Anda di halaman 1dari 53

Upload : 11 Mei 2009

Transpor & Metabolisme


Transpor lipid:
Sistem eksogen
2
Sistem endogen
Sistem Transpor Eksogen
Usus Jaringan perifer Hati
Kilomikron dilepaskan dari sel mukosa usus
sistem limfe duktus torasikus
v. subklavia superior sirkulasi darah
3
v. subklavia superior sirkulasi darah
Setelah masuk sirkulasi darah:
TG pada inti kilomikron dihidrolisis oleh
enzim LPL menjadi:
- asam lemak
- kilomikron remnan
Kilomikron remnan mengambil kolesterol
ester (CE) dari HDL yang dimediasi (mediated)
oleh cholesterol ester transfer protein (CETP)
Kilomikron remnan diambil oleh hati melalui
reseptor yang terdapat di sel hati
Asam lemak masuk ke jaringan-jaringan
4
reseptor yang terdapat di sel hati
Jalur eksogen dan endogen transpor lipid
Sistem Transpor Endogen
VLDL disekresikan oleh hati sirkulasi darah
hidrolisis TG di dalam partikel VLDL oleh
LPL di endotel pembuluh darah menjadi:
- asam lemak
- VLDL remnan
6
Asam lemak:
Sumber energi
Komponen struktural:
Fosfolipid (FL)
LT
TXA
Diubah kembali menjadi TG disimpan
(cadangan)
e Diambil oleh hati melalui reseptor
lipoprotein hepatik
e Diubah menjadi LDL
VLDL remnan:
7
LDL akan diambil oleh reseptor LDL di hati
dan mengalami katabolisme
LDL teroksidasi (oxidized LDL) dapat diambil
oleh reseptor makrofag scavenger di berbagai
jaringan, termasuk dinding arteri
pembentukan sel busa dan
aterogenesis
8
aterogenesis
Reverse cholesterol transport :
pengangkutan kolesterol dari jaringan perifer
hati.
HDL berperan pada transpor ini dengan cara
mendapat kolesterol dari jaringan dan
lipoprotein lainnya, kemudian
9
lipoprotein lainnya, kemudian
mengangkutnya ke hati untuk diekskresikan
Apoprotein & Metabolisme
Lipoprotein
Transpor antar organ dari lipid eksogen &
endogen di dalam lipoprotein diatur oleh
apoprotein
Peran Apoprotein:
10
Peran Apoprotein:
kelarutan lipoprotein di dalam air
Mengatur transpor & aktivitas lipoprotein
dgn memodulasi aktivitas enzim &
membantu klirens (removal)
lipoprotein dari sirkulasi ke organ-
organ melalui reseptor spesifik
Lipoprotein mempunyai kandungan
apoprotein yang berbeda-beda
Apo B: apoprotein utama dari kilomikron, VLDL,
IDL & LDL
Apo B100: - Terdapat di VLDL, IDL & LDL
11
Apo B100: - Terdapat di VLDL, IDL & LDL
- Disintesis oleh hati
Apo B48: - Ukuran 48% dari Apo B100
- Terdapat di kilomikron & remnan
- Disintesis oleh usus halus
Apo C: - Disintesis di hati (Apo CI, CII & CIII)
- Apo CII terdapat di dalam kilomikron,
Apo E: - Disintesis di hati
- Terdapat di dalam hampir semua
lipoprotein
- Berikatan dengan reseptor LDL
12
- Apo CII terdapat di dalam kilomikron,
VLDL, IDL & HDL penting pada
aktivasi enzim LPL
hidrolisis TG di dalam kilomikron
& VLDL
HDL mengandung Apo AI, AII, AIV, C & E
Apo AI & AIV = aktivator enzim LCAT
HDL:
- memberikan Apo E & Apo C dan
- menerima Apo AI & Apo AIV dari kilomikron
13
- menerima Apo AI & Apo AIV dari kilomikron
di dalam sirkulasi darah
Apo E penting untuk uptake (ambilan)
kilomikron remnan oleh hati
Apoprotein sangat penting untuk klirens dari
sirkulasi
LDL diambil oleh jaringan, terutama oleh sel-sel
hati, melalui 2 proses:
e Receptor dependent (tergantung reseptor):
melibatkan interaksi Apo B100 reseptor LDL
14
melibatkan interaksi Apo B100 reseptor LDL
spesifik di permukaan sel
e Receptor independent (tak tergantung reseptor):
non-saturable & tidak diregulasi
Uptake melalui proses ini menjadi >>
bila kadar LDL plasma
HDL
Pembentukan HDL sangat tergantung dari
apoprotein.
