3 carbonos; la octanoil COA sintetasa, sobre cidos grasos de 4 a 12 carbonos, la dodecanoil sintetasalo hace con cidos grasos de 10 a 18carbonos. Una vez activados los cidos grasos en forma de acil COA,se incrementa la wctividad de los gruposacilo. Sin embargo,el hechode queestaacvaunseproduzca principalmente en el exterior de la mitocondria constituye un obstculopara su libre difusin hacia la matriz mitocondrial, donde se produce el proceso de oxidacin, pues la membrana mitocondrial interna es impermeable a la coenzimaA y sus derivados. Por lo tanto,se requiere un mecanismo de transporte especfico.

Los gmpos acilo son transportados por el mecanismo de carnitina, llamado as debido a que el acilo se transporta unido a este wmpuesto. La carnitina 4-hidroxi-ytrimeo1-amonio-butirato-est ampliamente distribuida,y es abundanteen el msculo, aunque se sintetiza en el hgado y en el rin, a partir de la lisina y la metionina.

Acil COA

Carnitina

C=O l R Acil carnitina En el proceso de transporte intervienen 2 enzimas,laeaniitinapalmii m e r a s a 1y U, y una protena transportadora, la d t i n a a w l d t i n a translocasa (Fig. 505).

EIM

MMI

Fig. 50.5. Transporte de los grupos aeilo

por el mecanismo de la m i t i n a . 1 (en rojo) Las transferasss 1 y 1 calalizan la unin y la separacin respectivamente del grupo a d o a la carnitina, y la translwssa (en azul) permite el paso de la acil earnitina hacia la matriz mitocondnal a travs de la MMI.

mitocondrial

MME: membrana mitocondrial externa; EIM: espacio intermembranoso; MMI:

membrana mitocondrial interna.

Primeramente,lacamnapalmiol transferasa1,quese ennienhaenelladoexterno de la membrana mitoeondrial interna,cataliza la transferencia del grupo a d o desde su unin con el a m hde la COAbasta el hidroxo de la eamiiina para formaracilcamiiina. A continuacin la carnitina acilcarnitina translocasa acta como un transwrtador de intercambio de camitina, de manera que la acilcarnitina se transporta hacia la matriz mitocondnal acoplada con la salida de carnitina. Luego, la acilcamitina reacciona con la COA,por accin de la carnitina palmitil transferasa U, la cual se encuentra unida al interior de la membrana interna. En la matriz mitocondnal se libera la camitina y se regenera acil COA. Este sistemade transporte funciona en la transferenciade a 3 COAcon cadenas de 12 a 18 carbonos. Al parecer, los cidos grasos de cadena ms corta pueden pasar directamente al interior de la mitocondna, sin unirse a la carnitina, y activarse con postenondad en la matriz por la acil COAsintetasa mitwondrial.

En este proceso, los acil COA son oxidados mediante ciclos repetitivos de reacciones que provocan la liberacin secuencia1 de fragmentos de 2 carbonos, en forma de acetil-COA, donde cada ciclo consisteen una dshidrogenacin dependiente del FAD, una hidratacin, otra deshidrogenacin dependientedel NAD+y por ltimo una tiolisis, hasta que el acil COAqueda transformado totalmente en unidades de acetil-COA,los cuales, en condiciones de requerimiento energtico elevado, como ocurre en las situacionesen que se estimula la liplisis, se incorporan al ciclo de Krebs, y aqu sern completamenteoxidados (Fig. 50.6).

Remocin sucesiva de unidades de 2C

8 CH,-C-S-COA Acetil - COA

/ cido rndp
cido fumrico cido succuco

cido isoctrico
Fig. 50.6. Esquema global de la R oxidacin del cida palmitieo y destino del acetil-COA que se obtiene como producto.0bsrvese la separacin de unidades de 2 carbonos (acetil-COA). Se forman 8 unida. des de este metabolito que san oxidadas en el ciclo de Krebs hastaco,.

