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SISTEMA DE AIRE 4.1 Producto y personal 4.1.

1 reas para la fabricacin de productos farmacuticos, donde las materias primas farmacuticas y productos, utensilios y equipos estn expuestos al medio ambiente, deben ser clasificados como "zonas limpias"

4.1.2 El logro de una clasificacin de reas limpias en particular depende de una serie de criterios que deben ser abordados en el diseo y la cualificacin etapas cationes. Un adecuado equilibrio entre los distintos criterios se requiere con el fin de crear un espacio limpio eficiente.

4.1.3 Algunos de los criterios bsicos a tener en cuenta deben incluir: construccin de acabados y estructura Filtracin del aire La tasa de cambio de aire o enrojecimiento tasa Presin de habitacin ubicacin de las terminales areas y flujo de aire direccional Temperatura Humedad El flujo de materiales El flujo de personal El movimiento de equipos

4.1.4 Filtracin de aire y las tasas de cambio de aire deben asegurarse de que se alcanza la clasificacin del rea limpia definido

4.1.5 Los tipos de cambio de aire deben ser determinados por el fabricante y diseador, teniendo en cuenta los diversos parmetros crticos. En primer lugar la tasa de cambio de aire debe fijarse a un nivel que les permita lograr la clasificacin del rea limpia requerida.

4.1.6 Las tasas de cambio de aire normalmente varan entre 6 y 20 cambios de aire por hora y se determinan normalmente por las siguientes consideraciones: El nivel de proteccin requerido la calidad y la filtracin del aire de suministro partculas generadas por el proceso de fabricacin partculas generadas por los operadores Suministro y el extracto de ubicaciones Configuracin de la habitacin y el aire El aire suficiente para lograr el efecto de contencin

El aire suficiente para hacer frente a la carga de calor de la habitacin aire suficiente para mantener la presin de habitacin.

4.1.7 Al clasificar el medio ambiente, el fabricante debe declarar si esto se logra en "as-built" (Fig. 2), "en reposo" (Fig. 3) o "operativa" (Fig. 4) condiciones

4.1.8 habitaciones pruebas de clasificacin en la condicin de "as-built" deben llevarse a cabo en la habitacin desnuda, en ausencia de cualquier equipo o personal

4.1.9 habitaciones pruebas de clasificacin en la condicin de "en reposo" deben llevarse a cabo con el equipo en funcionamiento cuando sea pertinente, pero sin ningn tipo de operadores. Debido a las cantidades de polvo por lo general genera en un slido instalaciones de dosificacin Clasificaciones de reas ms limpias estn clasificados para la condicin "en reposo" 4.1.10 habitaciones pruebas de clasificacin en el estado "operacional" debe ser llev a cabo durante el proceso normal de produccin con equipo de funcionamiento, y el nmero normal de personal presente en la sala. En general, una habitacin que se prueba para una condicin "operacional" debe ser capaz de limpiar hasta el "de reposo" clasificacin de rea limpia despus de un corto tiempo de limpieza. El tiempo de limpieza se debe determinar a travs de la validacin y es generalmente del orden de 20 minutos.

4.1.11 Materiales y productos deben ser protegidos de la contaminacin y la contaminacin cruzada durante todas las etapas de fabricacin (vase tambin la seccin 5.5 para el control de la contaminacin cruzada). Nota: Los contaminantes pueden resultar de instalaciones inadecuadas (por ejemplo, un mal diseo, el diseo y el acabado), los procedimientos de limpieza de los pobres, los contaminantes trados por el personal, y un sistema deficiente HVAC

4.1.12 contaminantes en el aire deben ser controladas a travs de una ventilacin eficaz. 4.1.13 contaminantes externos deben eliminarse por filtracin eficaz del aire de suministro (ver fig. 5 para un ejemplo de un diseo de edificio en forma de concha para mejorar la contencin y la proteccin contra contaminantes externos.) 4.1.14 contaminantes internos deben ser controlados por dilucin y lavado de contaminantes en el ambiente, o por el flujo areo desplazamiento (vanse las figuras 6 y 7 para los ejemplos de mtodos para la descarga de contaminantes en el aire.) 4.1.15 partculas en el aire y el grado de filtracin se deben considerar los parmetros crticos en relacin con el nivel de proteccin del producto requerido . Figure 4