Partikel HDL nasen dibentuk oleh FL, Apo AI,
Apo AII, Apo AIV & Apo E
dapat digolongkan sebagai HDL diskoid.
15
Di dalam plasma, HDL diskoid mendapat
kolesterol bebas dari membran sel
jaringan perifer.
Kolesterol bebas di dalam HDL
diesterifikasi oleh LCAT menjadi CE.
Esterifikasi akan mencegah kolesterol masuk
kembali ke sel-sel jaringan perifer
Esterifikasi kolesterol bebas
kolesterol ester dikatalisis oleh
enzim LCAT
Lesitin + Kolesterol
Lisolesitin + Kolesterol ester
LCAT
16
LCAT = lecithin cholesterol acyl transferase
HDL yang kaya CE tsb. mengambil Apo CII &
Apo CIII dari lipoprotein lain membentuk
HDL
3
, HDL
2a
& HDL
2b
(HDL sferis)
HDL sferis dapat dihilangkan dari sirkulasi
(klirens) & dimetabolisme melalui dua jalur:
HDL
2
mentransfer CE ke:
e lipoprotein yang mengandung Apo B, yaitu
kilomikron & VLDL remnan, atau
17
kilomikron & VLDL remnan, atau
e langsung ke sel hati (uptake reseptor HDL)
Transfer CE dari HDL
2
ke kilomikron & VLDL
remnan terjadi melalui CETP dan
HDL
2
akan menerima TG
Kilomikron & VLDL remnan mengangkut CE
ke hati.
CETP disintesis oleh hati
Seluruh partikel HDL
2
dapat diambil oleh
- reseptor LDL dan
- kemungkinan juga oleh reseptor Apo E
di sel hati
18
HDL dapat menghambat modifikasi
oksidatif LDL in vitro
mungkin dapat memberikan kontribusi
bagi potensi anti aterogenik HDL
in vivo
Regulasi Metabolisme Lipoprotein
oleh Nutrien dan Gen
Pembentukan & klirens lipoprotein:
= Merupakan proses-proses dinamik
= Dipengaruhi oleh banyak faktor,
a.l. asupan nutrien & komposisi genetik
seseorang
19
seseorang
Nutrien yang ditranspor ke dalam sel
dapat menyebabkan efek langsung melalui
pengubahan ekspresi suatu protein,
contoh: Apo B
Regulasi ekspresi gen dapat terjadi pada
berbagai tingkatan tetapi pada gen khusus
& produk proteinnya, terdapat 1 atau 2 tingkatan
regulasi yang predominan
20
Regulasi gen dpt digolongkan menjadi:
Transkripsi
Pasca transkripsi
Translasi
21
Pasca translasi
Regulasi Proses Seluler
Transkripsi
DNA
RNA nukleus
(1)
Pasca transkripsi
Splicing
Capping
Poliadenilasi
Transpor ke sitoplasma
mRNA
(2)
Decay mRNA Decay
Ribosom
Translasi
Inisiasi
Elongasi
Terminasi
Sintesis
peptida
(3)
Protein
Glikosilasi, fosforilasi, dst. Pasca translasi
(5)
Decay
(4)
Protein fungsional
Sekresi
Decay
17
Regulasi Transkripsi:
Berkaitan dgn masuknya faktor-faktor
transkripsi ke elemen spesifik di
promotor gen sebagai respon
terhadap nutrien dll.