La primera reaccin de oxidacin consiste en la eliminacin de 2 tomos de hidrgeno, uno del carbono a y otro del R,cataiizada por la acil COAdeshidrogenasa, con lo cual se forma el A'-trans-enoil COA.Esta enzima es una flavoprotena cuyo grupo prosttico es el FAD que capta los 2 hidrgenos. R-CH,-CH,II CfirC-S-COA

F A D -

H o I II R-CH2- C=C- C-S-COA I H

FADH,

El FADH, le entrega los hidrgenos a la cadena transportadora de electrones a travs dela coenzimaQ, lacual los recibe mediante un paso intermediodonde participa otra flavoprotena -flavo-protena transferidora de electrones- que contiene un 3 ATPpor complejo FeS. Como resultado se producen, por fosforilacin oxidativa, 1 cada FADH, incorporado (Hg. 50.7). cido soccnico

Glicerol - 3 - P

m. flavoprotena; FiE flavoprotena transportadora de electrones; FeS: complejo hierro-azufre.

Fig. 50.7. Destino del FADH, proveniente de la primera m e i n de oxidacin de la R oxidacin. Los hidrgenos son captados por la CoQ, por intermedio de la FTE,y despus los electrones son llevados por la cadena transportadora de electrones desde la CoQ hasta el O,. Este 3 molculas de ATP. proceso proporciona energa suficiente para la sntesis de 1

En la siguientereaccin de la B oxidacin se produce la hidratacin estempeufica del dobleenlacedelos carbonos 2 y 3del A'-trans-enoil CoA,catalizada por laenoil COA hidratasa, y se ohtienecomo producto L(+) 3hidroxiac COA.

R-CH2-C=C-M-COA l H

: :

ti$

OHH 0 l I II R-CH2C-C-C-5-COA

La reaccin que conlina, catazada por la L(+) 3 hidroxiac COAdeshidrogenasa, constituve la semnda deshidrogenacin de la B oxidacin. en la cual se forma el 3-cetoaeCOA y se forma NADH,:~ que e s tambi'n reoxidado& la cadena respiratoria con la formacin de 2 5 ATP.

Finalmente, la 3-cetoacil COAes fragmentada en la posicin 2-3por una tiolasa -1a3-cetoacilCOAtiolasa- mediantela que se produce la ruphira, por la incorporacin del grupo SH de la COA(tiolisis)al nivel del carbono 3,10 cual da lugar a un acil COA con 2 carbonos menos que el inicial y a una molcula de acetil-COA,cuyo destino metablieo, en esas condiciones, es el ciclo de Krebs donde se logra su oxidacin completa.

El acil COAformado en la reaccin de tiolisis vuelve a entrar a la va oxidativa, pero sin tener que activarsede nuevo, pues ya el grupo acilo est unido a la COA,por lo cual ya no se consume ms ATPen la continuacin de la P oxidaan. De esta forma, mediante la repeticin de este ciclo, un cido graso puede ser degradado completamente en unidades de acetil-COA. En la figura 50.8 se muestra el esquema global de la secuencia de reacciones de la B oxidacin de los cidos grasos y su relacin con la respiracin celular.

R- C H 2CHi CI!,4

-6
0
',

C -S- COA

Acil - COA

Hcii COAdeshidicgeaasi

R- C H k=c ~ c - S -COA

Enoil - COA

R-CH2 C-

: i .

C -S- COA

I J

3 cetoacii - COA

coAw
R-CH,- $-S-

",asa

"

O
Acil - COAcon 2 carbonos menos

COA + CH,-U-S-COA ' O Acetil - COA

Fig. 50.8. Esquema general de la secuencia de reacciones de la R oxidacin. Ocurren 4 reacciones sucesivas: deshidrogenacin, hidrataein, deshidrogenacin y tilisis. En estas reaccionessefoman un FADH,, un NADH y un seetil-COAen cada mella, las cuales se incorporan a la respiracin celular.

2C0,

CR:Cadena respiratoria.

L.