Note: The process core is regarded as the most stringently controlled clean zone which is protected by being surrounded by clean areas of a lower classification. 4.1.16 El nivel de proteccin y limpieza del aire para las diferentes reas deben ser determinado de acuerdo con el producto fabricado, el proceso que se utiliza y la susceptibilidad del producto a la degradacin (Tabla 1). Ejemplo de niveles de proteccin. Nivel Condicin 1 General Ejemplo de rea rea con la limpieza y el mantenimiento normal, por ejemplo, almacenamiento, embalaje secundario Protegida Zona en la que se toman medidas para proteger la materia prima farmacutica expuesta o producto de la contaminacin o degradacin, por ejemplo, fabricacin, embalaje primario, dispensacin Controlada Zona en la que se definen, controlados y supervisados para evitar la contaminacin o degradacin del material de partida o producto farmacutico especificaciones condiciones ambientales

4.2.2 Filtro clases siempre deben estar relacionados con el mtodo de ensayo estndar porque se refiere a la eficiencia real del filtro puede ser muy engaoso (como los diferentes mtodos de ensayo de cada resultado en un valor diferente para el mismo filtro) (Fig. 8). 4.2.3 En la seleccin de los filtros, el fabricante debera haber tenido en cuenta otros factores, como las condiciones ambientales, especialmente contaminadas, regulaciones locales y los requisitos especficos del producto. Bueno prefiltracin extiende la vida de los filtros ms caros aguas abajo. Figure 8. Comparacin de los estndares de prueba de filtro Esta cifra da una comparacin aproximada entre los diferentes estndares de filtro (clases de filtros siempre deben estar conectados a el mtodo de ensayo estndar)

4.2.4 Los materiales de los componentes de un sistema de climatizacin se deben seleccionar con cuidado para que no se conviertan en la fuente de contaminacin. Cualquier componente con el potencial para la liberacin de partculas o la contaminacin microbiana en la corriente de aire debe estar ubicado aguas arriba de los filtros finales 4.2.5 compuertas de ventilacin, filtros y otros servicios deben ser diseados y colocados de manera que sean accesibles desde el exterior de las reas de fabricacin (huecos de servicio o corredores de servicio) para fines de mantenimiento. 4.2.6 El personal no debe ser una fuente de contaminacin. 4.2.7 flujo de aire direccional dentro de las reas de produccin o de embalaje debe ayudar en la prevencin de la contaminacin. Los caudales se deben planificar conjuntamente con ubicaciones del operador, a fin de minimizar la contaminacin del producto por el operador y tambin para proteger al operario de la inhalacin de polvo.

4.2.8 Climatizacin componentes de distribucin de aire deben ser diseados, instalados y ubicados para evitar que los contaminantes generados en la habitacin se propague.

4.2.9 difusores de aire de suministro del tipo de alta induccin (por ejemplo, las que normalmente se utilice para la oficina con aire acondicionado) deben, cuando sea posible se utilizarn en reas limpias donde el polvo es liberada. Difusores de aire deben ser del tipo no de induccin, la introduccin de aire con la menor cantidad de la induccin con el fin de maximizar el efecto de lavado (vase las figuras 9-11 para las ilustraciones de los tres tipos de difusor.) 4.2.10 Siempre que sea posible, el aire se agota en un nivel bajo en las habitaciones para ayudar a proporcionar un

4.3 flujo de aire unidireccional 4.3.1 flujo de aire unidireccional (UDAF) se debe utilizar en su caso para proporcionar la proteccin del producto mediante el suministro de un suministro de aire limpio sobre el producto, reduciendo al mnimo la entrada de contaminantes de las zonas circundantes. 4.3.2 Cuando corresponda, el flujo de aire unidireccional tambin debe proteger al operador de la contaminacin por el producto. 4.3.3 Muestreo de materiales tales como materiales de partida, materiales de embalaje y productos primarios, debe llevarse a cabo en las mismas condiciones ambientales que se requieren para el procesamiento adicional del producto. 4.3.4 En una situacin cabina de pesaje, el objetivo del diseo utilizando UDAF debera ser la de contencin de polvo. 4.3.5 Un dispensario o cabina de pesaje deben estar provistos de flujo de aire unidireccional para la proteccin del producto y el operador 4.3.6 La fuente del polvo y la posicin en la que el operador se encuentra normalmente debe determinarse antes de decidir la direccin del flujo unidireccional.
Ejemplo: En la fig. 12 el polvo generado en la estacin de pesaje se extrae inmediatamente a travs de la superficie de trabajo perforada, protegiendo as al operador de la inhalacin de polvo, pero, al mismo tiempo que se protege el producto de la contaminacin por el operador por medio de la corriente de flujo de aire unidireccional verticales.