Faktor-faktor transkripsi produksi
RNA inti yang baru oleh enzim
RNA polimerase (1)
23
RNA polimerase (1)
Ekspresi reseptor LDL diregulasi pada tingkat
transkripsi
Regulasi Pasca Transkripsi:
+Terjadi melalui perubahan-perubahan pada
pengolahan (splicing, capping & poliadenilasi)
RNA inti dan transpornya ke sitoplasma dalam
bentuk mRNA
+ Di sitoplasma: beberapa faktor mempengaruhi
stabilitas mRNA
24
stabilitas mRNA
perubahan stabilitas mRNA merupakan
salah satu bentuk regulasi pasca transkripsi
Ekspresi enzim sintase asam lemak diregulasi
sebagian melalui pengontrolan laju kerusakan
(decay) mRNAnya di sitoplasma (2)
Regulasi Translasi:
melibatkan efisiensi, di mana mRNA diubah
menjadi suatu peptida (3)
Regulasi Pasca Translasi:
melibatkan beberapa kejadian yang mengikuti
25
melibatkan beberapa kejadian yang mengikuti
sintesis protein:
Kontrol laju kerusakan (decay) peptida yang
baru disintesis (4)
Modifikasi protein seperti glikosilasi, fosforilasi
dst. (5)
Ekspresi enzim LPL diregulasi sebagian pada
tingkat pasca translasi
Apolipoprotein B (Apo B)
Ekspresi Apo B
Regulasi ekspresi Apo B terjadi pasca translasi,
yaitu setelah protein ini dibentuk.
26
Protein Apo B dibentuk secara terus-menerus.
Transkripsi (1) & translasi (2) untuk Apo B
diduga terjadi pada kecepatan konstan
dihasilkan protein Apo B baru dengan
amino terminal (N) & karboksil terminal (C)
Lipid makanan katabolisme
absorpsi masuk ke dalam sel hati
Di sel hati: resintesis TG dan
kolesterol ester
Lipid tsb. ditransfer ke Apo B (3) oleh
microsomal transfer protein (MTP)
28
Penggabungan lipid dengan Apo B
menstabilkan Apo B dapat digunakan
untuk pembentukan VLDL kemudian
disekresikan ke dalam sirkulasi
Bila lipid ( ) (4) Apo B didegradasi
pembentukan VLDL dicegah
Sekresi berlebihan dari lipoprotein yang
mengandung Apo B melalui
29
mengandung Apo B melalui
mekanisme tsb.
memberikan kontribusi
bagi terjadinya hiperlipidemia
akibat asupan lemak
& kolesterol >>>
Lipoprotein Lipase (LPL)
LPL terikat dengan proteoglikan di endotel kapiler
semua jaringan, kecuali hati
Paling banyak terdapat di jaringan adiposa,
otot jantung, otot skelet & kelenjar mammae
(laktasi)
30
(laktasi)
Peran LPL:
hidrolisis TG di dalam VLDL & kilomikron
Ekspresi LPL
Asupan tinggi lemak aktivitas LPL
Makanan mempunyai efek yang kompleks dan
tissue-specific pada ekspresi LPL
Mixed food (makanan campuran)
31
Mixed food (makanan campuran)
aktivitas LPL jaringan adiposa
& LPL otot skelet
Perbedaan respon tsb. mungkin disebabkan oleh
stimulasi makanan pada insulin
Infus insulin:
LPL jaringan adiposa &
LPL otot skelet
Di jaringan adiposa:
regulasi ekspresi LPL oleh makronutrien &
insulin terutama terjadi pada tingkat
32
insulin terutama terjadi pada tingkat