A continuacinanalizaremos el balance de sustancia y enew'a que se produce al degradarse completamente un cido graso saturadode cadena larga muy abundante en los triacilgliceroles del tejido adiposo, el cido palmtico (C 16), el cual tomaremos como modelo. En la degradacin completa del palmitil COAse liberan, en total, 8 acetil-COA -unidades de 2 C- para lo cual son necesarias 7 vueltas de transformaciones, puesto que en la ltima se liberan 2 acetil-COA En cada una de estas vueltas se forma un F m y un NADIt Por lo tanto, podemos escribirlaecuaan completa de la conveiun del palmitil COAen 8 molculas de acetil-COA:

Palmitil COA+ 7 COA+ 7 FAD + 7 NAD'

+ 7 H,O

8 acetil-COA + 7 FADH, + 7 NADH.H*

A partir de aqu podemos hacer las consideracionessobre el balance energtico del proceso. Segn vimos anteriormente, cada FADH, proporciona equivalentes de dnccin a la cadena respiratoria,sucientespara la formacin de 1 2 ATP, y el NADH aporta 2 5 ATP, o sea 4 ATPpor cada vuelta y, por lo tanto, 28 en las 7 vueltas. Si consideramos, adems, que cada acetil-COAque entra en el ciclo de Krebs produce finalmente 10 ATP (captulos 38 y 40), las 8 unidades aportarn 80 ATP adicionales, lo cual hace un total de 108 ATP. Sin embargo, tenemos que descontar los 2 ATPconsumidos en el proceso de activacin inicial, por lo que el balance neto es de 106 ATP producidos en la oxidacin completa del cido palmtico.

Muenda energtica
La eficienciaenergtica de la B oxidacin del cido palmtico se puede calcular teniendo en cuenta la enerea til -la utilizada nara formar ATPa nartir de ADPv Piproducida durante la oxidacin completa del cido graso en este proceso, segn acabamos de ver, y por otra parte la energa total de su oxidacin basta CO, y H,O determinada por calorimea. Considerando la energa libre esindar de bidrlisis del ATPcomo 7 3 kcal.mo1-', durante la formacin de 106 ATP da como resultado 773,8 kcal.mo1-' y la energa calculada por calorimetra es de 2 340 kcal.mo1-'. Por lo que la eficiencia energtica del proceso sera 773,812340.100 = 33,07 %. Como puede apreciarse, es un valor semejante al de la eficiencia de la gluclisis en condiciones aerobias.

oxidaan de los bddm

de cadena impar

Los cidos grasos de cadena impar son sintetizados principalmenteen el tejido adiposo y en las glndulas mamarias de los rumiantes. Los tejidos y productos derivados de estos animales constituyen una fuente importante de estos cidos grasos -principalmentede tipo C,, y C,,- en la alimentacin del ser humano. De ahla importancia de conocer esta variante de la B oxidacin que permite obtener energa a nartir de ellos. La B oxidacin de los cidos grasos con un nmero impar de carbonos ocurre de forma semejante al proceso con los cidos grasos saturados de cadena par, basta la y un propionil penltima vuelta. En la Itima,sin embargo, se libera un acetil-COA COA.Este ltimo es convertidometablicamente en succinil COA,un constituyente del ciclo de Krebs. De aqu que el residuo propionilo de un cido graso de cadena impar sea la nica parte de un cido graso que pueda ser gluconeognico (Fig. 50.9). 858

-m

Propionil COA Pmpionil COAcarboxilasa

p,oo"i
H-C-CH,
1

C--S-COA
11

D - metil maloni1 COA

CY-COA

o 41

II

L - metil malonil COA

It
I

Mc;il malonil COA iiiucasa

CH, l

7%
Fig. 50.9. Destino metablico del propionil COA.El propionil COA se transforma en succinil COA,el cual es un metabolito del ciclo de Krebs.

CY-COA 11 Succinil COA o Glucosa 4

!