4.3.7 La velocidad de flujo unidireccional debe ser tal que no altere la sensibilidad de los saldos en las zonas de pesaje. En caso necesario la velocidad puede ser reducida para evitar inexactitudes durante el pesaje, siempre que suficiente flujo de aire se mantiene para proporcionar contencin 4.3.8 La posicin en la que el operador se encuentra en relacin con la fuente de la liberacin de polvo y flujo de aire debe ser determinado para asegurar que el operador no est en el camino de un flujo de aire que podra dar lugar a la contaminacin del producto (Fig. 13)

4.3.9 Una vez que el sistema ha sido diseado y calificado con un diseo especfico para los operadores y los procesos, esto se debe mantener de acuerdo con un SOP. 4.3.10 No debe haber obstculos en la trayectoria de una corriente de flujo de aire unidireccional que puede causar que el operador est expuesto a polvo. . figura 14 ilustra el uso incorrecto de una balanza que tiene un respaldo slido. La parte posterior de la escala de peso no debera bloquear el camino de retorno de aire ya que esto provoca que el aire se eleve verticalmente, resultando en una situacin peligrosa para el operador. . figura 15 ilustra una situacin en la que se coloca una bandeja abierta por debajo de un distribuidor de flujo unidireccional vertical. El flujo de aire hacia abajo se debe evitar la entrada de la caja, y luego se vio obligado a subir de nuevo, ya que esto llevara el polvo hacia la cara del operador. . figura 16 muestra que una superficie de trabajo slida a veces puede causar la desviacin del flujo de aire unidireccional vertical resultante de una inversin del flujo. Una posible solucin sera tener un espacio de 100 mm entre la parte posterior de la mesa y la pared, con el aire que se extrae aqu. 4.3.11 El fabricante debe seleccionar el flujo unidireccional vertical u horizontal (fig. 17) y un patrn de flujo de aire apropiado para proporcionar la mejor proteccin para la aplicacin particular.

4.4 Infiltration

4.4.1 La infiltracin de aire de aire no filtrado en una planta farmacutica no debe ser la fuente de contaminacin. 4.4.2 Las instalaciones de fabricacin deben mantenerse a una presin positiva con respecto al exterior, para limitar la entrada de contaminantes. Cuando las instalaciones deben ser mantenidos a presiones negativas con respecto a la presin ambiente para evitar el escape de los productos perjudiciales para el exterior (tales como la penicilina y hormonas), se deben tomar precauciones especiales. 4.4.3 La ubicacin de la instalacin de presin negativa se debe considerar cuidadosamente con referencia a las reas que lo rodean, prestando especial atencin a garantizar que la estructura del edificio est bien sellado. 4.4.4 zonas de presin negativos deberan, en la medida de lo posible, ser encapsulados por las zonas circundantes con suministros de aire limpio, de modo que slo el aire limpio puede infiltrarse en la zona controlada. 4.5 La contaminacin cruzada 4.5.1 Cuando diferentes productos se fabrican al mismo tiempo, en diferentes zonas o cubculos, en una instalacin de fabricacin de OSD multiproducto, se debe tomar medidas de para garantizar que el polvo no puede moverse de un cubculo a otro. 4.5.2 correcta movimiento de aire direccional y un sistema de cascada de presin pueden ayudar en la prevencin de la contaminacin cruzada. La cascada de presin debe ser tal que la direccin del flujo areo es desde el pasillo limpio en los cubculos, lo que resulta en contencin de polvo. 4.5.3 El corredor debe mantenerse a una presin ms alta que los cubculos, y los cubculos a una presin mayor que la presin atmosfrica. 4.5.4 Contencin normalmente se puede lograr mediante la aplicacin del concepto de desplazamiento (diferencial de presin bajo, alto flujo areo), o el concepto de presin diferencial (diferencial de alta presin, bajo flujo areo), o el concepto de barrera fsica. 4.5.5 El rgimen cascada de presin y la direccin del flujo areo deben ser apropiados para el producto y el mtodo de tratamiento utilizado. 4.5.6 productos altamente potentes deben ser fabricados bajo un rgimen de presin en cascada que es negativo con relacin a la presin atmosfrica. 4.5.7 La cascada de presin para cada instalacin debe ser evaluada de forma individual en funcin del producto manipulado y el nivel de proteccin requerido. 4.5.8 Estructura del edificio se debe prestar especial atencin a la capacidad para el diseo en cascada presin. 4.5.9 techos y paredes hermticas, cierre las puertas de ajuste y accesorios de iluminacin deben ser sellados en el lugar.