pasca translasi
LPL terdapat dalam bentuk terglikosilasi
Glikosilasi mungkin berperan pada regulasi LPL
pasca translasi
Di otot skelet:
regulasi LPL mungkin terjadi pra translasi
Olahraga dapat LPL otot skelet pada
33
Olahraga dapat LPL otot skelet pada
tingkat pra translasi
Insulin menekan mRNA LPL di otot
Reseptor LDL
Reseptor LDL terdapat di semua sel
jaringan tubuh
Hati:
34
Jaringan hati merupakan jaringan terpenting
untuk ekspresi reseptor LDL
Organ utama tempat metabolisme
kolesterol LDL
Kolesterol & asam lemak jenuh
makanan
kadar kolesterol darah dengan aktivitas
reseptor LDL
Bila kolesterol makanan >>> cadangan
kolesterol hati induksi ACAT
(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase)
35
(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase)
ACAT= enzim yang mengkatalisis esterifikasi
kolesterol (konversi kolesterol bebas
kolesterol ester) untuk storage
(penyimpanan) intrasel
Kerja enzim HMG-KoA reduktase, dalam
membatasi laju sintesis kolesterol,
ditekan
Hal yang terpenting:
kolesterol memberikan signal kepada
sel hati untuk menekan transkripsi
gen reseptor LDL
- Reseptor LDL yang disintesis <<
- LDL yang diambil (removed)
dari plasma <<
36
dari plasma <<
- Kadar LDL di dalam darah
Asam-asam lemak dalam makanan
juga dapat menekan transkripsi
gen reseptor LDL
Ekspresi Reseptor LDL
Reseptor LDL merupakan protein terglikosilasi
Setelah translasi, reseptor LDL bergerak
ke membran sel untuk mengikat LDL
endositosis lisosom
37
Di lisosom:
kolesterol ester di dalam LDL dihidrolisis
menjadi kolesterol bebas
Kadar kolesterol bebas di lisosom
meregulasi transkripsi gen reseptor LDL
Reseptor LDL mempunyai faktor-faktor
transkripsi yang sangat penting,
yaitu dua buah
sterol regulatory element binding protein
(SREBP):
SREBP 1 & SREBP 2
38
Kedua protein ini berada dalam
bentuk inaktif di sitoplasma, terikat
dengan retikulum endoplasmik
+ Kadar kolesterol bebas intrasel <<
protease sterol-sensitive membelah
SREBP dilepaskan fragmen amino
terminal
Fragmen ini = faktor transkripsi yang aktif
migrasi ke inti sel berikatan
Bila:
39
dengan elemen pengatur sterol di promotor
reseptor LDL menstimulasi
transkripsi gen reseptor LDL
+ Kadar kolesterol bebas intrasel
pembelahan SREBP berhenti
fragmen SREBP di inti sel segera didegradasi
HDL
Regulasi Kadar HDL oleh Gen
Enzim LPL terlibat dalam sintesis HDL
di plasma
Defek gen LPL dihubungkan
40
Defek gen LPL dihubungkan
dengan defisiensi HDL
Klirens partikel HDL dari sirkulasi
tergantung pada CETP
Defek CETP kadar HDL
Enzim lipase hepatik juga berperan
pada klirens HDL
Defek genetik lipase hepatik
kadar HDL
41
Enzim LCAT berperan mengkatalisis
esterifikasi kolest. bebas kolesterol
ester.
Aktivitas LCAT penting untuk pem-
bentukan HDL sferis.