Estos cidos grasos, que tienen su origen en la dieta o a partir de la sntesis en nuestro organismo, se oxidan por un proceso tambin semejante a la B oxidacin de los i eidosgrasas saturados de cadena par, y algunasenzimas son, incluso,las mismas. S embargo,sepresentan 2 problemas particulares. En primer lugar, los doblesenlacesde los cidos grasos no saturados que se encuentran en la naturaleza tienen confguracin cis, mientras que los intermediariosAl-insaturadosdelos acil COAde la B oxidacin Presentan configuracintrans, segn vimos anteriormente. Por otra parte, en generai durante la eliminacin sucesivade unidades bicarbonadas en la B oxidacin de los cidos grasos insaturados, se generan en un momento detenninado derivados acil COAA'-insaturados en lugar de A'-insaturados que funcionan como intermediariosnormales de la B oxidacin. Estos problemas tienen su solucin metablica gracias a la presencia de 2 tipos de enzima auxiliares: una kmerasa y una reductasa. Utilizaremos como ejemplo para mostrar el proceso, y en particular la accin e s ~ ~ u ide ca cada unade estas euzimas, al cido linoleico(C,,A93'). Este cido graso Pobaturado comienza a ser degradadopor el proceso normal de la B oxidacin que hemos estudiado, durante 3 ciclos oxidativos, lo cual da como resultado un "temediario de 12 carbonos que presenta dobles enlaces 3-4 y 6-7, ambos en

configuracin cis. Sin embargo, la cis- A'-enoil COAno es sustrato de la acil COA deshidrogenasa e interfiere con la formacin del doble enlace entre los carbonos 2 y 3. Aqu acta entonces la A'& (o trans) A' enoil COAisomerasa, la que cambia la posicin y la configuracin del doble enlace cis A' a trans AVFig. 50.10).

A3 - cis - enoil COA

A ' - cis < o t r a s ) - A ' - tiani snoil Co.4 isomerasa

Fig. 50.10. Reaccin de la enoil COA isomerasa. En esta reaccin se forma un derivado Az-lrans enoil COA, que es el sustrato de la acil COA deshidrogenasa.

A2 - irans - enoil COA Este acil COAcontina su oxidacin a travs de las reacciones habituales de este proceso y al liberarse otro acetil-COA,se transforma en un enoil COAde 10 carbonos con un doble enlace cis entre los carbonos 4 y 5. Entonces la acil COA deshidmgenasa introduce otro dobleenlace (A2-trans), con lo cual se forma un A2-transA4-cisdienoil COA. sta es convertida en A3-transenoil COApor una enzima que depende de NADP, la A2-transd4-cis dienoil COAreductasa. La A3-cis-->A2-trans enoil COAisomerasa tambin acta sobre el doble enlace A'-trans para producir A2-trans enoil COA,el conocidointermediario de la B oxidacin, el que contina su degradacin completa basta convertirse en unidades de acetil-COA(Fig. 50.11).

F,$&q
Acil- COA deshidrogenasa Y H CH,-(CH,),

A4 - cis - enoil - COA

c =c -c =C-

H i

C-S COA 4 3 1 2 1 A2 - trans - cis H dienoil- COA A- - @ans- A ' cis - dieiioil COA rediicasa

o
CH,-(CH,)~

C =C4

CH,1 3 2

C-S 1

II

COA

I H
Fig. 50.11. Accin combinada de las enzimas: deshidrogenasas, reduetasa e isomeen la R oxidacin de un eido graso poliinsaturado. La accin de la A' - eis ----> A' - cis trans enail COA isomerasa es esencial para que el proeeso conline. Obsrvese que los eafactom que participan son el NADP y el FAD.

A3 - trans - enoil- COA

A' - cis ( o trans) - A' trans enoil- COAisomerasa

H
CH3-(CH&

C =C- C-S-COA 3 12 1

II

5 acetil- COA

p &idacin (4 vueltas)

A2 - trans - enoil- COA

Como puede observarse al comparar ambos procesos, la B oxidacin de los cidos

g r w insanradosrindemenosenerga en forma de ATPque sus bomlogos sahuados,

puesto que al presentar en su estmctura dobles enlaces entre algunos de sus carbonos pueden aportar menor cantidad de hidrgenosa la cadena transportadora de electrones.