Concepto de desplazamiento (diferencial de presin baja, alto flujo de aire) Nota: Este mtodo de contencin no es el mtodo preferido, ya que la medicin y el control de las velocidades de flujo de aire en las puertas es difcil. Este concepto ideal sera que se aplica en los procesos de produccin donde se generan grandes cantidades de polvo. 4.5.10 Bajo este concepto, el aire debe ser suministrado al pasillo, el flujo a travs de la puerta, y se extrae de la parte trasera de la cabina. Normalmente, la puerta de la cabina debe estar cerrado y el aire debe entrar en el cubculo a travs de una rejilla de puerta, aunque el concepto se puede aplicar a una abertura sin puerta. 4.5.11 La velocidad debe ser lo suficientemente alto como para evitar turbulencias en la puerta dando lugar a que el polvo. 4.5.12 Este flujo de aire de desplazamiento debe ser calculada como el producto de la

zona de la puerta y la velocidad, que por lo general resulta en cantidades bastante grandes de aire
.

Concepto de diferencial de presin (diferencial de alta presin y baja flujo areo) Nota: El concepto de diferencial de presin puede ser utilizado normalmente en las zonas donde se est generando poco o nada de polvo. Puede ser utilizado solo o en combinacin con otras tcnicas y conceptos de control de contencin, tales como una esclusa de aire de doble puerta. 4.5.13 El alto diferencial de presin entre las zonas limpias y menos limpias debe ser generada por fugas a travs de los huecos de las puertas cerradas en el cubculo. 4.5.14 La diferencia de presin debe ser de magnitud suficiente como para asegurar la contencin y prevencin de la inversin del flujo, pero no debe ser tan alta como para crear problemas de turbulencia. 4.5.15 Al examinar las diferencias de presin de las habitaciones, las variaciones transitorias, tales como sistemas de extracto de la mquina, se debe tomar en cuenta.

Nota: El diferencial de presin ms ampliamente aceptada para el logro de contencin entre dos zonas adyacentes es de 15 Pa, pero las diferencias de presin de entre 5 Pa y 20 Pa puede ser aceptable. Cuando la diferencia de presin de diseo es demasiado bajo y tolerancias se encuentran en extremos opuestos, una inversin del flujo puede tener lugar. Por ejemplo, cuando una tolerancia de control de?? Se especifica 3 Pa, se deben evaluar las implicaciones de los lmites superior e inferior de contencin. 4.5.16 El diferencial de presin entre habitaciones adyacentes se podra considerar un parmetro crtico, dependiendo del resultado del anlisis de riesgos. Los lmites para el diferencial de presin entre las zonas adyacentes deben ser tales que no hay riesgo de superposicin, por ejemplo, 5 Pa a 15 Pa en una habitacin y 15 Pa a 30 Pa en una habitacin adyacente, lo que resulta en ningn cascada de presin, si la primera habitacin est en la tolerancia mxima y la segunda habitacin est en la tolerancia mnima. 4.5.17 diferenciales de baja presin pueden ser aceptables cuando (sumideros de presin o burbujas de presin) se utilizan cmaras de aire. 4.5.18 El efecto de las tolerancias de presin de las habitaciones se ilustran en la figura. 18