Defek gen LCAT menyebabkan
enzim LCAT pembentukan HDL
kadar HDL darah
Gen Apo AI (), berakibat:
+ Defisiensi HDL
+ kerentanan terhadap penyakit
kardiovaskuler
Apo AI mempunyai efek protektif
langsung terhadap dinding
42
langsung terhadap dinding
pembuluh darah
Berbagai kelainan metabolisme HDL
yang menyebabkan kadar HDL
dikaitkan dengan
penyakit jantung koroner prematur
(usia muda)
KELAINAN GENETIK
METABOLISME LIPOPROTEIN
Penyebab Genetik Kolesterol LDL
yang tinggi
Semua kondisi genetik yang
menyebabkan kolesterol LDL
43
menyebabkan kolesterol LDL
mempunyai risiko tinggi untuk penyakit
aterosklerosis prematur (dini)
Tiga kategori defek:
Apo B defektif familial:
defek pada Apo B100
Hiperkolesterolemia familial:
defek pada reseptor LDL
Autosomal resesif
hiperkolesterolemia:
defek pada protein pengikat fosfotirosin
yang berperan pada internalisasi
kompleks LDL-reseptor LDL
44
Walaupun kelainan genetik merupakan
penyebab utama hiperkolesterolemia
tetapi diet untuk menurunkan kolesterol
(restriksi lemak jenuh & kolesterol)
45
(restriksi lemak jenuh & kolesterol)
dapat kadar kolesterol LDL
Kadar Trigliserida Tinggi
Gangguan klirens lemak makanan (dietary fat)
yang diabsorpsi usus dari sirkulasi dapat
menyebabkan penyakit berat
Penyebab Genetik Kilomikronemia
Puasa
46
Beratnya gejala klinik berhubungan langsung
dengan beratnya hipertrigliseridemia
Terapi diet mempunyai peran penting
Defisiensi LPL Familial
Rendah atau hilangnya aktivitas enzim
LPL akibat mutasi gen LPL
Lipid darah: TG
Peran diet penting restriksi asupan
lemak sampai <20 mg/hari
47
lemak sampai <20 mg/hari
TG yang diproduksi tubuh (endogen)
dapat dibersihkan (klirens) dari partikel
VLDL yang berukuran lebih kecil
melalui jalur lain, misalnya oleh lipase
hepatik
Defisiensi Apolipoprotein CII
Apo CII: kofaktor penting untuk kerja
enzim LPL
Terdapat di bagian luar kilomikron &
VLDL
Lipid darah: TG
48
Lipid darah: TG
Terapi diet: restriksi asupan lemak
sampai <20 mg/hari
Manifestasi akibat defek hanya pada keadaan
pasca prandial
Penyebab Genetik Hipertrigliseridemia
Tanpa Kilomikronemia Puasa
Defisiensi LPL parsial
49
- Normal:
setelah makan, terjadi upregulation aktivitas
enzim LPL
- Pada defisiensi LPL heterozigot:
laju klirens lipoprotein pasca prandial
- Lipid darah o.s. pada keadaan puasa seringkali
normal
- Lipoprotein yang kaya TG bersifat aterogenik
diduga klirens lipid pasca prandial yang
terlambat akan risiko penyakit
aterosklerosis
-Terapi diet:
belum ada penelitian resmi
Restriksi asupan lemak
Hindari makanan tinggi lemak
diharapkan dapat kadar TG darah
50
diharapkan dapat kadar TG darah
Disbetalipoproteinemia atau
Hiperlipoproteinemia tipe III
Beberapa mutasi pada gen Apo E
menyebabkan isoform Apo E2 resesif atau
dominan disekresikan
Lipid darah:
51
Lipid darah:
- kolesterol total & TG
- kolesterol LDL sedikit
- terdapat lipoprotein abnormal -VLDL
Terapi diet:
BB dapat menyebabkan perbaikan kelainan
lipoprotein
Diet tinggi lemak memperburuk dislipidemia
Diet pembatasan lemak dapat produksi
kilomikron & memperbaiki kadar lipid darah
puasa
Defisiensi Lipase Hepatik
Lipase hepatik:
enzim untuk katabolisme remnan lipoprotein
yang kaya TG, khususnya untuk konversi
VLDL IDL & IDL LDL
Terjadi defek gen lipase hepatik yang
menyebabkan aktivitas lipase hepatik (-)
52
menyebabkan aktivitas lipase hepatik (-)
Lipid darah:
- Umumnya kadar TG plasma 200450 mg/dL
- Ditemukan juga o.s. dengan kadar
TG normal & sangat tinggi
- -VLDL (+)
- HDL
Terapi diet:
belum ada penelitian resmi
53