B oxidari6n de los cidos graso5 en los peroxisomaw

En esta ocasin se trata de una variante de la B oxidacin de los cidos grasos de cadena muy larga, por ejemplo Cmy C,,, que ocurre en los peroxisomas y conduce a la formacin de acil COAde cadena ms corta, aceal-COAy H,O,. Una vez que estos cidos grasos resultan degradados hasta alcanzar 8 carbonos, son eliminadosde los peroxisomasen formade octanoii caniitina y terminan de oxidarse en las mitocondrias, y aunque el acetil-COA puede seguir este destino metablico, otra funcin importante lo constituye su participacin en la biosntsis de colesterol, cidos biliares, cidos p mpara los fosfofpidos;otros compuestos. ~ s tproceso e es inducido por dietas ricas en Lpidos y por medicamentos hipocolesterolmicoscomo el clofibrate.
Oims pos de oBdaa6n de los cidos graws:

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I

Aunque la B oxidacin es la forma cuantitativamente ms importante de oxidacin de los cidos grasos, existen otras formas que revisten importancia para nuestro organismo. Estas son la alfa y la omega oxidacin, cuyos nombres sealan el tipo de carbono de los cidos grasos donde ocurre primariamentela oxidacin.

La alfa oxidacin ha sido detectada principalmente en el tejido enceflico, al nivel del reticulo endoplsmicoy en las mitocondrias. Es un proceso que no requiere de la coenzima A ni conduce a la generacin de fosfatosde alta energa. El mecanismo consiste en un evento inicial de bidroxilacin al nivel del carbono a, donde participan oxidasas de funcin mixta y se requieren oxgeno molecular, NADPH y citocromos especficos. Los hidroxicidos formados son convertidos con posterioridad en sus correspondientes alfa-retorido> y wmetidos a una dcsc.arbosilarinosidatiw, con lo cual v e reduce en un carbono la longitud del cido
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graso.

La alfa oxidacin se produce con frecuencia en cidos grasos de cadena larga y conduce a la formacin de compuestos como el cido a hidroxilignocrico, que es un constituyente importante de los Ipidos cerebrales, los cuales son utilizados en la sntesis de esfingolpidos.Sin embargo, todo esto tambin ocurre en cidos grasos ramificados(metilados),de cadenas ms cortas.

La omega oxidacin de los cidos grasos se desarrolla en el reticulo endoplsmico de diversos tejidos del organismo, por accin de enzimas hidroxilasas con la participacin del citocromo P-450. La hdroxilacin se produce generalmenteal nivel del carbonoomega,es decir,el carbono metico qnese encuentra en el exhwnoopuesto al rarhouilo. aunque puede ocurrir en elrarbono adyacente al grupo &tilo. Segun el mtwnismo habitual, el grupo -CH, r i eon3ertidi) en el radical -CH,OH, el cual esoxidado teguidamente a -CO011, sc tGma as un rido dirarbt~uiiro. Hidroxilasa ----+HO -CHr O,. NADPH

H3C-(CHJ-COOH

(CHJ- COOH

-+ HOOC - (CH,),- COOH

El cidodicarboxlicoes generalmentedegradadopor elmeeanirmode R oxidacin a partir de uno de sus extremos hasta formarsecido subrico(C,) o cido adpico (C,), los cuales se excretan por la orina.