4.5.19 Los dispositivos de control y monitoreo de presin utilizados deben ser calibrados y calificados. El cumplimiento de las especificaciones debe ser verificada peridicamente y se registran los resultados. Dispositivos de control de presin deben estar vinculados a un conjunto de sistema de alarma de acuerdo con los niveles determinados por un anlisis de riesgos, 4.5.20 Los sistemas de control manual, si se utilizan, deben crearse durante la puesta en marcha y no se debe cambiar a menos que otras condiciones de sistema de cambio. 4.5.21 bolsas de aire pueden ser componentes importantes en la creacin y el mantenimiento de sistemas de cascada de presin. 4.5.22 bolsas de aire con diferentes regmenes cascada presin incluyen la esclusa de aire en cascada, lavabo y escotilla escotilla burbuja (figuras 19-21). Cascade esclusa de aire: de alta presin en un lado de la esclusa de aire y baja presin en el otro. Lavabo esclusa: bajo presin dentro de la cmara de aire y alta presin en ambos lados exteriores. esclusa burbuja: alta presin en el interior de la esclusa y baja presin en ambos lados exteriores.

4.5.23 Las puertas deben abrir hacia el lado de alta presin, y estar dotados de autocerradores. Puerta manantiales cercanos, si se utilizan, deben estar diseados para mantener la puerta cerrada y evitar que la diferencia de presin de empujar la puerta abierta. No se recomiendan las puertas correderas. 4.5.24 Los sistemas de extraccin de polvo centrales deben estar enclavados con los sistemas de tratamiento de aire adecuados, para garantizar que se desarrollan simultneamente. 4.5.25 presin Room desequilibrio entre celdas adyacentes que estn unidos por conducto comn de extraccin de polvo se debe prevenir. 4.5.26 El aire no debe fluir desde la habitacin con la mayor presin a la habitacin con la menor presin, a travs de los conductos de extracto de polvo (lo que normalmente se produce slo si el sistema de extraccin de polvo era inoperante). Concepto de barrera fsica. 4.5.27 En su caso, una barrera impermeable para evitar la contaminacin cruzada entre dos zonas, como barrera de aislamiento o de transferencia de bombeo de materiales, se debe utilizar. 4.5.28 Punto de ventilacin o las campanas de captura se pueden utilizar segn convenga.

4.6 Temperatura y humedad relativa 4.6.1 La temperatura y la humedad relativa debern ser controlados, vigilados y registrados, en su caso, para asegurar el cumplimiento de los requisitos pertinentes de los materiales y productos, y para proporcionar un ambiente cmodo para el operador en caso necesario. 4.6.2 temperatura ambiente mxima y mnima y la humedad relativa debern ser apropiados. 4.6.3 Condiciones de temperatura deben ajustarse para satisfacer las necesidades de los operadores mientras que lleva su ropa de proteccin. 4.6.4 La banda de trabajo, o la tolerancia, entre el mnimo aceptable y temperaturas mximas no deben ser demasiado estrecha. 4.6.5 Cubculos, o suites, en las que se procesan productos que requieren poca humedad, deben tener paredes bien sellados y techos, as como estar separadas de las reas adyacentes con mayor humedad por medio de cmaras de aire adecuados. 4.6.6 Se deben tomar precauciones para evitar la migracin de la humedad que aumenta la carga en el sistema de climatizacin.

4.6.7 Control de humedad debe lograrse mediante la eliminacin de la humedad del aire, o la adicin de humedad al aire, segn corresponda. 4.6.8 Deshumidificacin (eliminacin de la humedad) se puede lograr por medio de cualquiera de deshumidificadores refrigerados o deshumidificadores qumicos. 4.6.9 Deben utilizarse medios de enfriamiento adecuados para deshumidificacin como mezcla de agua / glicol fro baja temperatura o refrigerante. 4.6.10 Los humidificadores se deben evitar, si es posible, ya que pueden convertirse en una fuente de contaminacin (por ejemplo, el crecimiento microbiolgico). Cuando se requiere humidificacin, esto debe lograrse por medios apropiados tales como la inyeccin de vapor en la corriente de aire. Una evaluacin del producto-contaminacin se debe hacer para determinar si se requiere puro o limpio de vapor para los fines de la humidificacin. 4.6.11 Cuando se utilizan los humidificadores de vapor, productos qumicos tales como inhibidores de la corrosin o agentes quelantes, que podra tener un efecto perjudicial sobre el producto, no se deben aadir al sistema de la caldera. 4.6.12 Sistemas de humidificacin deben estar bien drenados. No condensado debe acumularse en sistemas de aire acondicionado. 4.6.13 Otros aparatos de humidificacin, tales como los sistemas evaporativos, atomizadores y aerosoles de niebla de agua, no se deben utilizar, debido al riesgo potencial de contaminacin microbiana. 4.6.14 material del conducto en la vecindad del humidificador no debe aadir contaminantes al aire que no se filtra aguas abajo. 4.6.15 Los filtros de aire no deben instalarse inmediatamente aguas abajo de humidificadores. 4.6.16 superficies fros deben estar aislados para evitar la condensacin dentro de la zona limpia o en los componentes de tratamiento de aire. 4.6.17 Cuando se especifica la humedad relativa, tambin se debe especificar la temperatura asociada. 4.6.18 secadores qumicos utilizando gel de slice o cloruro de litio son aceptables, siempre que no se conviertan en fuentes de contaminacin. 5 . El control del polvo 5.1 Siempre que sea posible , el polvo o la contaminacin de vapor deben eliminarse en su origen. Extraccin de punto de uso , es decir, tan cerca como sea posible del punto donde se genera el polvo , deben ser empleados . 5.2 Punto de uso de extraccin debe ser o bien en la forma de un punto de extraccin de alta velocidad fija o un brazo articulado con capucha muebles o una campana de extraccin fijo . 5.3 Dust conducto de extraccin debe ser diseado con suficiente velocidad de transferencia para asegurar que el polvo se deja llevar , y no instalarse en los conductos. 5.4 La velocidad de transferencia deseado, debe determinarse : que depende de la densidad del polvo ( el ms denso que el polvo , la mayor es la velocidad de transferencia debera ser , por ejemplo, 15-20 m / s ) . 5.5 Direccin del flujo areo debe elegirse cuidadosamente , para asegurarse de que el operador no contamine el producto , por lo que el operador no est en peligro por el producto. 5.6 peligros relacionados con el polvo para que los operadores puedan estar sometidos deben ser evaluados . Un anlisis del tipo de polvo y la toxicidad de los mismos se debe hacer y la direccin de flujo areo determinada consecuencia. 5.7 Punto de extraccin por s sola no suele ser sufi ciente para capturar todos los contaminantes , y al flujo areo direccional general debe ser utilizado para ayudar en la eliminacin de polvo y los vapores de la habitacin. 5.8 Por lo general, en un quirfano con el turbulento flujo areo , el aire debe introducirse de difusores de techo y extrae de la habitacin a un nivel bajo para ayudar a dar un efecto ushing

fl en la habitacin. 5.9 La extraccin de bajo nivel debe contribuir a la elaboracin aire hacia abajo y lejos de la cara del operador . Las rejillas de extracto deben colocarse estratgicamente para extraer el aire lejos del operador , pero al mismo tiempo para evitar que el operador contaminen el producto . 5.10 Al planificar el sistema para la extraccin de vapores , la densidad del vapor debe ser tomado en cuenta . Si el vapor es ms ligero que el aire, las rejillas de retorno debe estar en un nivel alto, o posiblemente en ambos niveles altos y bajos . 5.11 Cuando se trata de productos especialmente perjudiciales , pasos adicionales , tales como el manejo de los productos en cajas de guantes o el uso de la tecnologa de aislador de barrera , se debe utilizar . 5.12 Cuando se trabaja con productos expuestos como las hormonas o productos muy potentes , los operadores deben usar prendas totalmente cerrados , como se indica en la figura . 22 . Los operadores tambin deben estar equipados con un sistema de aspiracin de aire que proporciona un suministro de aire acondicionado y ltered fi. El suministro de aire a este tipo de aparato de respiracin debe ser normalmente a travs de un compresor de aire . La filtracin, la temperatura y la humedad deben controlarse para garantizar la seguridad y comodidad del operador . 5.13 Las tasas a las que se suministra aire fresco a las instalaciones deben cumplir con las regulaciones nacionales, regionales y / o, para proporcionar a los operadores con un nivel aceptable de comodidad y seguridad , as como para eliminar los olores o humos . 5.14 La tasa de flujo de aire fresco tambin debe ser determinado por las fugas del edificio , para gpurposes de control de presin .