Como se ha analizado en los captulos precedentes, el control metablico se refiere a la regulacin del flujo de metabolitos en respuesta a los requerimientos energticos y al estado diettico. Es conocido, por ejemplo, que la variacin de requerimientos energticos entre el reposo o el ejercicio vigoroso puede ser tanto como 100 veces. El glucgeno y los triacilgliceroles constituyen la principal fuente de energa para los procesos que la requieren. Ambos son sintetizados con mayor intensidad, durante los perodos de reposo y plenitud nutricional, en los tejidos correspondientes a partir de los cuales son movilizados cuando se requiere energa. En el captulo precedente estudiamos el proceso de lipognesis y la variacin de su intensidad en diferentes condiciones metablicas. Pues bien, existe una estrecha relacin entre los mecanismos de regulacin de la lipognesis y los de la liplisis. En condiciones de requerimiento energtico elevado, como ocurre en el ayuno o en el ejercicio fsico, predomina la liplisis sobre la lipognesis, mientras que sucede lo contrario durante el reposo,conunadietaadecuada. En la liplisis, el sitio principal de regulacin metablica lo constituye la reaccin de la Lipasa intracelnlar hormonosensible o triacglicerol lipasa. Diversashormonas como la adrenalina,la noradrenana, el glucagn,la hormona del crecimiento,las hormonas a y R estimulantesdelos melanocitosy la hormona estimulante del tiroides, entre otras, estimulan la liplisis en el tejido adiposo, con lo cual promueven la liberacin de cidos grasos, su elevacin en el plasma y la activacin de la R oxidacin en otros tejidos como el hgado y el msculo. Otras hormonas como los glucocorticoides y las hormonas tiroideas, aunque no tienen por s mismas una accin estimulante notable de la liplisis, actan como facilitadoras o permisivas con respecto a otros factores endocnnos lipolticos (Fig. 50.12). La intensidad de respuesta lipoltica a estas hormonas es variable en diferentes especies, y segn algunos autores, el tejido adiposo del ser humano es poco sensible a la mayor parte de ellas, excepto a las catecolaminas. El glucagn, laadrenalinay otras delas hormonas sealadas,que tienen su receptor enlamembranaplasmtica, actan por medio de la adenilato ciclasa, que es la enzima que convierte el ATPen AMPc (capiulo 60). El AMPc, mediante la estimulacin de la protena quinasa dependiente de este nucletido, convierte la triacilglicerol lipasa inactiva en su forma fosforilada activa. Teniendo en cuenta el papel del AMPc en este mecanismo, es fcil comprender que los factores que lo destmyano lo incrementen, tendrn un efecto sobrela liplisis. Por ejemplo, el AMPc es degradado a 5 ' AMP por la fosfodiesterasa.Esta enzima es estimulada por la insulina, con lo cual sta muestra una actividad antilipoltica. Sin embargo, la cafena y la teolina inhiben la enzima. La presencia de la primera de estas 2 sustanciasen el caf podra explicar la elevacin de cidos grasos en el plasma que se produce tras su ingestin. La actividad anolipoltica de la insulina es, sin embargo,ms compleja Por ejemplo, tanto ella como el cido nicotnico y la prostaglandina E, inhiben la actividad de la adenilato ciclasa. Por otra parte, es conocida la activacin de las protenas fosfatasas por la insulina. En la liplisis se estimula la lipasa fosfatasa,con lo que la triacilglicerol lipasa se inactiva por desfosforilacin. Como puede observarse, estos efectos de la insulina en la liplisis son contrarios a los que produce en la Iipognesis, la cual es estimulada por esta hormona. Los mecanismos por los que actan las otras hormonas que hemos citado son diversos. Por ejemplo, los glucocorticoidesfavorecen la liplisis por induccin de la

Adrenaiina Noradrenaiina

ACTH TSH G1ucagn

Insulina, PG-E, ,*'cido nicotnico Insulina lipasa (inactiva)

crecimiento " Metilxantinas ejemplo: cafena

M e

. . . . . .

> ,

, ;

--A

Protena j quinasa / dependiente AMPc le d Tnacilglicerol

l~osfodiesterasa AGL + diacilglicerol

>.-,

_.-

b
Diacilglicerol lipasa

/-

, _ e '

~lucocortic~des

h
I
Monoacilglicerol
~inasa

AGL + monoacilglicerol AGL + Glicerol

AGL: cido graso libre; PG-E,: prostaglandina E, ; O estimulacin; O disminucin de la actividad o de la concentracin de la enzima.
Fig. 50.12. Mecanismos que intervienen en la regulacin de la triacilglicerol lipasa (lipasa hormonasensible). Este es el pasa principal de la regulacin de la liplisis. Intervienen divehormonas, directamente sobre la lipasa o mediante la aden ciclasa.

sntesisde la triacilglicerollipasa. La accin lipoltica de la ACTH puede explicarse, en parte, por su efecto estimulante en la secrecin de los glucocorticoides. Por otro lado, el sistema nervioso simptico, a travs de la liberacin de noradrenalina en el tejido adiposo, tiene una funcin importante en la movilizacin de cidos grasos, puesto que ejerce una accin tnica permanente y sta aumenta en condicionesen las que se produzca aumento de la actividad simptica, como en el ejercicio fsico y el estrs, entre otras. As, la liplisis elevada en relacin con algunos de los factores mencionadosse puede reducir sustancialmenteen condiciones experimentales,por la desnervacin del tejido adiposo u otras tcnicas que implican la disminucin de la actividad de la noradrenalina. Es preciso recordar tambin que en general estas hormonas estimulantes de la fiplisis tienen un efecto opuesto en la lipognesis. Ejemplo de esto es la accin del glucagn y la adrenalina, cuyas acciones sobre este proceso fueron analizadas en el aphilo 49. Todo ello permite una regulacin coordinada y ajustada a las condiciones metablicas predominantes. Finalmente, otro sitio importante de regulacin de la liplisis en el hgado lo constituye la B oxidacin de los cidos grasos. Esta regulacin se produce fundamentalmentepor 2 mecanismos. EIprimero es de tiPo alostricoy est relacionado con el control de la entrada de los grupos acilo de cadena larga a la mitocondria a travs de la membrana mitoeondnal interna, mediante el sistema de transporte de acii

carnitina (captnlo 49). La enzima camitina palmitil transferasa 1, que cataliza la formacinde la ac carnitina, es inhibida alostricamentepor la malon COA.Cuando estemetabolitointermediariodela biasntesis de cidas gasosaumenta enel citoplasma, constituye una seal de abundancia en fuentes carbonadas v enersa. Efectivamente. se ha comprobado que la actividad de la carnitina palmitil transferasa 1es escasa durante el estadode nutricin adecuado cuando la B oxidacin de los cidos grasas se encuentra deprimida, mientras que est incrementada durante el ayuno, lo que se relaciona con un aumento de la B oxidacin (Fig. 50.13).

AGL Sangre
1

VLDL
Hgado Acilgliceroles

~ c i iCOA oxidacin

Aceti - COA Cetognesis Cuerpos cetnicos

COZ + H,O

AGL: cidos grasos libres.

Fig. 50.13. Regulae!& de la entrada de los gnipos acilo a la mitoeondria. Obsrvese en la figura que la accin de la insulina(+) condiciona un aumento del malonil COA,con lo cual disminuye el pssa de grupos acilo para la R oxidacin en el interior de la mitoeondria. Un efecto contrario tiene el glueagn mediante un mecanismo de regulacin covalente (-) y Im AGL, por el mecanismo de regulacin alostrica(-).

El otro mecanismo est relacionadocon la disponibilidad de cofactores oxidados (NAD' y FAD) que se requieren como aceptores de hidrgenos en las reacciones de deshidrogenacin de la B oxidacin.

'I1.astomos de la 0 oxidadn de los dcidos grasos relacionados con la funci6n transportadora de la d b i n a

Teniendo en cuenta que el transporte de los cidos grasos hacia la matriz mitocondrial, en el cual la carnitina desempea un papel esencial, es un paso clave para que pueda producirse la B oxidacin en tejidos como el hgado y el msculo, pueden deducirse diversas consecuencias metablicas y clnicas en determinadas situacionesen las que exista una deficiencia de la propia carnitina o de las enzimas que participan en el transporte de la acil carnitina. La deficiencia de carnitina puede deberse a un dficitnutricional vinculado con aportes insuficientes de los precursores de la biosntesis: la lisina y la metionina (aminocidos esenciales). Los trastornos enzimticos pueden ser debidos a la deficienciade carnitina palmitil transferasa 1que afecte slo al hgado y conduzca a

una disminucin de la B oxidacin y de la cetognesis con hipoglicemia. Por otra parte, la deficiencia de la enzima carnitina palmitil transferasa 11afecta demanera primaria almsculoesqueltico,y pmducedebidadmuscular y mioglobinuria,aunque en su formams grave puede afectar tambin al hgado.

Resumen
La liplisis es un coqjuoto de procesos metab6Lim mediante los cuales se obtiene gran cantidad de energa como producto de la degradaci6n completa de los triacilgliceroles hasta CO, y H,O. Este proceso comienza con la hidr6iisis de los triacilgliceroles en las dnlas adiposas por medio de la acci6n de las Lipasas intraeelulares.La primera que acta es reguladshormonalmente (onnonosensible) y consuye el principal sitio de control de la iiplisia Luego actan otms tipos de Lipasa que dan como resultado la liberaci6n de glicerol y dcidos grasos. El giiceml no puede ser uolizsdo en el tejido adiposo pero s en el hgado, donde puede converiiraeen fosfodihidroxiscetona e incorporarse a la gluc6Lisis o a la gluwneognesis. Los dados grasos, por su parte, son transportados, unidos a la albmina, por la sangre hasta diversos tejidos como el hgado, el msculo eaqueltiw y cardaco, y otms tejidos en los que son uolizsdos principalmentecomo fuente energ6tica a partir de su oxidacin en condiciones Molgicas que favorezcan la liplisis como es el ejercicio Bisiw, el ayuno y el e s & & , o en condiciones patol6gicas como la diabetes mellitus desoompensada, entre otras. El principal meesnismo oxidativo de los dcidos grasos es el de la B oxidacin, mediante el cual eaoS se convierten totahnente en unidades de aeelil-COA, el cual pasa al d d o de Krebs, lo que justifica una parte importante del aporte energ6tico del pmeeso. AdemBs,en cada vuelta del pmoeso seproducen un NADE y un FADR,, que equivalen a 4 ATP cuando se incorporan a la cadena respiratoria. La oxidari6n de dcidos grasoa de un nmero impar de carbonosproduce aeetilCOA, m4s una molcuia de pmpionil COA, que es gluconeognica, mientras que en los inssuados se requieren 2 tipos de enzimas adicionales: una isomerasa y una reduciasa. En la 6 oxidacin w r o ~ m ase i deeradan dados sainrados de cadena COA, que luego es ransferido a las mitofondrias muy larga, pera410 basta &oil para su oxidaci6n completa Otras 2 formas partienlares de degradacin de los 4cidos grasoa son la alfa y la omega oxidaci6n. La regulaci6n de la lip6Lisis se produce, en primer lugar, al nivel de la primera hidr6Lisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, catalizada por una Lipasa intraeelular bormonosensible. controlada esencidmente w r un m h o de modicad6n covalente. Las h&nonas adrenalina y glucagin, entre otras, favorecen la fosforiiaein de la enzima y de esta manera activan la Liplisis, mientras que la iasulina resliza la fnnein opuesta. Obo sitiode regolacin es la B oxidarin de los dcidos grawra En este mecanisa t r i z mitofondrial mediante la m0 se controla el paso de los grnpos aeiio hacia la m inhibicin alostrica de la enzima carnina palmitii W e r a s a 1 por el maionil COA; con d o se evita que en condiciones en las que se estn sintetizando 4cidos @asos, pasen a degradarse a la miiowndria. La dispomiilidad de cofactores Oxidados constituye otro factor regulador de la oxidaci6n de los beidos g m s m

1 .Explique por qu podemos afirmar que la B oxidacin no constituye la inversin de la va de biosntesis de los cidos grasos. 2. Describa mediante un esquema cmose degrada totalmente hasta CO, y H,O el cido estdrico.

3. Calcule el rendimiento energtico neto de la oxidacin total de 1m01 de cido lurico (C,,). 4. Explique por qu en la oxidacin peroxisomal de los cidos grasos nose produce
ATi?

5. Calcule el rendimiento energtico neto de la oxidacin total de 1 molde triolena. 6. Explique cmo se evidencia en la regulacin de la fl oxidacin, el principio de
mxima eficienciay mxima economa. 7. JustiRquemolecnlarmente cmo se m d i c a l a velocidad de los procesos lipolticos en una persona despus que ingiere nna dieta abundante en glcidos. 8. Explique bioqumicamente cmo afecta el estado de ayuno la velocidad de los procesos lipolticos. 9. Justifique al nivel molecular, el efecto del ejercicio ikico aerobio como partede la prevencin y tratamiento de la obesidad. 10. Explique cmo se modifican la liplisis y la lipognesis en un paciente diabtico descompensado. 11. Elabore m esquema general que muestrela regulacin hormonal coordinada de la lipognesis y la liplisis segn se modifiquen las condiciones metablicas.